Центральные холинергические механизмы регуляции половой функции (экспериментальное исследование)

Рис. 8. Влияние холинотропных препаратов на содержание гормонов в крови у стрессированных крыс

А- Уровень гормонов в крови у контрольных (К), остро стрессированных групп (ОС) и крыс, получавших галантамин (1 мг/кг) и ганглерон (5 мг/кг) перед острым стрессом (ОС+Пр), после 6-часового иммобилизационного стресса. Шкала по оси ординат МЕ/л для ЛГ и ФСГ. *- изменения достоверны по отношению к ОС группе (P<0,05). Б- Уровень Тс в крови у контрольных (К), остро стрессированных (ОС) крыс и после хронического 7-дневного (ХС) шумового стресса, а также у крыс, получавших галантамин (1 мг/кг) и ганглерон (5 мг/кг) при остром (ОС+Пр) и хроническом стрессе (ХС+Пр).

Таким образом, механизм действия холинотропных препаратов на реализацию половой функции самцов в условиях иммобилизационного стресса, помимо прямой активации М-холинергической системы мозга, обусловлен также модуляцией активности основных нейромедиаторных систем, которые непосредственно регулируют процессы мотивации и компоненты коитуса.

Влияние холинотропных препаратов на онтогенетическое развитие половой функции

Эмбриональный период онтогенеза играет исключительно важную роль в развитии головного мозга. Большинство факторов внешней среды, воздействующих на развивающийся мозг в этот период, нарушают нормальный онтогенез нейромедиаторных систем мозга, изменения активности которых могут коррелироваться поведенческими дефицитами во взрослом состоянии (Williams, 1992; Slotkin, 2004).

Влияние M- и Н-холинолитиков на пренатальное развитие моноаминергической системы головного мозга у 20-дневных плодов крыс

Беременным самкам на разных сроках гестации (9-11, 12-14 и 17-19 сутки беременности) производились троекратные в/м инъекции (1 раз в день) Н-холино-блокатора ганглерона в дозе 10 мг/кг или М-холиноблокатора метамизила в дозе 2 мг/кг. Анализ медиаторного статуса головного мозга 20-дневных эмбрионов крыс различного генетического пола показал, что пренатальное воздействие центральных холинолитиков на 9-19 дни гестации вызывает дисбаланс в содер-жании нейромедиаторов и их метаболитов в головном мозге эмбрионов к 20-му дню пренатального развития по сравнению с контролем.

А Б

Рис. 9. Содержание (А) и оборот (Б) дофамина и серотонина в головном мозге 20-дневных эмбрионов крыс

По оси ординат: А- содержание медиатора в головном мозге в нг/г сырой ткани; Б- индексы оборота метаболит/медиатор. *- различия достоверны при р<0,05 по сравнению с контрольной группой.

У эмбрионов самцов при пренатальной экспозиции ганглерона на 9-11 сутки пренатального развития (группа Г10) отмечено достоверное снижение концен-трации ДА (рис. 9). В группе Г10 снижение содержания ДА сопровождалось уве-личением его оборота. При введение ганглерона на 12-14 сутки гестации отме-чали значительное увеличение уровня ДА (на 29,9%, р<0,01). Концентрация 5-ГТ в мозге эмбрионов была достоверно снижена во всех периодах пренатального воздействия метамизила. В группах с пренатальным воздействием ганлерона дос-товерное снижение уровня 5-ГТ в мозге эмбрионов отмечалось при введение пре-парата на 9-11 и 17-19 сутки пренатального развития. В отличие от ДА, оборот 5-ГТ у эмбрионов самцов оставался стабильным во всех исследуемых группах.

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что модуляция М- и Н-холинергической системы развивающегося мозга плода на 9-19 сутки гестации приводит к значительным нарушениям активности основных медиатор-ных систем в головном мозге эмбрионов к 20-му дню пренатального развития. Соответственно, механизмы пренатального воздействия различных химических факторов с холинолитическими свойствами могут быть опосредованы как М-холинергической, так и Н-холинергической системой. При этом, серотонинерги-ческая медиаторная система чувствительна к воздействию как метамизила, так и ганглерона, тогда как дофаминергическая система головного мозга эмбрионов была более чувствительна к воздействию Н-холинолитика ганглерона.

Отдаленные нейрохимические последствия пренатального воздействия селективных М- и Н-холинолитиков у 2-месячных потомств крыс

Пренатальное воздействие некоторых нейротропных средств вызывает не только нарушение развития головного мозга эмбрионов, но и способствует отдаленным нарушениям синаптической функции нейронов мозга, поведенческой деятельности потомств (Levin, 1998; Slotkin, 2004).

Анализ полученных данных показал, что воздействие холинотропными препаратами центрального действия с избирательной М- и Н-холинергической активностью (метамизил и ганглерон) на плод беременных самок в процессе пренатального развития приводит к отдаленным изменениям активности моноаминергической системы мозга у 2-месячных потомств крыс (рис.10).

Гиппокамп. Нейрохимический статус в гиппокампе потомств крыс, подверг-нутых пренатальному воздействию холинолитиков, характеризовался значитель-ным снижением концентрации ДА, НА и 5-ГТ, в большей степени ДА (рис. 10). У потомств крыс, подвергнутых пренатальному воздействию ганглероном, уровень ДА был снижен в значительных пределах - 1,5-2,5 раза (р?0,001). Наибольшее падение уровня ДА отмечали в группе с введением ганглерона на 9-11 сутки гестации, хотя в группах с пренатальным воздействием метамизила содержание ДА в гиппокампе не было изменено. Снижение концентрации НА в гиппокампе наблюдалось только в группах Г10 и Г13 (соответственно 66,6% и 70,0%, р?0,001). В отличие от других медиаторов уровень 5-ГТ в гиппокампе был снижен у всех групп обоих полов по сравнению с контрольным потомством.

Рис.10. Содержание нейромедиаторов ДА, НА и 5-ГТ (нг/г сырой ткани) в гиппокампе у 2-месячных потомств самцов крыс, подвергнутых воздействию ганглерона и метамизила в разные сроки пренатального развития

Данные, приведенные в таблице 6, свидетельствуют об увеличении оборота ДА и 5-ГТ в гиппокампе у потомств, подвергнутых пренатальному воздействию как метамизилом, так и ганглероном.

