Оптимизация химиотерапии злокачественных новообразований некоторыми антиоксидантами - производными 3-оксипиридина

Таким образом, мексидол и эмоксипин предупреждали развитие цитолитического синдрома, причем более эффективно в дозах 25 и 12,5 мг/кг соответственно, что нашло отражение в предупреждении развития гиперферментемии АЛТ и АСТ при опухолевом процессе и терапии ЦФ, однако не предупреждали снижения содержания альбуминов. 3-ОПЦ оказался менее эффективным, чем мексидол и эмоксипин, так как лишь в дозе 50 мг/кг ограничивал только рост концентрации АСТ. В крови, в дозе 25 мг/кг он способствовал нормализации содержания общего белка и альбуминов. При введении ДР мексидол и эмоксипин предупреждали развитие цитолитического синдрома более эффективно в дозах 50 и 25 мг/кг. 3-ОПЦ снижал концентрацию только АСТ. Мексидол увеличивал содержание альбуминов в сыворотке крови, но не общего белка. Эмоксипин и 3-ОПЦ лишь в дозах 25 мг/кг эффективно увеличивали содержание альбуминов и общего белка в сыворотке крови. Все это сопровождалось уменьшением выраженности морфологических изменений в печени, а, следовательно, оказывали гепатопротекторное действие при введении циклофосфана и доксорубицина животным с LLC.

На 22-е сутки эксперимента у животных с меланомой В16, не получавших лечения, уровень АЛТ и АСТ возрастал на 96,7% (р<0,05) и 120% (р<0,01), а содержание общего белка и альбуминов в сыворотке крови снижалось на 16,6% и 32,2% соответственно (р<0,01) по сравнению с интактными (табл. 3). При этом морфологически в печени отмечалась клеточная инфильтрация перипортальных трактов и перисинусоидальных пространств (в основном, лимфоидными элементами), в отдельных полях зрения встречались мостовидные некрозы гепатоцитов.

В группе с монотерапией ЦП уровень АЛТ и АСТ, содержание общего белка и альбуминов, равно как и морфологическая картина печени не отличались от таковых у нелеченных животных.

В использованной терапевтической дозе цисплатин не проявил признаков нефротоксичности: уровень креатинина снижался на 37,5% (р<0,05) по отношению к нелеченным животным, а гистоструктура почек соответствовала таковой интактных животных.

В группах с мексидолом, 3-ОПЦ во всех дозах и эмоксипином в дозе 12,5 мг/кг концентрация АЛТ не отличалась от таковой у интактных животных. Уровень АСТ достоверно снижал только 3-ОПЦ в обеих дозах (табл. 3).

Таблица 3. Влияние мексидола, эмоксипина, 3-ОПЦ и б-токоферола на концентрацию АЛТ, АСТ, общего белка и альбуминов в сыворотке крови мышей с меланомой В16 на фоне введения цисплатина

Примечание: р₁ рассчитана по отношению к интактной группе; р₂ - к группе В16;

р₃ - к группе В16+ЦП; р₄ - к группе В16+ЦП+МЕК25;

р₅ - к группе В16+ЦП+МЕК50; р₆ - к группе В16+ЦП+ЭМ 12,5;

р₇ - к группе В16+ЦП+ЭМ 25; р₈ - к группе В16+ЦП+3-ОПЦ25;

р₉ - к группе В16+ЦП+3-ОПЦ50.

На фоне 3-ОПЦ содержание общего белка и альбуминов не отличалось от значений интактных животных, а в группах с мексидолом - только концентрация общего белка (табл. 3). Мексидол и 3-ОПЦ предупреждали снижение содержания креатинина в сыворотке крови после введения цисплатина.

Таким образом, мексидол в двух дозах и эмоксипин в дозе 12,5 мг/кг ограничивали повышение концентрации только АЛТ, а 3-ОПЦ в обеих дозах - как АЛТ, так и АСТ. Следовательно, на фоне цисплатина более эффективно предупреждает развитие цитолитического синдрома 3-ОПЦ. Мексидол препятствовал снижению содержания в сыворотке крови общего белка, но не альбуминов, тогда как 3-ОПЦ препятствовал снижению и общего белка, и альбуминов. Все исследуемые антиоксиданты снижали выраженность некробиотических изменений гепатоцитов.

