Закономерности нефроногенеза в процессе формирования окончательной почки человека в пренатальном периоде онтогенеза

Рис. 2. Распределение величин площадей недифференцированных канальцев нефронов почки человека в эмбриогенезе. Возраст: 7,5 недель.

К концу первого триместра развития происходит сглаживание периодов последовательного деления конечных ветвей дивертикула и их интенсивного роста, а значит и сглаживание периодичности образования нефронов как единой совокупности, что ведет также к сглаживанию периодов выделения малодифференцированных канальцев и их перехода в дифференцированные отделы. Именно стадийность формирования, начальной морфологической и последующей функциональной дифференцировки канальцев зачатков нефронов в полной мере отражается на динамике морфометрических показателей совокупности недифференцированных канальцев на каждом этапе развития почки.

Начавшееся после 11 недель выраженное снижение средней величины недифференцированных канальцев продолжается до 18 недель, при этом с 12 до 14 недель темп снижения составляет 20,2% (р<0,001), а с 16 до 18 - 28,9% (р<0,001), в то время как с 14 до 16 недель темп снижения оказывается недостоверным. Общее снижение величины канальцев за период с 11 до 18 недель составляет 2,3 раза, а с 12 до 18 недель - 1,8 раза (таблица 6).

Следует предполагать, что именно в период преобладания процессов формирования недифференцированных канальцев отмечается снижение среднего показателя доли их эпителия и увеличения доли просвета за счет процессов начальной дифференцировки в первую очередь канальцев петли нефрона. Относительные подтверждения сохранения проявлений некоторой последовательности формирования и начальной дифференцировки канальцев нефронов можно определить и в период от 18 до 26 недель внутриутробного развития.

Таблица 6. Площадь недифференцированных канальцев нефронов почки человека во внутриутробном периоде.

Комментарий: * - изменение статистически достоверно в сравнении с показателем предыдущего срока (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001).

Таким образом, в период от 20 до 22 и в меньшей степени до 24 недель в совокупности недифференцированных канальцев происходит уменьшение числа крупных канальцев с небольшим просветом, переходящих в совокупность проксимальных и дистальных отделов, в то время как с 24 до 26 недель преобладают процессы формирования канальцев небольшой величины с хорошо выраженным малодифференцированным эпителием, которые в последующем станут основой для образования прямых отделов канальцев нефронов. В дальнейшем после 26 и до 36 недель развития выявляется полное сглаживание периодичности изменения величины недифференцированных канальцев и их эпителия.

Отмечаемое последовательное нарастание средней величины недифференцированных канальцев после 26 недель развития обусловлено особенностями органогенеза почки, когда «веерный» тип дифференцировки производных дивертикула и формирования нефронов определяет как бы геометрическую прогрессию закладки нефронов, а, следовательно, и формирования канальцев, не имеющих на ранних этапах образования нефрона цитологической дифференцировки отделов.

К 38 неделям на фоне достоверного прироста величины канальцев и площади их эпителия на графиках распределения частот величин площадей определяется четыре самостоятельных совокупности (рис. 3), что указывает на выделение к концу периода внутриутробного развития групп канальцев, характеризующих их последующую дифференцировку в тонкие и различные отделы проксимальных и дистальных.

Рис. 3. Распределение величин площадей недифференцированных канальцев нефронов почки человека во внутриутробном периоде. Возраст: 38 недель.

Оценивая общую динамику средней площади проксимальных отделов нефронов почки во внутриутробном развитии, следует отметить, что в первом триместре определяются три периода достоверного нарастания величины канальцев в 9, 10 и 11,5 недель (таблица 7), после чего отмечается последовательное снижение показателей площади с периодическими подъемами в 20, 30 и 36-38 недель развития. При этом статистически значимым кратковременное увеличение площади проксимальных канальцев оказывается только в 36 недель, а периодические подъемы величины площади эпителия проксимальных канальцев оказываются достоверными в 20 и 36 недель.

Таблица 7. Площадь проксимальных отделов канальцев нефронов почки человека во внутриутробном периоде.

Комментарий: * - изменение статистически достоверно в сравнении с показателем предыдущего срока (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001).