Таблица 6.Оборот нейромедиаторов ДА и 5-ГТ в гиппокампе и гипоталамусе у 2-месячных потомств крыс, подвергнутых пренатальному воздействию М- или Н-холинолитика в разные сроки пренатального развития (M±m)

Группы	гиппокамп	гипоталамус
	Дофамин	Серотонин	Дофамин	Серотонин
Контроль	0,244±0,018	0,976±0,068	0,637±0,037	0,608±0,035
Г-10	0,228±0,026	1,120±0,061	0,470±0,023*	0,578±0,041
Г-13	0,194±0,022	1,192±0,078*	0,461±0,030*	0,636±0,028
Г-18	0,340±0,020*	1,134±0,062*	0,540±0,026	0,587±0,032
М-10	0,344±0,022*	1,240±0,059*	0,378±0,033*	0,538±0,039
М-18	0,402±0,031*	1,188±0,069*	0,490±0,041*	0,550±0,039

* - различия достоверны при р<0,05 по отношению к контрольной группе.

Гипоталамус. Нейрохимический статус в гипоталамусе 2-месячных потом-ств крыс, подвергнутых пренатальному воздействию холинолитиками, характе-ризовался значительным снижением ДА-ергической активности по отношению к контролю (табл.7). По сравнению с метамизилом, пренатальное воздействие ган-глерона вызывало более значительные изменения уровня ДА, НА и 5-ГТ в гипота-ламусе этих потомств. Обмен НА в гипоталамусе характеризовался снижением уровня медиатора у потомств Г18, и в большей степени Г10 (снижение на 26,2%, р?0,001), по сравнению с контролем и с потомствами М10-М18.

Таблица 7. Содержание нейромедиаторов ДА, НА и 5-ГТ (нг/г сырой ткани) в гипоталамусе у 2-месячных потомств-самцов крыс, подвергнутых пренатальному воздействию ганглерона или метамизила в разные сроки пренатального развития.

Группы	Дофамин	Норадреналин	Серотонин
Контроль	0,312±0,018	1,826±0,085	1,178±0,041
Г-10	0,213±0,008*	1,276±0,041*	0,892±0,022
Г-13	0,197±0,019*	1,591±0,112*	0,866±0,019*
Г-18	0,202±0,026*	1,340±0,090*	0,761±0,030*
М-10	0,288±0,011	1,923±0,051	1,345±0,041
М-18	0,257±0,020*	1,618±0,052	1,217±0,038

* - различия достоверны при р<0,05 по отношению к контрольной группе.

Наибольшие изменения оборота нейромедиаторов в гипоталамусе были выявлены в отношении ДА (табл. 6). Индексы отношения 5-ГИУК/5-ГТ были более стабильными, тогда как оборот НА был повышенным, что свидетельствова-ло об увеличении НА-ергической синаптической активности в гипоталамусе.

Миндалина. Динамика уровня нейромедиаторов в миндалине была аналогична таковой в гиппокампе, что еще раз подтверждает их морфофункцио-нальную общность в пределах лимбической системы.

Рис.11. Содержание нейромедиаторов ДА, НА и 5-ГТ в миндалине у 2-месячного потомства самцов крыс, подвергнутых воздействию ганглерона и метамизила в различные сроки пренатального развития

Полученные данные свидетельствуют о значительном снижении содержания медиаторов ДА, 5-ГТ и НА в миндалине самцов, пренатально подвергнутых воз-действию ганглероном, особенно при его введении на 10-13 дни гестации (рис.11). Изменение медиаторного статуса в миндалине может оказать влияние на функционирование других структур мозга, участвующих в регуляции половой функции, посредством нейрональной связи этой структуры с гиппокампом и гипоталамусом. Показано, что разрушение гипоталамо-амигдалярных связей, повреждение или раздражение самой миндалины приводит к нейрогуморальным сдвигам и нарушениям сексуального поведения (Акмаев И.Г., 1993; Swanson, 1998; Dominguez, 2001). Вполне вероятно, что в эффектах холинолитиков на половое и адаптивное поведение большое значение может иметь именно оптимизация интегративных связей в пределах лимбической системы и гипоталамуса.

Половой диморфизм. В отдаленных эффектах пренатального воздействия холинолитиков на ДА-ергическую систему был отмечен половой диморфизм (рис.12). Так, у самцов снижение концентрации ДА в структурах мозга наблюдалось у потомства, которое подвергалось пренатальному введению Н-холинолитика ганглерона, а у самок - преимущественно пренатальному воздействию М-холинолитика метамизила.

Рис. 12. Половой диморфизм по содержанию ДА (нг/мг сырой ткани) в гиппокампе 2-месячного потомства крыс, подвергнутых воздействию ганглероном или метамизилом в разные сроки пренатального развития

Обозначения: ->, -+ -знаки генетического пола потомств, соответственно самцы и самки.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что воздействие М- и Н-холиноблокаторов в период пренатального развития плода вызывает отдаленные изменения нейромедиаторной активности в гиппокампе, гипоталамусе и миндалине, участвующих в регуляции поведенческих и нейроэндокринных функций у 2-месячного потомства. Проявляется половой диморфизм в отношении содержания ДА в структурах мозга.

Половая функция половозрелого потомства самцов, подвергнутых пренатальному воздействию M- и Н-холинолитиков

Различные нейрохимические изменения в эмбриональном мозге, вызванные воздействием нейротропных соединений в пренатальном периоде, обусловливают развитие функциональных нарушений и поведенческих расстройств у взрослого потомства [Everitt et al., 1997; Levin et al., 1998]. Исследование исходной половой активности и динамики приобретения полового опыта у 3,5-4-месячных самцов крыс показали, что введение метамизила и ганглерона беременным самкам в различные сроки гестации вызывает отдаленные нарушения половой функции у половозрелых потомств (рис.13). В 1-ом тесте на проявление первичной половой активности отмечали значительное снижение половой функции у потомства, подвергнутого пренатальному воздействию ганглерона (группы Г10-Г18). Среди самцов этой группы было выявлено наибольшее число особей, у которых полностью отсутствовали какие-либо элементы половой активности (далее «неактивные» самцы). У потомства, подвергнутого воздействию метамизила в пренатальном периоде (группы М10-М18), количество «неактивных» самцов было значительно меньше, а после приобретения полового опыта сокращалось до 1-2 особей как по копулятивной (рисунок 13Б), так и по эякуляторной активности (рис. 13А). Данный факт можно объяснить тем, что воздействие метамизила в пренатальном периоде по сравнению с ганглероном вызывало менее значимые отдаленные нарушения в нейромедиаторной активности в структурах мозга и эндокринных изменений (рис.14) у 2-месячного потомства.