У животных, получавших 5ФУ, содержание АЛТ не отличалось от такового в группе интактных и нелеченных мышей одновременно, уровень АСТ снижался на 30,3% (р<0,05) по сравнению с нелеченными животными с меланомой, но, тем не менее, был выше, чем у интактных мышей. Показатели общего белка и альбуминов достоверно восстанавливались до исходного уровня интактных животных. В группах с комбинированным введением 5ФУ с мексидолом и эмоксипином в дозе 12,5 мг/кг, по сравнению с лечением одним 5ФУ, отмечалось более значимое снижение концентрации АЛТ, которая была достоверно ниже по отношению к таковой у нелеченных мышей. Следовательно, терапия одним 5-фторурацилом приводила к ограничению роста концентрации трансаминаз и восстановлению содержания общего белка и альбуминов в сыворотке крови. На фоне мексидола и эмоксипина в дозе 12,5 мг/кг отмечалось более эффективное снижение уровня АЛТ.

Таким образом, мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ проявили гепатопротекторные свойства у мышей с LLC и меланомой В16 при химиотерапии циклофосфаном, доксорубицином, цисплатином и 5-фторурацилом. Следует отметить большую тропность 3-ОПЦ к восстановлению концентрации АСТ, чем АЛТ, причем это прослеживается на обеих моделях перевивных опухолевых систем при терапии всеми исследуемыми цитостатиками.

3. Изучение кардиопротекторных свойств исследуемых антиоксидантов при их сочетанном применении с доксорубицином и цисплатином

При оценке активности КФК МВ в сыворотке крови на 22-е сутки эксперимента у животных с LLC, получавших ДР в монорежиме, как и в группах с сочетанным введением ДР и изучаемых антиоксидантов не было выявлено различий в сравнении с интактными животными и опухоленосителями без лечения. Однако при оценке морфологических изменений в сердце были выявлены следующие изменения: у животных с LLC без лечения по сравнению с интактными отмечалось увеличение ядер кардиомиоцитов с повышением содержания и размеров ядрышек. В межуточной ткани отмечался незначительный отек. После лечения одним ДР в миокарде выявлены выраженные дистрофические изменения кардиомиоцитов в виде гиалиново-капельной и вакуольной дистрофии. Ядра клеток увеличены в размерах с грубоконденсированным хроматином. Между отдельными кардиомиоцитами встречались единичные мононуклеарные лейкоциты. Развивались резковыраженные сосудистые нарушения: смешанное полнокровие, периваскулярный отек, эритро- и лейкодиапедез.

Мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ снижали кардиотоксичность доксорубицина в эксперименте, что проявлялось значительным уменьшением выраженности дистрофических и некробиотических изменений в ткани миокарда, явлений межуточного отека.

В эксперименте на аутбредных крысах введение доксорубицина приводило к достоверному снижению ЧСС у экспериментальных животных на 8,4%, а также увеличению QTd (на 140% по отношению к интактным, р<0,001) и QTdc (на 138,9%, р<0,001).

Эффективно предупреждали развитие брадикардии на фоне доксорубицина мексидол в дозах 5 и 25 мг/кг, а также 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг. Достоверно ограничивали рост QTd и QTdc мексидол во всех исследуемых дозах и 3-ОПЦ в дозах 25 и 50 мг/кг. Наиболее эффективными оказались мексидол в дозах 5 и 25 мг/кг и 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг: в этих группах QTd и QTdc снижались до исходного уровня интактных животных.

Известно, кардиотоксичность развивается в большинстве случаев при применении антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков, но и от 2 до 5% больных, получавших винкристин, цисплатин и таксол. Поэтому интересным было оценить и воздействие цисплатина на показатели биоэлектрической активности миокарда у аутбредных крыс и изучить возможность использования антиоксидантов для снижения риска развития данного побочного эффекта. Оказалось, что снижение ЧСС, увеличение QTd и QTdc отмечается и при введении цисплатина. Предупреждали развитие брадикардии мексидол в дозе 50 мг/кг и 3-ОПЦ в дозах 5 и 50 мг/кг. Наиболее эффективно ограничивали рост QTd и QTdc при введении цисплатина мексидол и 3-ОПЦ в дозах 25 мг/кг.

Тем не менее, более выраженные изменения в биоэлектрической активности сердца крыс возникали после введения доксорубицина по сравнению с группой с цисплатином. Известно, что кардиотоксичность доксорубицина носит кумулятивный характер, однако даже при однократном его введении в исследуемой дозе QTdc была достоверно больше на 36,9%, чем в группе с цисплатином.

Таким образом, исследуемые антиоксиданты - производные 3-оксипиридина - проявили кардиопротекторные свойства при введении доксорубицина и цисплатина.

4. Оценка показателей продуктов ПОЛ и активности каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови и основных органах-мишенях животных при сочетанном введении цитостатиков с исследуемыми антиоксидантами

На 22-е сутки эксперимента у животных с LLC в сыворотке крови отмечалось увеличение концентрации МДА на 73,15% (р<0,01) и снижение активности каталазы на 59% (р<0,05) по сравнению с интактными животными, что свидетельствует об активации свободнорадикального перекисного окисления в период прогрессии опухолевого процесса (рис. 6). В печени также отмечалась активация ПОЛ: уровень МДА в органе достоверно увеличивался на 112,57%, Fe-МДА - на 170,98%. При этом активность каталазы повышалась на 319,3% (р<0,001), а активность СОД не изменялась (табл. 4). Повышение активности каталазы косвенно может свидетельствовать об увеличении концентрации Н₂О₂.