Общая тенденция повышения доли эпителия в структуре проксимальных канальцев после 12 недель развития свидетельствует о преобладании процессов дифференцировки с увеличением высоты клеток. Кроме того, в этот период дифференцировка дистальных отделов способствует становлению функции канальцев нефронов по протяжению, что обеспечивает нормализацию функциональной нагрузки на проксимальные отделы.

Снижение средней площади проксимальных канальцев и их эпителия от 20 до 24 недель определятся на гистограмме изменением структуры совокупности размерных величин. В 22 недели и особенно в 24 отмечается формирование так называемого «левого типа» гистограммы. Так, в 22 недели доля канальцев с величиной до 900 мкм² составляет 68,4%, в то время как в 20 недель доля таких канальцев составляла 61,7%, а в 24 недели их число достигает 80,7% (рис. 4). Кроме того, и в 22 и в 24 недели происходит смещение в левую часть гистограммы наиболее часто встречаемых величин.

Рис. 4. Распределение величин площадей проксимальных отделов канальцев нефронов почки человека во внутриутробном периоде. Возраст: 24 недели.

Снижение средней площади проксимальных канальцев в 26 и 28 недель на графиках распределения частот их величин позволяет определить продолжающуюся тенденцию нарастания доли канальцев с небольшой величиной. Именно такая динамика определяет не только снижение средней площади проксимальных канальцев, но и характеризует активность процесса их новообразования и дифференцировки. Оценивая динамику объемной доли эпителия в структуре проксимальных канальцев, следует отметить, что, несмотря на периоды относительного ее уменьшения в 12, 18 и 30 недель, на протяжении внутриутробного развития происходит нарастание доли эпителия, указывающее на возрастание степени дифференцировки проксимальных канальцев.

В общей динамике размерных величин площадей дистальных канальцев до 12 недель отмечаются два достоверных периода нарастания показателей в 9,5 и 11 недель (таблица 8), после чего до 40 недель внутриутробного развития происходит последовательное снижение их средней величины с кратковременными подъемами в 20, 24, 30 и 36 недель, при этом только в 30 недель увеличение средней площади дистальных канальцев оказывается статистически значимым.

Таблица 8. Площадь дистальных отделов канальцев нефронов почки человека во внутриутробном периоде.

Комментарий: * - изменение статистически достоверно в сравнении с показателем предыдущего срока (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001).

Незначительное повышение средней площади дистальных канальцев в 36 недель характеризуется определенной консолидацией размерных показателей, когда число канальцев наиболее часто встречаемых диапазонов от 250 до 400 мкм², составлявшее в 34 недели 50,8%, увеличивается в 36 недель до 65,1% (рис. 5). В то же время периоды увеличения средней площади эпителия дистальных канальцев на фоне общей тенденции снижения их величины оказываются достоверными в 20, 24, 32 и 38 недель развития.

Рис. 5. Распределение величин площадей дистальных отделов канальцев нефронов почки человека во внутриутробном периоде. Возраст: 36 недель.

Оценивая динамику общего снижения средней площади тонких канальцев нефронов, следует отметить, что если в первом триместре определяемые два периода подъема величины канальцев в 9 и 11 недель имеют выраженный характер, то после 12 недель следует говорить о двух менее выраженных периодах относительного увеличения их средней площади в 20 и 32 недели развития (таблица 9). При этом на фоне последовательного снижения средней площади эпителия этих канальцев отмечается три периода кратковременного подъема их величины в 20, 24 и 32 недели. В период последовательного снижения средней площади тонких канальцев с 20 до 28 недель изменения средней площади эпителия не согласуются с динамикой площади канальцев, в то время как до 30 недель снижение средних величин эпителия находится в некоторых коррелятивных отношениях с показателем площади просвета канальцев. Характерным для этого периода является противоположность направленности динамики площади просвета тонких канальцев по отношению к площади эпителия, что выражается снижением площади просвета от 22 до 26 недель и повышении от 26 до 30 недель развития. С 28 до 32 недель средняя величина тонких канальцев нарастает, при этом с 30 недель динамика их площади начинает совпадать с динамикой площади эпителия, в то время как площадь просвета не коррелирует с площадью эпителия. После 32 и до 40 недель происходит последовательное снижение средней площади тонких канальцев и их эпителия с замедлением этого процесса в 36 недель. Подобные динамики свидетельствуют о начальной дифференцировке канальцев, сопровождающейся некоторым снижением высоты эпителия и уменьшением величины тонких канальцев.