А

Б

Рис.13. Динамика половой активности у потомств по данным проявления эякуля-торного и копуляторного (садки + интромиссии) поведения в 4-х последователь-ных тестах на ПП (приведены данные 1-го и 4-го тестов)

А - число «неактивных» самцов по проявлению эякуляторной активности (ЭА), по сравнению с контрольным потомством (К). Б - число «неактивных» самцов по проявлению копуляторной активности (КА) у самцов этих же групп. Темные столбики - число «неактивных» самцов в 1-ом тесте на ПП, светлые столбики - число «неактивных» самцов в 4-ом тесте на ПП.

Согласно исследованиям Гладковой А.И., интенсивность полового поведения самцов зависит от наличия соответствующего опыта и она нарастает от теста к тесту и количественные значения сексуальности крыс-самцов практически не ме-няются после третьего контакта с самками. Анализ элементов полового поведения в динамике (от 1-го к 4-ому тесту) показывает, что наиболее выраженные разли-чия в интенсивности приобретения полового опыта между потомством, в пре-натальном периоде развития получившим ганглерон или метамизил, наблюда-лись в завершающем элементе половой функции - в эякуляторной активности.

У потомства Г10-Г18 позитивная динамика проявлялась только по копулятор-ной активности, а по количеству эякуляторной активности динамика роста полового опыта отсутствовала. Количество «неактивных» самцов по этому показателю в группах Г10-Г18 составляло приблизительно половину от их общего числа (от 4 до 7 особей), участвующих в тестировании на половое поведение (рис.13). Характерной особенностью полового поведения самцов этих групп являлось отсутствие выраженной динамики приобретения полового опыта к 4-му тесту.

Структура половой функции самцов группы Г10-Г18 с приобретенным половым опытом характеризовалась очень низкими значениями копуляторных компо-нентов и их высокой латентностью. Уровень эякуляторной активности был крайне низким (0,50±0,16 эякуляций у потомства Г10 против 1,90±0,18 у контрольного потомства). Высокая латентность садок у самцов группы Г10 и в меньшей степе-ни Г13 свидетельствовала о значительной альтерации мотивационного компонен-та половой функции (табл.8).

Таблица 8. Динамика половой функции у половозрелых потомств крыс, подвергнутых воздействию ганглерона (Г) и метамизила (М) в пренатальном периоде, в процессе приобретения полового опыта: 1- и 4-тестирование(M±m)

Группы	Садки (n)	Латентный период садок (сек)	Интромиссии (n)	Латентный период интро-миссий (сек)	Эякуляции (n)	Латентный период эякуляций (сек)	Межэякуля- торный интервал (сек)	Период восста-новления (сек)
K_1	9,70 ±1,93	123,2 ±42,8	6,10 ±1,08	166,2 ±42,6	1,20 ±0,20	369,8 ±65,0	504,0 ±49,5	328,0 ±26,7
K_4	15,8 ±2,15	23,6 ±28,3	9,50 ±1,65	73,8 ±35,8	1,90 ±0,18	297,4 ±48,9	362,6 ±39,5	270,3 ±15,6
Г-10_1	6,8 ±2,70	255,6 ±149,3	3,90 ±1,80	320,8 ±139,3	0,30 ±0,15	449,0 ±44,2	-	288 ±39,7
Г-10_4	9,80 ±3,22*	89,1 ±33,6*	6,10 ±2,09*	50,7 ±25,5	0,50 ±0,27*	312,7 ±49,8	457,5 ±56,5	325,3 ±29,0
Г-13_1	17,6 ±3,11	188,8 ±60,4	9,40 ±1,36	237,9 ±54,7	0,70 ±0,21	521,3 ±85,6	509,0 ±0,00	282,5 ±11,8
Г-13_4	17,1 ±3,1	26,0 ±9,0	11,4 ±2,1	53,9 ±16,0	0,90 ±0,17*	278,8 ±53,0	403,5 ±29,1	307,7 ±23,2
Г-18_1	12,5 ±2,54	117,5 ±34,1	5,20 ±1,17	201,5 ±43,7	0,60 ±0,22	288,4 ±30,4	562,0 ±34,5	327,2 ±17,8
Г-18_4	28,9 ±3,76*	16,9 ±3,30*	15,2 ±2,19*	69,1 ±15,3	1,07 ±0,16*	525,8 ±22,2*	-	348,8 ±26,9
М-10_1	18,3 ±3,57	27,8 ±3,44	11,0 ±2,0	58,5 ±10,2	0,89 ±0,26	512,7 ±88,1	509,5 ±49,5	328,2 ±44,4
М-10_4	17,8 ±3,90	13,4 ±4,97*	10,0 ±2,31	46,1 ±9,72	1,13 ±0,23*	571,6 ±88,4*	479,5 ±36,5*	296,3 ±36,2
М-13_1	13,6 ±3,54	64,7 ±17,5	7,50 ±1,95	91,3 ±16,9	1,13 ±0,30	310,5 ±44,4	461,0 ±55,2	336,3 ±38,4
М-13_4	12,3 ±2,16	19,3 ±3,98	5,00 ±0,96*	69,7 ±5,66	1,50 ±0,27*	227,7 ±36,4	453,8 ±21,4*	345,6 ±20,8
М-18_1	6,70 ±1,84	123,0 ±26,6	4,00 ±1,23	165,2 ±33,2	1,00 ±0,30	223,3 ±29,5	428,0 ±45,8	318,7 ±33,6
М-18_4	13,9 ±4,2	18,4 ±3,62	6,8 ±1,83*	53,8 ±5,48	1,8 ±0,25	252,4 ±56,5	436,5 ±30,2	278,2 ±19,6

* - различия достоверны при р<0,05 по отношению к контрольной К_4 группе.

У самцов М10-М18 с приобретенным половым опытом различие в половой активности по сравнению с контрольным потомством были менее выражены, за исключением группы М10, у которых отмечали достоверно низкое значение эякуляторной активности без изменения времени латентности садки.

Половая дисфункция у взрослого потомства, вызванная пренатальным воздей-ствием холинолитиков, по нашему мнению, обусловлена нарушением нейрональ-ных и эндокринных механизмов. Результаты нейрохимических исследований, приведенные выше, подверждают участие Н-холинергических механизмов в пове-денческих половых нарушениях у потомства самцов. Механизм реализации этих нарушений связан со свойствами Н-холинорецепторов, которые участвуют в регуляции катехоламинергической системы в ЦНС и высвобождении медиаторов ДА, НА или 5-ГТ, непосредственно вовлеченных в регуляцию мотивации и компонентов коитуса у половозрелых потомств. Н-холинорецепторы особенно изобилуют в подкорковой области мозга в течение раннего развития плода. Можно предположить, что ганглерон посредством блокады Н-холинергических рецепторов вызывал нарушение формирования и становления нейромедиаторных систем развивающегося мозга эмбриона, что способствовало стойкому снижению синаптической активности исследуемых медиаторных систем в гиппокампе и гипоталамусе 2-месячных потомств крыс по сравнению с контролем. Выявленный дисбаланс в нейромедиаторной активности в свою очередь, способствовал поло-вой дисфункции у фертильных самцов.