Рисунок 6. Влияние мексидола, эмоксипина, 3-ОПЦ и б-токоферола на показатели ПОЛ (МДА, Fe-МДА и каталазы в сыворотке крови) у экспериментальных мышей с LLC при введении циклофосфана.

Примечание:

1- интактные животные; 2- LLC без лечения; 3- LLC+ЦФ; 4- LLC+ЦФ+МЕК 25; 5- LLC+ЦФ+МЕК 50; 6- LLC+ЦФ+ЭМ 12,5;

7- LLC+ЦФ+ЭМ 25; 8- LLC+ ЦФ+3-ОПЦ 25; 9- LLC+ЦФ+3-ОПЦ 50; 10- LLC+ЦФ+б-ТОК;

*- достоверность отличий по отношению к интактной группе при р<0,05;

**- достоверность отличий по отношению к LLC при р<0,05;

***-достоверность отличий по отношению к LLC+ЦФ при р<0,05.

При монотерапии циклофосфаном концентрация МДА в сыворотке крови сохранялась высокой, а активность каталазы восстанавливалась до исходного значения интактных животных (рис. 6). В печени при терапии ЦФ отмечалось резкое снижение уровня МДА и Fe-МДА: концентрация их была даже ниже, чем у интактных животных, на 40,1% и 58% соответственно (р<0,05, табл. 4). Активность каталазы снижалась на 43,6% по сравнению с I группой животных (LLC), а активность СОД - на 49,2% (р<0,001).

Снижение активности СОД может быть связано с частичной инактивацией этого фермента под влиянием повышенных уровней АФК и продуктов окисления липидов. Все это может сопровождаться не повышением, а снижением уровня МДА и Fe-МДА в изучаемом органе. Учитывая, что организм животных находится в состоянии онкогенного стресса, можно предположить, что к этому времени развивается 3-я стадия адаптации к последнему в соответствии с показателями ПОЛ - стадия истощения, характеризующаяся снижением активности как антиокислительных систем, так и ПОЛ (Казанова Г.В. и соавт., 1997).

Таблица 4. Влияние мексидола, эмоксипина, 3-ОПЦ и б-токоферола на показатели ПОЛ (МДА, Fe-МДА, каталазы и СОД в печени) у экспериментальных мышей с LLC на фоне введения циклофосфана

Примечание: р₁ рассчитана по отношению к интактной группе; р₂ - к группе I (LLC);

р₃ - к группе II (LLC+ЦФ); р₄ - к группе III (LLC+ЦФ+МЕК25);

р₅ - к группе IV (LLC+ЦФ+МЕК50); р₆ - к группе V (LLC+ЦФ+ЭМ 12,5);

р₇ - к группе VI (LLC+ЦФ+ЭМ 25); р₈ - к группе VII (LLC+ЦФ+3-ОПЦ25);

р₉ - к группе VIII (LLC+ЦФ+3-ОПЦ50).

Способствовали нормализации свободнорадикальных процессов у экспериментальных животных все исследуемые антиоксиданты. Наиболее эффективными в этом плане оказались мексидол в дозе 25 мг/кг, эмоксипин в дозе 25 мг/кг и 3-ОПЦ, так как достоверно снижали содержание МДА до исходного значения интактных животных (рис. 6).

В печени достоверно восстанавливали концентрацию МДА и Fe-МДА до исходных значений интактных животных мексидол и 3-ОПЦ в дозах 25 мг/кг. Активность каталазы и СОД в печени увеличивали мексидол и 3-ОПЦ в обеих дозах, эмоксипин в дозе 25 мг/кг (табл. 4).

Таким образом, опухолевый процесс сопровождался активацией свободнорадикальных процессов в организме экспериментальных животных, о чем свидетельствовало накопление промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови и печени. Аналогичная картина в сыворотке крови отмечалась при лечении циклофосфаном в монорежиме. Мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ снижали уровень продуктов ПОЛ в крови при опухолевом процессе и терапии циклофосфаном. Кроме того, мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ корригировали изменения ПОЛ в печени, оказывая модулирующее влияние на уровень МДА, каталазы и СОД.

Монотерапия ДР приводила к достоверному резкому снижению концентрации МДА и Fe-МДА в сыворотке крови даже ниже исходного уровня интактных животных. Активность каталазы при этом восстанавливалась до исходного значения интактных животных. В печени также отмечалось достоверное резкое снижение уровня МДА и Fe-МДА ниже показателей интактных животных, а также снижение активности СОД.

В сердце у животных I группы к 22-м суткам отмечалось достоверное увеличение содержания Fe-МДА по сравнению с интактными без увеличения уровня МДА. При этом отмечалось снижение активности СОД (р<0,001) без изменений активности каталазы (табл. 5). После терапии ДР отмечалось значительное снижение содержания МДА в сердце (на 54,4% по отношению к интактным животным, р<0,05), Fe-МДА (на 75,4%, р<0,001), а также активности каталазы и СОД (на 70,8% и 73% соответственно, р<0,001, табл. 5).

Все исследуемые антиоксиданты достоверно восстанавливали концентрацию МДА и Fe-МДА в крови до исходных значений интактных животных, при этом активность каталазы также не отличалась от таковой у последних. В печени достоверно восстанавливали уровень МДА и Fe-МДА до показателей интактной группы, при этом повышая активность каталазы и СОД по сравнению с группой с одним ДР, мексидол в дозе 25 мг/кг и 3-ОПЦ в обеих дозах. В группах с мексидолом в дозе 50 мг/кг и эмоксипином в дозе 25 мг/кг повышение активности каталазы и СОД сопровождалось не нормализацией, а повышением уровня МДА выше исходных значений (р<0,05). В сердце, по сравнению с группой с монотерапией ДР, достоверно восстанавливали уровень МДА и повышали значение Fe-МДА на фоне роста активности каталазы и СОД мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ во всех исследуемых дозах (табл. 5).

Таким образом, при введении доксорубицина наблюдалось снижение уровня МДА, Fe-МДА, активности каталазы и СОД в сыворотке крови, печени и сердце экспериментальных животных.

Исследуемые антиоксиданты оказывали модулирующее влияние на содержание перечисленных показателей в сыворотке крови, печени и сердце, восстанавливая концентрацию МДА, Fe-МДА, активность каталазы и СОД до исходных значений интактных животных, за исключением групп с максимальными использованными дозами антиоксидантов.

Таблица 5. Влияние мексидола, эмоксипина, 3-ОПЦ и б-токоферола на показатели ПОЛ (МДА, Fe-МДА, каталазы и СОД в сердце) у мышей с LLC на фоне введения доксорубицина

Примечание: р₁ рассчитана по отношению к интактной группе; р₂ - к группе I (LLC);

р₃ - к группе X (LLC+ДР); р₄ - к группе XI (LLC+ДР+МЕК25);

р₅ - к группе XII (LLC+ДР+МЕК50); р₆ - к группе XIII (LLC+ДР+ЭМ 12,5);

р₇ - к группе XIV (LLC+ДР+ЭМ 25); р₈ - к группе XV (LLC+ДР+3-ОПЦ25);

р₉ - к группе XVI (LLC+ДР+3-ОПЦ50).

При меланоме В16, как и при карциноме легкого Льюис, отмечалась активация процессов ПОЛ, на что указывало достоверное увеличение уровня МДА и снижение активности каталазы в сыворотке крови. Такая же картина отмечалась при монотерапии ЦП (рис. 7).

В печени у животных с перевивными опухолями, не получавших лечения, отмечалось лишь достоверное снижение активности СОД. После терапии ЦП отмечалось статистически значимое увеличение концентрации МДА в печени на фоне сниженной активности СОД.

В группах с антиоксидантами при сочетанном их введении с ЦП отмечалось достоверное снижение уровня МДА в сыворотке крови (рис. 7). В печени лишь мексидол в дозе 25 мг/кг нормализовал концентрацию МДА и активность СОД в органе.

Таким образом, в период прогрессии опухолевого процесса при меланоме В16, также, как и при LLC, у животных отмечалась активация свободнорадикального перекисного окисления липидов. Такие же события развивались и при монотерапии животных цисплатином. Исследуемые антиоксиданты снижали показатели ПОЛ в сыворотке крови при сочетанном применении их с цисплатином.

Рис. 7. Влияние мексидола, эмоксипина, 3-ОПЦ и б-токоферола на показатели ПОЛ (МДА, Fe-МДА и каталазы в сыворотке крови) у мышей с меланомой В16 при введении цисплатина.