В пренатальных эффектах холинолитиков на половую функцию потомств прослеживается определённый парадокс, который заключается в том, что в пределах холинергической системы половая активность зрелых самцов регулируется в основном М-холинергическими механизмами, а в пренатальном периоде она более зависима от активности Н-холинергической системы.

Таким образом, результаты исследований показывают, что введение беременным самкам ганглерона, и в меньшей степени метамизила, в различные сроки гестации приводит к поведенческим половым нарушениям у потомства: отмечается значительное снижение половой функции и интенсивности приобретения полового опыта.

Эндокринные изменения у потомств самцов, подвергнутых пренатальному воздействию M- и Н-холинолитиков

Другим механизмом, опосредующим отдаленное воздействие холинолитиков на половую функцию потомств, вероятно, является вовлеченность эндокринных факторов. Результаты проведенных исследований подтвердили наличие гормо-нальных нарушений у половозрелых потомств (рис.14). Отмечали значительное снижение тестостерона у потомств, подвергнутых пренатальному введению ганглерона в различные сроки гестации с максимально низким значением у по-томства группы Г13 (снижение в 2,4 раз). Обнаружено также достоверное снижение уровня тестостерона у потомства с пренатальным воздействием мета-мизила - в группе М18. Повышенная динамика ФСГ у всех опытных групп была недостоверной по отношению к контролю, тогда как уровень ЛГ у потомств с пренатальным воздействием ганглерона был достоверно повышен.

Рис. 14. Содержание тестостерона (Тс) и гонадотропных гормонов в сыво-ротке крови у 2-месячных потомств крыс: *- различия достоверны при р<0,05 по отношению к контрольной группе.

Низкий уровень тестостерона у потомства Г10-13 может способствовать альтерации как мотивационного, так и эякуляторного компонентов полового поведения. Сниженный уровень тестостерона у потомства Г10-18 коррелировал с низкой половой активностью и, наоборот, у более сексуально активных самцов группы М10-18 определялся более высокий уровень тестостерона. Результаты исследования свидетельствуют, что изменение гормонального фона наряду с нейрональными факторами, вероятно, является одной из причин нарушения половой функции у потомств, подвергнутых пренатальному воздействию центральных холинолитиков.

Полученные результаты позволяют заключить, что эффекты пренатального введения холинотропных препаратов на половую активность потомства самцов обусловлены нарушением центральных нейрональных механизмов регуляции половой функции вследствие стойких изменений активности основных медиаторных систем мозга, в большей степени дофаминергической системы, а также значительным снижением уровня основного андрогена тестостерона.

Стрессреактивность потомств самцов, подвергнутых пренатальному воздействию M- и Н-холинолитиков, в тесте полового поведения

Устойчивость организма к факторам стресса была исследована по проявлению половой функции у потомств самцов, которые были наиболее чувствительны к инъекциям Н-холинолитика ганглерона на 9-11 или 12-14 сутки гестации (соответственно группы Г10 и Г13) и М-холинолитика метамизила на 9-11 сутки гестации (группа М10).

Результаты поведенческих исследований показали, что стрессовое влияние модифицирует компоненты половой функции интактных самцов контрольной группы в зависимости от длительности воздействия стрессорного фактора (рис.15). В отличие от контрольной группы, у которых 3-часовой иммобилиза-ционный ОС стимулирует половую активность, у потомств Г10, Г13 и М10 как кратковременный, так и длительный ОС вызывал нарушение половой функции в значительных пределах. Полученные данные свидетельствуют о низкой устойчивости к факторам стресса у потомств самцов, подвергнутых пренатальному воздействию M- и Н-холинолитиками, при реализации половой функции.

Рис. 15. Влияние острого иммобилизационного стресса (ОС) длительностью 3ч и 6ч на латентный период садки (ЛПС) и количество эякуляций (ЭЯК) у потомств крыс, пренатально подвергнутых воздействию холинотропными препаратами

*- различия достоверны при р0,05 по отношению к дострессовым значениям.

Коррекция половой дисфункции самцов, подвергнутых пренатальному воздействию M- и Н-холинолитиками

Самцы крыс, подвергнутые пренатальному воздействию Н-холинолитика ганглерона и показавших самую низкую половую активность, очень чувствительны к эффектам препаратов холинергической и дофаминергической систем (табл.9). Холинотропные препараты ареколин (2 мг/кг), галантамин с ганглероном (1мг/кг + 5 мг/кг) и агонист дофаминергических рецепторов апоморфин (1 мг/кг) значительно повышали параметры половой функции.

Полученные данные, свидетельствуют, что коррекция половой активности происходит лишь в течение периода действия препаратов в течение 1 суток. На 7 день после введения стимулирующих препаратов количественные и качественные характеристики половой функции самцов крыс возвращаются к исходному уровню.

Пренатальное воздействие холинолитиков также способствовало появлению высокой чувствительности половой функции потомств к эффектам антагонистов холинергичесих и дофаминергических систем. Метамизил и галоперидол в дозах (соответственно 3,0 мг/кг и 0,6 мг/кг), подавляющих половую активность интактных крыс на 45-55%, полностью блокировали проявление половой функции у потомств Г10, Г13 и М10 групп.

Таблица 9. Динамика половой функции у половозрелых потомств крыс группы Г13 после воздействия холинергических и дофаминергических препаратов (M±m)

Группа Г13	Садки (n)	Латентный период садок (сек)	Интро-миссии (n)	Латентный период интро-миссий (сек)	Эякуля- ции (n)	Латентный Период эякуляций (сек)	Межэякуля- торный интервал (сек)
Контроль	17,1 ±3,1	26,0 ±9,0	11,4 ±2,1	53,9 ±16,0	0,90 ±0,17	278,8 ±53,0	403,5 ±29,1
Ареколин	29,6 ±1,3*	13,3 ±2,0*	17,1 ±2,9*	29,5 ±3,2*	1,83 ±0,22*	184,4 ±36,4*	313,4 ±41,2*
- 7 сутки	14,1 ±2,1	21,9 ± 3,8	10,1 ±2,9	42,3 ±7,8	1,04 ±0,18	267,0 ±41,5	394,1 ±54,3
Галантамин + ганглерон	24,6 ±2,8*	12,4 ±2,5*	18,8 ±3,1*	28,7 ±4,7*	1,55 ±0,19*	198,3 ±36,0*	329,1 ±39,5*
- 7 сутки	16,6 ±2,1	30,5 ± 4,1	12,0 ± 2,4	55,8 ±7,2	1,1 ±0,17	288,2 ±41,5	386,0 ±50,6
Апоморфин	31,6 ±4,4*	8,3 ±2,3*	21,2 ±3,8*	23,3 ±5,9*	1,97 ±0,30*	166,2 ±32,1*	320,5 ±52,6*
- 7 сутки	19,9 ±3,0	24,2 ± 3,6	12,2 ±1,2	45,4 ±6,7	1,09 ±0,18	237,3 ±38,2	425,0 ±57,9

*- различия достоверны при р0,05 по отношению к контрольной группе.