Примечание:

1- интактные животные; 2- В16 без лечения; 3- В16+ЦП; 4- В16+ЦП+МЕК 25; 5- В16+ЦП+МЕК 50; 6- В16+ЦП+ЭМ 12,5;

7- В16+ЦП+ЭМ 25; 8- В16+ЦП+3-ОПЦ 25; 9- В16+ЦП+3-ОПЦ 50; 10- В16+ЦП+б-ТОК;

*- достоверность отличий по отношению к интактной группе при р<0,05;

**- достоверность отличий по отношению к В16 при р<0,05;

***-достоверность отличий по отношению к В16+ЦП при р<0,05.

На фоне химиотерапии 5-фторурацилом сохранялось повышенное содержание МДА в сыворотке крови. В печени после лечения 5-фторурацилом также отмечалось увеличение уровня МДА (в 1,4 раза, р<0,05) по сравнению с интактными животными, при этом повышалась активность каталазы (в 2,4 раза, р<0,001) и снижалась активность СОД (в 1,7 раза, р<0,001) по сравнению с нелеченными животными.

Исследуемые антиоксиданты, за исключением б-токоферола, достоверно снижали уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови. Активность каталазы увеличивалась лишь в группах с мексидолом и эмоксипином. В печени статистически значимо снижали концентрацию продуктов ПОЛ на фоне 5-ФУ все исследуемые антиоксиданты.

Таким образом, при лечении животных с меланомой В16 5-фторурацилом сохранялась высокая концентрация МДА в сыворотке крови и дополнительно возрастала в печени. Исследуемые антиоксиданты при сочетанном применении их с 5-фторурацилом снижали концентрацию МДА в сыворотке крови и печени.

Следовательно, изучаемые антиоксиданты способны понизить уровень продуктов ПОЛ у животных с опухолью при введении цитостатических средств.

5. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения цитостатиков с антиоксидантами

Изучение противоопухолевого эффекта при сочетанном воздействии использованных цитостатиков с мексидолом, эмоксипином, 3-ОПЦ и б-токоферолом показало, что индекс торможения роста первичного опухолевого узла не отличался от такового показателя в группах с введением противоопухолевых средств в монорежиме.

При изучении антиметастатической эффективности нами установлено, что у мышей, получавших ЦФ, индекс ингибирования процесса метастазирования (ИИМ) составил 94,8%, при этом практически не уменьшалась частота метастазирования по сравнению с нелечеными животными. Все животные были с 1 (90%) и 2 степенью (10%) (р<0,05) метастатического поражения легких против 3 (20%), 4 (13,3%) и 5 степени (66,7%) в группе без лечения (табл. 6).

У мышей, получавших ЦФ в сочетании с мексидолом в дозе 50 мг/кг, эмоксипином в обеих дозах, 3-ОПЦ в дозе 25 мг/кг, отмечалось достоверное уменьшение интенсивности метастазирования по сравнению с введением одного ЦФ. В группах с эмоксипином уменьшались также частота и степень метастатического поражения легких (табл. 6).

Таблица 6. Показатели антиметастатической эффективности сочетанного применения циклофосфана и антиоксидантов у мышей с карциномой легкого Льюис

Примечание: р₁ -достоверность различий рассчитана по отношению к группе LLC;

р₂- к группе LLC+ЦФ.

Применение ДР для лечения мышей с LLC не изменило количества легочных метастазов, частоты метастазирования и степени метастатического поражения легких. Аналогичная картина была и при сочетанном введении ДР и исследуемых антиоксидантов, за исключением группы с мексидолом в дозе 25 мг/кг, где отмечалось достоверное уменьшение среднего числа поверхностных метастазов в легких на 35,4% по отношению к группе LLC.

В группе мышей, получавших только ЦП, достоверно снижалась интенсивность метастазирования: среднее число метастазов уменьшалось с 12,55±2,6 до 2,36±0,68 (р<0,001), при этом практически не уменьшалась частота метастазирования по сравнению с нелеченными животными (табл. 7).

Таблица 7. Показатели антиметастатической эффективности сочетанного применения цисплатина и антиоксидантов у мышей с меланомой В16

Примечание: р₁ -достоверность различий рассчитана по отношению к интактной группе;

р₂- к группе В16;

р₃ - к группе В16+ЦП.

У мышей, получавших ЦП в сочетании с мексидолом в дозах 25 и 50 мг/кг, достоверно снижалась частота метастазирования до 57,1% и 60% соответственно, по сравнению с нелеченными животными. При этом интенсивность метастазирования не отличалась от таковой в группе с одним ЦП. У мышей, получавших ЦП в сочетании с эмоксипином в дозе 12,5 мг/кг, отмечалось достоверное уменьшение частоты метастазирования до 28,6% по сравнению с нелеченными животными, и более выраженное снижение интенсивности метастазирования, чем в группе с одним ЦП (табл. 7).

Применение 5-ФУ не изменило частоты, но достоверно снизило интенсивность метастазирования по сравнению с нелеченными животными: среднее число метастазов снизилось с 12,55±2,6 до 4,38±1,17 (р<0,05). Аналогичная картина отмечалась и в группах с сочетанным введением 5-ФУ и исследуемых антиоксидантов.

Таким образом, мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ не снижают противоопухолевого эффекта использованных цитостатиков в отношении первичного опухолевого узла. В группах с сочетанным введением данных антиоксидантов с алкилирующими агентами (циклофосфаном и цисплатином) противометастатический эффект последних повышается, а с противоопухолевым антибиотиком - доксорубицином и антиметаболитом - 5-фторурацилом - не изменяется, по сравнению с введением противоопухолевых препаратов в монорежиме.

Выводы

1. Мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ обладают различной степенью выраженности миелопротекторной эффективности, которая определяется принадлежностью к конкретной фармакологической группе изученных противоопухолевых средств.

2. Изученные антиоксиданты - производные 3-оксипиридина - снижают миелотоксичность циклофосфана и доксорубицина, уменьшая повреждение гранулоцитарного и эритроидного ростков кроветворения и выраженность нейтропении и лимфоцитопении, а также устраняют тромбоцитопенический эффект циклофосфана.

3. Мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ в терапевтических дозах уменьшают повреждающее действие цисплатина на гранулоцитопоэз, предупреждая развитие нейтропении. При этом только мексидол и 3-ОПЦ препятствуют возникновению лимфоцитопении. Мексидол в дозе 50 мг/кг, в отличие от эмоксипина и 3-ОПЦ, снижает миелотоксичность 5-фторурацила, уменьшая повреждение гранулоцитарного ростка и увеличивая количество нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови, не влияя на эритроидный росток кроветворения. б-токоферол уступает по миелопротекторной активности вышеуказанным антиоксидантам.

4. Мексидол и эмоксипин проявляют более выраженную гепатопротекторную эффективность по сравнению с 3-ОПЦ при химиотерапии циклофосфаном и доксорубицином, а 3-ОПЦ, в отличие от мексидола и эмоксипина, оказывает более выраженное гепатопротекторное действие при химиотерапии цисплатином.

5. Сочетанная терапия 5-фторурацилом с мексидолом, эмоксипином и 3-ОПЦ у мышей с меланомой В-16 эффективнее препятствует развитию гиперферментемии и развитию цитолитического синдрома, чем лечение одним цитостатиком.

6. Мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ в изученных дозах более эффективно, чем б-токоферол, ограничивают повышение продуктов ПОЛ при опухолевом процессе у животных с карциномой легкого Льюис и меланомой В16 и химиотерапии цитостатиками, а также корригируют изменения ПОЛ в печени и сердце, оказывая модулирующее влияние на уровень МДА и активность каталазы и СОД.

7. Мексидол, эмоксипин и 3-ОПЦ оказывают кардиопротекторное действие при введении доксорубицина, уменьшая выраженность дистрофических и некробиотических изменений в сердце у мышей с карциномой легкого Льюис.

8. Мексидол и 3-ОПЦ в дозах 25 мг/кг наиболее эффективно ограничивают рост дисперсии интервала QT и дисперсии интервала QT, корригированной по частоте сердечных сокращений, при оценке биоэлектрической активности миокарда у аутбредных крыс после введения доксорубицина и цисплатина.

9. Изученные антиоксиданты - производные 3-оксипиридина - не снижают противоопухолевый эффект использованных цитостатиков в отношении первичного опухолевого узла. При сочетанном введении производных 3-оксипиридина с алкилирующими цитостатиками (циклофосфаном и цисплатином) антиметастатический эффект последних повышается.

Практические рекомендации

1. Полученные результаты служат обоснованием для проведения клинических испытаний изученных антиоксидантов в качестве фармакологических агентов, понижающих риск и выраженность развития побочных эффектов противоопухолевой терапии, оптимизации химиотерапевтического метода лечения злокачественных опухолей и повышения качества жизни онкологических больных.

2. Полученные данные расширяют представление о фармакодинамике антиоксидантных средств и могут быть включены в программы по фармакологии, патологии и онкологии при подготовке специалистов медицинского профиля.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сипров А.В., Кузнецова В.А., Волкова Н.Д., Шулигина И.В. Изменения некоторых показателей периферической крови белых крыс под влиянием 3-оксипиридинацетилцистеината на фоне действия цитостатика // Естествознание и гуманизм: Сборник научных работ. - Том 1, №2. - Томск, 2004. С.28.

2. Сипров А.В., Плотникова Н.А., Шулигина И.В., Кузнецова В.А. Динамика процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) при экспериментальных аденомах легких под влиянием мексидола // Бюллетень сибирской медицины. Том 4, 2005. Приложение 1. Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда. - Томск: СибГМУ, 2005. С. 119-120.