Гормон-зависимая модификация биоэлектрической активности головного мозга препаратами М- и Н-холинергической системы

Эффективность функционирования холинергических механизмов головного мозга и их участие в таких интегративных процессах как половая функция, определяется холиночувствительностью тех нейронных популяций, которые вовлекаются в осуществление соответствующей функции. Поэтому исследование перестроек холинореактивных свойств церебральных нейронов у гонадэктомированных животных при различных формах нервной деятельности (половое и когнитивное поведение) представляет собой одну из важных задач.

Андроген-зависимое влияние холинотропных препаратов на биоэлектрическую активность головного мозга

Метамизил. У интактных и гонадэктомированных (ГЭ) кроликов (соответственно с нормальным и гипогонадным эндокринным статусом) проводили сравнительный анализ влияния метамизила на биоэлектрическую активность головного мозга. В хроническом эксперименте с помощью имплантированных электродов в ядра мозга оценивали динамику изменения компонентов первичного ответа вызванных потенциалов (ВП), нормированные величины и мощности частотных спектров спонтанных потенциалов (СП). Динамическое наблюдение в течение 1 месяца показало, что после гонадэктомии наблюдаются стойкие изменение частотного спектра СП, мощности амплитуды и максимальной амплитуды спектров ритма интегрально-временных параметров ВП. К 30 дню происходило неполное восстановление параметров СП, что отражало развитие в мозге адаптивных процессов к низкому уровню андрогенов в организме.



Рис.16. Изменение нормированных амплитуд спектров ЭЭГ в area opticus у интактных (ИНТ) и гонадэктомированных (ГЭ) кроликов до и после однократной в/м инъекции метамизила (1,0 мг/кг)

По оси ординат - нормированная амплитуда ритмов ЭЭГ в диапазоне от 0 до 1, по оси абсцисс- частотный спектр ЭЭГ исходный и через 60, 120 и 180 мин после п/к инъекции метамизила.

Изменения амплитуды спектров ЭЭГ у интактных и ГЭ (рис.16) самцов через 3 часа после инъекции метамизила характеризовались более значительным снижением мощности -, - и -волн и увеличением амплитуды медленных волн ЭЭГ по сравнению с интактными крысами. В ядрах n.basalis amуgdalaris и hypothalamus у ГЭ группы под действием метамизила происходило увеличение максимальной амплитуды - и -волн.

На рисунке 17 приведен пример действия метамизила на одном и том же кролике до и после кастрации (соответственно, нормо- и гипогонадное состояние). Изменение амплитуды Р1 компонента ВП различалось у интактных и ГЭ животных. У последних отмечается более значительное уменьшение амплитуды Р1 - снижение на 53,8% против 24,3% у интактных кроликов.

Динамика изменения амплитуды Р1 пика первичного ответа под влиянием метамизила в отдельности, в комбинации с тестостероном и прогестероном отличалась у интактных и гонадэктомированных кроликов в hippocampus p.dorsalis, хотя вектор этих изменений оставался неизменным (рис.18). В гипоталамусе и n.caudatus отмечали изменение направленности вектора действия метамизила на Р1 компонент первичного ответа как у интактных, так и у ГЭ групп. Комбинация метамизила с тестостероном и прогестероном также в значительной степени модифицировала его действие на показатели СП и ВП.

Рис.17. Изменение амплитуды позитивного пика Р1 первичного ответа зрительных ВП в area opticus у кролика №7 в ответ на в/м инъекцию метамизила, в интактном состоянии (А) и после гонадэктомии (Б)

По оси ординат- амплитуда в мкВ, по оси абсцисс- время в мсек.

Структуры лимбической системы содержат высокую плотность рецепторов андрогенов, посредством которых стероидные гормоны влияют на биоэлектрическую активность многих нейронов и эффекторов, регулируя транскрипцию их ионных каналов и рецепторов нейромедиаторов (Arnold et al., 1985; McEwen, 1996). Поэтому снижение уровня андрогенов в крови и их рецепторов в структурах мозга после гонадэктомии приводило к изменению чувствительности нейронных структур лимбической системы, к воздействию холинотропных препаратов при инъекции этих веществ в отдельности и в комбинации со стероидами (рис.18).

Рис.18. Динамика P1 компонента ВЗП в hippocampus p.dorsalis у интактных и гонадэктомированных кроликов до и после в/м инъекции метамизила в отдельности и в комбинации с гормонами

По оси ординат- амплитуда Р1 в мкВ; по оси абсцисс- фоновая (фон) регистрация ВП, то же после инъекции метамизила у интактных (Инт) и гонадэктомированных (ГЭ) кроликов в отдельности и в комбинации тестостероном (Тс) в дозе 3 мг/кг веса и прогестероном (Рс) в дозе 5 мг/кг веса.

Премедикация стероидами подавляла десинхронизацию ЭЭГ, вызванную введением метамизила и замедляла волновую активность. При этом, динамика изменения спектров ритмов и их мощностей в структурах мозга после инъекции исследуемых веществ была идентична таковой у ВП. Активность спектров ритма ЭЭГ смещалась в сторону медленных волн. Инъекция тестостерона частично блокировала действие метамизила, вызывая увеличение мощности - и -волн СП.

Модуляция уровня андрогенов в крови при гонадэктомии оказывает сильное влияние на нейрофизиологические параметры. Исследования модуляции клеточной возбудимости стероидами имеет важное значение в установлении взаимосвязи между измененной нейрональной возбудимостью и поведенческими функциями. Стероидчувствительное поведение включает репродуктивные и родительские компоненты (McEwen, 1981). Изменение возбудимости стероидчувствительных нейронов головного мозга после гонадэктомии значительно модулировало поведенческий эффект метамизила (в одной и той же дозе) на половое поведение ГГЭ самцов крыс (рис.19). В тесте на половое поведение метамизил в дозе 2 мг/кг подавлял половую активность у 45% самцов интактной группы (с приобретенным половым опытом), тогда как у ГГЭ самцов ингибирующий эффект метамизила в такой же дозе был максимальным. У интактных крыс для достижения аналогичного эффекта потребовалась более высокая доза - 6 мг/кг массы тела.

Рис.19. Влияние метамизила и галантамина (0,5мг/кг) на проявление половой активности у интактных, ГГЭ и ДГЭ самцов крыс

Исходная активность принята за 100%.

Дальнейшее снижение гормонального фона у ДГЭ крыс подавляет возбудимость нейрональных центров, регулирующих половую функцию. Введение галантамина ДГЭ самцам вызывало половую активность лишь у 16% крыс.

Результаты эксперимента показывают, что ГГЭ приводит к повышению холиночувствительности структур мозга к воздействию М-холинотропного препарата. Эти изменения, вероятно, связаны с нарушением баланса процессов торможения и возбуждения в стероидчувствительных популяциях нейронов исследуемых структур и с задержкой прохождения афферентного импульса, как результат снижения половых стероидов в организме после гонадэктомии.

Таким образом, нарушение рецепций андрогенов в ядрах головного мозга после гонадэктомии вызывает модуляцию действия препаратов холинергической медиаторной системы на биоэлектрическую активность нейронных популяций центральных нервных структур, и тем самым, обусловливает дальнейшее изменение поведенческих состояний организма в условиях дефицита андрогенов.

Галантамин. Для оценки гормонального влияния на возбудимость ядер головного мозга у интактных и ДГЭ кроликов осуществляли регистрацию спонтанной и вызванной биоэлектрической активности после однократной инъекции галантамина (1мг/кг в/в) через каждые 30 минут в течение 3 часов и в комбинации с инъекцией тестостерона (3 мг/кг, в/м), метамизила (в дозе 1мг/кг, в/м) и ганглерона (в дозе 5 мг/кг, в/б). Оценивали амплитуды компонентов первичного ответа ВП, динамику изменения латентного периода, нормированные величины частотных спектров СП и их мощности.

Таблица10. Влияние галантамина, его комбинации с ганглероном и метамизилом на амплитуды P1 и N1 компонентов первичного ответа ВП в area opticus у интактных и ДГЭ самцов, а также после введения тестостерона (Тс) ДГЭ самцам кроликов (M±m)

группы	Амплитуда N1 компонента	Амплитуда P1 компонента
	фон	Инъекция галантамина	фон	Инъекция галантамина
Интактная	2,78±0,15	2,76±0,14	3,13±0,17	4,45±0,21*
Гонадэктомия	2,46±0,11	2,09±0,09*	3,54±0,11	4,55±0,13*
Гонадэктомия + Тс	2,32±0,15	2,11±0,14	3,03±0,27	6,15±0,37*
группы	Амплитуда P1 компонентов ВП
	фон	Инъекция галантамина и метамизила	фон	Инъекция галантамина и ганглерона
Интактная	4,74±0,22	4,04±0,29	5,53±0,85	10,04±1,05*
Гонадэктомия	3,15±0,13	3,92±0,12*	4,15±0,31	7,92±0,48*

*- различия достоверны при р0,05 по сравнению с фоновой регистрацией.

Установлено, что галантамин вызывает снижение амплитуды P1 компонента ВП в исследуемых структурах и увеличение амплитуды данного компонента в area opticus (табл. 10). У гонадэктомированных животных, наоборот, имеет место увеличение амплитуды пика P1 в тех же структурах. В случае комбинированного применения галантамина с тестостероном у интактных кроликов происходила ре-дукция эффекта галантамина. Величина пика N1 у интактных животных, в отли-чие от гонадэктомированных, после иньекции галантамина не менялась. У гонад-эктомированных кроликов в большинстве исследуемых структур эффект галанта-мина на параметры СП и ВП при его комбинировании с тестостероном, менялся незначительно. У гонадэктомированных кроликов комбинация галантамина с тес-тостероном вызывала значительное увеличение биоэлектрической активности в area opticus (табл.10). Параметры латентного периода появления амплитуды первичного ответа менялись незначительно и эти изменения были недостоверными.

Наблюдали значительное изменение в действии галантамина на характеристики вызванных потенциалов в area opticus при его комбинации с холинолитиками у гонадэктомированных кроликов в отличие от интактных (табл.10). Премедикация ганглероном усиливала эффект галантамина на компоненты ВП у всех групп. Комбинация метамизила блокировала активирующий эффект галантамина у интактных кроликов, тогда как у гонадэктомированной группы данный эффект отсутствовал. Сходные изменения отмечались и в динамике суммарной мощности ритмов ЭЭГ в зрительной области коры головного мозга (рис.20).

Рис. 20. Динамика суммарной мощности ритмов ЭЭГ в area opticus corticalis у интактных (Инт) и гонадэктомированных (ГЭ) кроликов после однократной инъекции галантамина (1мг/кг)

У гипогонадных кроликов наблюдается более длительная потенциация холинергической активации, вызванной галантамином, по сравнению с интактными животными. В структуре частотных характеристик СП более выраженные изменения происходили в диапазонах д- и б-волн. При комбинации галантамина с Тс увеличение мощности б-волн и уменьшение д-волн было менее значительным, чем при одиночном введении. Динамика суммарной мощности ритмов ЭЭГ на рисунке 20 показывает, что изменение уровня андрогенов у интактных и гонадэктомированных кроликов модулирует эффект галантамина на спонтанную биоэлектрическую активность нейронных популяций структур мозга.

Таким образом, дефицит андрогенов в ядрах головного мозга после гонадэктомии вызывает модуляцию действия холинотропных препаратов на биоэлектрическую активность нейронных популяций центральных нервных структур и тем самым обусловливает дальнейшее изменение поведенческих реакций индивида в условиях дефицита андрогенов. Полученные данные о зависимости функционального состояния исследуемых структур от уровня андрогенов дают возможность предположить, что М- и Н-холинорецепторы играют важную роль в реализации эффекта половых стероидов в стероидчувствительных ядрах головного мозга. В свою очередь, действие М- и Н-холинергических агентов модулируется андрогенами и степень активации холинергической системы, кроме других факторов, находится в зависимости от уровня андрогенов в организме.

Выводы

1. Активация М-холинергической системы доза-зависимо усиливает количественные параметры половой функции самцов и снижает латентность проявления этих параметров. Действие М-холинергических средств на половую активность самцов зависит от гормонального статуса организма, при этом у гипогонадных самцов выявляется наиболее высокая чувствительность к действию холиномиметиков. М-холиномиметики полностью восстанавливают нарушенную половую функцию самцов при гипогонадизме.