3. Сипров А.В., Инчина В.И., Кузнецова В.А., Волкова Н.Д. Состояние процессов перекисного окисления липидов и морфологические изменения в почках белых крыс при сочетанном введении цисплатина и препаратов с антиоксидантным действием // Здоровье семьи - XXI век: Материалы IX Международной научной конференции. - Пермь, 2005. С. 295-297

4. Сипров А.В., Инчина В.И. Возможности фармакологической коррекции кардиотоксичности доксорубицина // Кардиолог, №5, 2005. С. 74-78.

5. Сипров А.В., Инчина В.И., Кузнецова В.А., Волкова Н.Д. Влияние 3-оксипиридинацетилцистеината на гематологическую токсичность и противоопухолевую активность циклофосфана // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В. Костина «Общество, здоровье, лекарство». - Саранск, 2005. С. 87-88.

6. Сипров А.В., Куликов О.А., Липатова Н.А., Кузнецова В.А. Влияние 3-оксипиридинацетилцистеината и его комбинации с циклофосфаном на рост, метастатическую активность опухоли и динамику процессов перекисного окисления липидов у мышей с карциномой легкого Льюис // Материалы Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии». В 2-х томах. Том 2. - Курск: КГМУ, 2006. С. 373-376.

7. Сипров А.В., Куликов О.А. Влияние циклофосфана в комбинации с 3-оксипиридинацетилцистеинатом на клеточный состав костного мозга мышей линии C57BL/6 с карциномой легкого Льюис // Материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского госуниверситета «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте». Вып.4. - Саранск, 2006. С.3-5.

8. Сипров А.В. Перспективы использования производных 3-оксипири-дина как средств, обеспечивающих протекторный эффект против кардиотоксичности антрациклинов // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки, №1, 2006. С. 58-64.

9. Сипров А.В., Кузнецова В.А., Волкова Н.Д., Шулигина И.В. Динамика изменений клеточного состава костного мозга мышей линии C57BL/6 с карциномой легкого Льюис при комбинированной терапии циклофосфаном в субтерапевтической дозе с производным 3-оксипиридина // Материалы X Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Пермь, 2006. С. 285-287.

10. Сипров А.В. Возможности эмоксипина в коррекции анемии и лейкопении, развивающихся при химиотерапии циклофосфаном // Медицина и качество жизни, №4, 2006. С. 29.

11. Сипров А.В., Инчина В.И., Белоус Е.А. Оценка влияния г-глутамил-гистидина на гематотоксичность и противоопухолевую и антиметастатическую эффективность циклофосфана у мышей с карциномой легкого Льюис // Естествознание и гуманизм: Сборник научных работ «Современный мир, природа и человек». - Том 4, №1. - Томск, 2007. С.38-39.

12. Сипров А.В., Кузнецова В.А., Волкова Н.Д., Липатова Н.А., Шулигина И.В. Динамика процессов перекисного окисления липидов в плазме крови экспериментальных животных с неоплазией при сочетанной терапии циклофосфаном и мексидолом // Тезисы докладов ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2007. С.875-876.

13. Сипров А.В., Инчина В.И., Кузнецова В.А., Шулигина И.В. Влияние 2-амино-6-этоксибензотиазола сукцината на некоторые побочные эффекты и противоопухолевую эффективность циклофосфана в эксперименте // Материалы XI Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век. Онкология - XXI век». - Пермь, 2007. С. 249-250.

14. Сипров А.В., Инчина В.И., Чаиркин И.Н. Возможности мексидола в коррекции свободнорадикальных процессов и морфофункциональных изменений в печени при химиотерапии мышей с карциномой легкого Льюис // Морфологические ведомости, №1-2, 2007. С. 219-222.

15. Сипров А.В., Белоус Е.А. Влияние 2-амино-6-этоксибензотиазола сукцината на миелотоксичность и противоопухолевую эффективность циклофосфана в эксперименте // Материалы XII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева: в 2 ч. Ч. 2. Естественные и технические науки. - Саранск, 2007. С. 11-13.

16. Сипров А.В. Свободнорадикальные процессы в сыворотке крови животных-опухоленосителей и их коррекция 3-оксипиридинацетилцистеинатом в условиях химиотерапии // Естествознание и гуманизм: Межвузовский сборник научных трудов «Современный мир, природа и человек». - Том 4, №3. - Томск, 2007. С.23-24.

17. Сипров А.В., Инчина В.И., Куликов О.А., Костина Ю.А., Кузнецова В.А. Активность свободнорадикальных процессов и макро- и микроскопические изменения в легких у мышей с карциномой легкого Льюис на фоне сочетанной терапии циклофосфаном и 3-оксипиридинацетилцистеинатом // Естествознание и гуманизм: Межвузовский сборник научных трудов «Современный мир, природа и человек». - Том 4, №3. - Томск, 2007. С.75-76.