2. Механизм действия холинергической системы на половую функцию связан как с прямой активацией М-холинергической системы мозга, так и с усилением активности дофаминергических механизмов лимбических структур мозга. Активация холинергических механизмов усиливает гормональный эффект тестостерона на половую активность, но не повышает его продукцию. Нарушающее половую функцию действие М-холинолитиков связано как с действием на холинорецепторы, так и с нарушением эндокринного статуса самцов.

3. Модулирующие эффекты холинергических и дофаминергических средств на половую активность различны и не исключают взаимное потенцирование одной системы другой.

4. Активация М-холинергической системы усиливает влияние андрогенов и нейростероидов на половую активность у гипогонадных самцов, что связано с увеличением числа внутриклеточных рецепторов андрогенов и модуляцией активности нейромедиаторов дофамина, норадреналина и серотонина, участвую-щих в реализации половой функции самцов.

5. Активность холинергической медиаторной системы определяет устойчи-вость к стрессу самцов в отношении полового поведения. Стресспротекторное свойство холиномиметиков более выражено при стрессе с преобладанием эмоцио-нального компонента и связано с усилением холинергической активации структур лимбической системы, стабилизации продукции тестостерона и оптимизации ак-тивности медиаторных систем дофамина, норадреналина и серотонина, участву-ющих в реализации половой функции.

6. Действие холинергических веществ на половую активность самцов при дефиците андрогенов определяется возбудимостью нейрональных структур лимбической системы. У гипогонадных самцов механизмы восстановления поло-вой функции холиномиметиками связаны с высокой чувствительностью М-холи-норецепторов, активация которых вызывает высокоамплитудную возбудимость нейрональных структур и более длительную потенциацию этого возбужде-ния по сравнению с нормальным гормональным фоном.

7. У гипогонадных самцов нарушение рецепции андрогенов в структурах мозга модулирует действие холинергических средств на биоэлектрическую активность нейронных популяций мозга, и тем самым поведенческий ответ на внешний сексуальный стимул и проявления мотивационного компонента половой функции.

8. Головной мозг эмбрионов обладает высокой чувствительностью к воздействию селективных М- и Н-холинолитиков, особенно в ранние периоды гестации. Воздействие холинолитиков, в большей степени Н-холинолитика ганглерона, в пренатальном периоде вызывает резкий дисбаланс в работе нейромедиаторных систем в мозге 20-дневных эмбрионов и 2-месячных фертильных потомств, снижая дофаминергическую активность лимбических структур мозга, а также подавляя продукцию тестостерона у самцов.

9. Вызванные холинолитиками нарушения нейромедиаторного обмена в пренатальном мозге сохраняются в процессе постнатального онтогенеза и проявляются нарушением полового поведения самцов в форме низкой половой активности и изменения количественных и качественных характеристик половой функции у половозрелых потомств самцов. Одной из причин этого феномена является снижение функционирования дофаминергической системы мозга и сниженный уровень продукции тестостерона гонадами.

10. Потомства самцов, подвергнутых пренатальному воздействию M- и Н-холинолитиками, обладают низкой устойчивостью к стрессу, оцененной по половому поведению. Активация холинергической системы мозга введением антихолинэстеразного препарата галантамина усиливает половую активность самцов, но не приводит к полной нормализации половой функции.

Список публикаций по теме диссертации

1. Fedotova, J.O. Effects of estrogen fluctuations on learning and memory in female rats / J.O. Fedotova, A.A. Bairamov, N.S. Sapronov // Int. J. Neuropsychopharm. -2000. -V.3. S.1. -P.302.

2. Bairamov, A.A. Binding of [³H]-testosterone with the brain androgenic receptors of rat: influence of dehydroepiandrosterone / A.A. Bairamov, N.S. Sapronov // XXI ISPNE regional Congress. Psychopharm. & Biol. Narcol. -2001. -№2. -С.134.

3. Bairamov, A.A. Influence of DHEA on brain biogenic monoamines in ovariectomized rats / A.A. Bairamov, N.P. Goncharov, J.O. Fedotova, N.S. Sapronov // XXI ISPNE regional Congress. Psychopharm. & Biol. Narcol. -2001. -№2. -P.133.

4. Байрамов, А.А. Интегрально-временной анализ спонтанных и вызванных потен-циалов мозга при дефиците андрогенов / А.А. Байрамов, Н.Н. Кузнецова, Н.А. Ло-сев, Н.С. Сапронов // Психофарм. и биол. наркология. -2002. -Т.2. № 3-4. -С.452.

5. Байрамов, А.А. Влияние ДГЭА на условнорефлекторную деятельность и моно-аминергический статус у овариэктомированных крыс / А.А. Байрамов, Н.С. Сап-ронов, Ю.О. Федотова. // Мед. акад. журнал. -2003. -Т.3. № 1. -С.41-47.

6. Bairamov, A.A. Influence of M- and N-cholinolitics on integral-time parameters of the spontaneous and evoked potentials of the brain with the deficiency of androgens / A.A. Bairamov, N.N. Kuznetsova, N.A.Losev, N.S. Sapronov // XXIII ISPNE Congress, -Italy, 2003. -FC6.

7. Bairamov, A.A. The action of cholinesterase-inhibiting drug galanthamine on bioelectric activity of the brain at gonadectomized rabbits / A.A. Bairamov, N.N. Kuznetsova, N.A. Losev, N.S. Sapronov, N.N. Petrova // XXIV ISPNE Congress. -Philadelphia, USA, 2003. -P.223.

8. Байрамов, А.А. Влияние дегидроэпиандростерона на на радиолигандное связывание [³H]-тестостерона рецепторами андрогенов в гипоталамусе мозга крыс / А.А. Байрамов, Н.С. Сапронов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -2004. -Т.138. № 10. -С.435-438.

9. Bairamov, A.A. Effect of dehydroepiandrosterone on radioligand binding of [³H]-testosterone by androgen receptors in rat hypothalamus / A.A. Bairamov, N.S. Sapronov // Bull. of Experim. Biol. and Medicine. -2004. -V.138. №4. -P.387-389 (DOI: 10.1007/s10517-005-0107-7). Springer New York. ISSN: 0007-4888

10. Байрамов, А.А. Активация центральной М-Холинергической системы оказывает дофаминпротекторный эффект в лимбической системе мозга при остром иммоби-лизационном стрессе / А.А. Байрамов, Н.А. Лосев, Н.С. Сапронов // Науч. конф. «Нейрохимия: фунд. и прикладные аспекты». -Москва, 2005. -С.5.

11. Bairamov, A.A. Cholinergic modulation of sexual activity during acute and chronic stresses / A.A. Bairamov, I.N. Zaichenko, N.A. Borovskikh, N.A. Losev, N.S. Sapro-nov // Вести НАН Белоруссии / News of Biomedical Science. -2005. -№1. -Р.78-84.