18. Сипров А.В., Кузнецова В.А., Шулигина И.В. Оценка гепатопротекторной активности мексидола у мышей-опухоленосителей при введении циклофосфана // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», РУДН, Москва, 2007. С.570-572.

19. Сипров А.В. Противоопухолевая и антиметастатическая эффективность комбинации циклофосфана и эмоксипина в условиях экспериментальной неоплазии // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. XIV, №4. - С. 174-177.

20. Сипров А.В., Инчина В.И., Чаиркин И.Н. Состояние процессов перекисного окисления липидов и морфофункциональные изменения в печени и первичном опухолевом узле у мышей с карциномой легкого Льюис при сочетанном применении циклофосфана и антиоксиданта 3-оксипиридинацетилцистеината // Морфологические ведомости, №3-4, 2007. С. 143-146.

21. Сипров А.В., Инчина В.И., Кинзирский А.С., Кинзирская Ю.А. Изучение влияния мексидола на гематотоксичность, противоопухолевую и антиметастатическую эффективность циклофосфана // Вопросы онкологии. - 2007. - Том 53, №6. - С. 711-714.

22. Сипров А.В., Кинзирский А.С., Кузнецова В.А., Липатова Н.А. Динамика процессов ПОЛ в сердце экспериментальных животных с неоплазией при сочетанной терапии доксорубицином и мексидолом // Тезисы докладов ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2008. С.701.

23. Чаиркин И.Н., Сипров А.В., Инчина В.И. Особенности морфологии тонкой кишки при сочетанном введении циклофосфана и мексидола // Материалы докладов IX конгресса МАМ. - Морфология. - 2008. - Том 133, №2. - С. 149.

24. Сипров А.В., Кинзирский А.С., Инчина В.И., Кузнецова В.А., Шулигина И.В., Куликов О.А., Костина Ю.А. Влияние 3-оксипиридинацетилцистеи-ната на гематотоксичность и противоопухолевую активность доксорубицина у мышей с карциномой легкого Льюис // Материалы XII международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». Материалы III Международной научной конференции «Онкология - XXI век». Часть II. - Пермь, 2008. С. 249-253.

25. Сипров А.В. Сочетанное применение эмоксипина и доксорубицина в эксперименте: миелотоксичность и противоопухолевая активность // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, №2. - С. 245-247.

26. Сипров А.В., Инчина В.И., Узойкин А.И., Чаиркина Н.В., Чаиркин И.Н. Морфофункциональные изменения в печени, сердце и опухолевой ткани у мышей с экспериментальной неоплазией при комбинированной терапии доксорубицином и эмоксипином // Морфологические ведомости, №1-2, 2008. С. 95-97.

27. Куликов О.А., Сипров А.В. Динамика процессов перекисного окисления липидов в сыворотке крови, тканях сердца и печени мышей после двукратного введения доксорубицина // Материалы XIII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева: в 2 ч. Ч. 2: Естественные и технические науки. - Саранск, 2008. С. 45-47.

28. Сипров А.В., Куликов О.А. Сравнительная оценка гепатопротекторной активности эмоксипина и 3-оксипиридинацетилцистеината при цитотоксическом действии доксорубицина в условиях экспериментальной неоплазии // Материалы XIII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева: в 2 ч. Ч. 2: Естественные и технические науки. - Саранск, 2008. С. 56-59.

29. Сипров А.В., Кинзирская Ю.А. Применение эмоксипина для коррекции гематотоксичности циклофосфана в эксперименте // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Том 146, №7. - С. 72-75.

30. Сипров А.В. Оценка эффективности применения эмоксипина как гепатопротектора при использовании циклофосфана у мышей с карциномой легкого Льюис // Вестник восстановительной медицины, №4(26), 2008. С. 86-88.

31. Сипров А.В. Влияние эмоксипина на терапевтическую эффективность некоторых противоопухолевых средств // Применение цитопротекторов метаболического действия в лечении соматических заболеваний: сборник научных работ. - Саранск, 2008. С. 69-71.

32. Сипров А.В., Куликов О.А., Кузнецова В.А., Ельмеев А.В. Сравнительная характеристика миелопротекторной активности некоторых производных 3-оксипиридина при проведении химиотерапии на модели перевиваемой опухоли мышей // Вестник РУДН. - 2008. - Серия «Медицина». - №6. - С. 584-588.

33. Экспериментальные и клинико-фармакологические подходы снижения побочных эффектов противоопухолевой химиотерапии: монография / Ю.А. Кинзирская, А.В. Сипров, О.В. Волкова, Н.И. Микуляк; под общ. ред. проф. А.С. Кинзирского. - Пенза: Изд-во Пенз. гос. ун-та, 2008. - 180 с.

Размещено на Allbest.ru