12. Bairamov, A.A. Cholinergic modulation of sexual behavior after stress: Behavioral correlations / A.A. Bairamov, O.M. Efremov, N.A. Borovskikh, N.A. Losev, N.S. Sapronov // Eur. J. Neuropsychopharmacol. -2005. -V.15. S.2. -P.175-176.

13. Bairamov, A.A. Cholinergic modulation of sexual behavior after stress: Neurochemical correlations / A.A. Bairamov, O.M. Efremov, K.J. Senchik, N.A. Losev, N.S. Sapronov // Eur. J. Neuropsychopharmacol. -2005. -V.15. S.2. -P.176-177.

14. Байрамов, А.А. Нейрохимические аспекты холинергической модуляции полового поведения при иммобилизационном стрессе / А.А. Байрамов, Т.А. Кудрявцева, О.В. Торкунова // Психофарм. и биол. наркология. -2006. -Т.6. №1-2. -С.1183-90.

15. Байрамов, А.А. Роль холинергических механизмов в регуляции половой актив-ности при остром и хроническом стрессе / А.А. Байрамов, И.Н. Зайченко, Л.А. Богданова, Н.С. Сапронов // Российский биомед. журн. -2006. -Т.7. -С.18-28.

16. Байрамов, А.А. Андроген-зависимое злияние М-холинолитика метамизила на биоэлектрическую активность головного мозга / А.А. Байрамов, Н.Н. Кузнецова // Психофарм. и биол. наркология. -2006. -Т.6. №1-2. -С.1197-2003.

17. Байрамов, А.А. Характер изменений полового поведения у потомства самцов крыс под влиянием М- и Н-холиноблокаторов, введенных самкам в «критичес-кие» сроки беременности / А.А. Байрамов, А.О. Полетаева, Т.А. Кудрявцева, Н.А. Лосев, Н.С. Сапронов // 4 межд. конф. «Биол. основы индив. чувст-ти к психо-тропным средствам». -Подмосковье, 2006. -С.213.

18. Bairamov, A.A. Influence of prenatal stress on contents of dopamine and serotonin in the rat brain of fetus / A.A. Bairamov, A.O. Poletaeva, J.C. Novikova, O.V. Torkunova, N.S. Sapronov // ISPNE 4^th regional Congress. -Vilnius, 2006. -Р175-176

19. Bairamov, A.A. Effects of immobilized stress on sexual behavior of male rats exposed prenatally to cholinolitics / A.A. Bairamov, O.M. Efremov, T.A. Kudriavcheva, N.A. Losev, N.S. Sapronov // ISPNE 4^th regional Congress. -Vilnius, 2006. -Р.176-177

20. Кудрявцева, Т.А. Действие вилона на нейроэндокринный статус и половое пове-дение старых самцов крыс / Т.А. Кудрявцева, А.А. Байрамов, И.Н. Зайченко, О.М. Ефремов, Е.И. Григорьев // Успехи геронтологии. -2006. -Вып.19. -C.97-101.

21. Байрамов, А.А. Активность ацетилхолинэстеразы и обмен нейромедиаторов в головном мозге эмбрионов в условиях стресса / А.А. Байрамов, Г.Ю. Юкина // «Нейроспец. метаболиты и энзим. основы деят. ЦНС». -Пенза, 2006. -С.142-143.

22. Кудрявцева, Т.А. Старение репродуктивной системы крыс и возможности ее коррекции корткими пептидами / Т.А. Кудрявцева, А.А. Байрамов, И.Н. Зайченко, Г.А. Рыжак, Е.И. Григорьев // «Перспективы фунд. герантологии» -С-Петербург, 2006. -С.70-71.

23. Кудрявцева, Т.А. Изучение действие вилона на половое поведение молодых и старых крыс / Т.А. Кудрявцева, И.Н. Зайченко, О.М. Ефремов, А.А. Байрамов, Г.А. Рыжак, Е.И. Григорьев // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы внутренных болезней» -С-Петербург, 2006. -С.16-18.

24. Кудрявцева, Т.А. Молекулярные механизмы старения репродуктивной системы / Т.А. Кудрявцева, А.А. Байрамов, И.Н. Зайченко, Г.А. Рыжак, Е.И. Григорьев // «Биологические механизмы старения», VII межд. симп. -Харьков, 2006. -С.15.

25. Байрамов, А.А. Влияние холинотропных препаратов на пренатальное развитие моноаминергической системы головного мозга / А.А. Байрамов, Н.С. Сапронов // Мед. акад. журнал. -2007. -Т.7. № 4. -С.52-58.

26. Байрамов, А.А. Отдаленные нейрохимические эффекты пренатального воздей-ствия селективных М- и Н-холинотропных препаратов/ А.А. Байрамов, Ш.К. Мещеров // Психофарм. и биол. наркология. -2008. -Т.8. № 1. -С. 2286-2293.

27. Прошин, С.Н. Спонтанная и индуцированная активность сиалидазы, ассоцииро-ванной с плазматической мембраной, в нейронах человека in vitro / С.Н. Прошин, А.А. Лебедев, А.А. Байрамов, П.Д. Шабанов // Мед. акад. журнал. -2008. -Т.8. №2. -С.00-00.

28. Bairamov, A.A. The action of cholinesterase-inhibiting drug galanthamine on bioelec-tric activity of the brain at gonadectomized rabbits / A.A. Bairamov, N.N. Kuznetsova, N.A. Losev, E.В. Petrova // III Int. Congr. of Farmacol. -Charbin, China, 2008. -P.15.

29. Байрамов, А.А. Половая функция зрелых самцов после пренатальной модифика-ции холинергической системы / А.А.Байрамов, С.Н.Прошин, А.О.Полетаева, О.М. Ефремов, Н.С.Сапронов // Рос. Физиол. журнал. -2008. -Т.94. №5. -С.581-591.

30. Байрамов, А.А. Отдаленные нейрохимические эффекты пренатального воздей-ствия селективных М- и Н-холинолитиков / А.А. Байрамов, А.О. Полетаева, Г.Ю. Юкина, Л.А. Богданова // Российский биомед. журн. -2008. -Т.9. -С.90-100.

31. Байрамов, А.А. Влияние пренатального стресса на половое поведение / А.А. Байрамов, Е.Н. Новикова, С.Н. Прошин, Б.К. Комяков // Жур. Мед.-биол. и соц.-психол. проблемы безопасности в чрезвыч. ситуациях. -2008. -№2. -С.53-61.

Размещено на Allbest.ru