Таблица 9. Площадь тонких отделов канальцев нефронов почки человека во внутриутробном периоде.

Комментарий: * - изменение статистически достоверно в сравнении с показателем предыдущего срока (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001).

И как было отмечено выше, в 40 недель развития определяется четыре совокупности площадей тонких канальцев, характеризующие этапы формирования и дифференцировки генераций нефронов. Обращает на себя внимание, что в этот период в мозговом веществе почки не отмечается выраженной дифференцировки структур противоточно-множительной системы, обеспечивающей концентрацию мочи. При этом важным признаком структуры мозгового вещества является отсутствие дифференцированных канальцев тонкого отдела петли нефрона и наличие значительного количества рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани.

Следует подчеркнуть, что методы математического моделирования служат той основой, которая позволяет перевести логические характеристики морфологических исследований в категорию закономерностей и объективной оценки различных уровней интегративных отношений структурных образований окончательной почки. Так, оценка интегративных отношений тканевых и органных структур окончательной почки на различных этапах эмбриогенеза позволила выделить определенные периоды ее формирования, связанные с дифференцировкой нефронов и внутрипочечной системы мочеотводящих путей. Период от 4,5 до 8,5 недель развития характеризуется как зачатковый в течение которого происходит взаимодействие дивертикула вольфова протока с метанефрогенной тканью, начальное выделение коркового и мозгового вещества и долей почки, формирование чашечно-лоханочной системы и зачатков нефронов. От 9 до 12 недель - период раннего органогенеза почки, когда отмечается выделение почечных долей с образованием пирамид и малых чашечек, формирование внутрипочечной системы мочеотводящих путей и дифференцировка их эпителиальной выстилки, анатомическая перестройка коркового и мозгового вещества с появлением почечных столбов, в мозговом веществе происходит формирование первых конусоподобных пучков. Возраст от 12 недель и до конца внутриутробного развития человека можно характеризовать как дефинитивный период органогенеза почки, в котором продолжается дифференцировка коркового вещества, отмечается выделение наружной и внутренней зоны мозгового вещества и формирование элементов противоточно-множительной системы концентрационного механизма. Нами отмечено, что в первом периоде развития окончательной почки, происходит образование и функциональная дифференцировка провизорной генерации нефронов, во втором - формирование первых дефинитивных нефронов, а в третьем - выделяются генерации нефронов (поверхностные, внутрикорковые и околомозговые).

Представленная морфологическая картина является подтверждением эпигенетических проявлений эмбриогенеза и наряду с показателями внешних форм тела может рассматриваться в качестве критериев определения возраста эмбрионов и плодов человека.

Процесс последовательного формирования нефронов в окончательной почке определяет выделение генераций. Суть формирования генераций представляет интерес не только в плане органогенеза окончательной почки, но и в плане оценки закономерностей нефроногенеза как единого механизма дифференцировки структурных единиц системы мочеобразования человека на всех этапах развития. Система мочеобразования человека является одной из наиболее сложно организованных, а закономерности формирования нефронов, как и кранио-каудальная последовательность их дифференцировки определяются уже в первичной почке. Последовательность образования нефронов в окончательной почке осуществляется в направлении от глубоких отделов коркового вещества к капсуле. Таким образом, формирование нефронов происходит поэтапно в виде последовательных генераций и имеет проксимо-дистальную направленность.

В процессе органогенеза окончательной почки у человека происходит переход от линейного проксимо-дистального вектора органогенетических процессов к линейно-веерному, который и следует считать дефинитивным для метанефроса, в то время как линейный вектор, определяющийся на ранних этапах органогенеза, является провизорным, отражающим взаимосвязь и преемственность формирования про-, мезо- и метанефроса. Очередность формирования генераций нефронов реализуется сальтоторно по мере расширения зоны ветвлений организатора метанефроногенеза - дивертикула мезонефрального протока, что свидетельствует о детерминации формообразовательных процессов промежуточной мезодермы не только на уровне системогенеза (про-, мезо- и метанефрос), но и на этапе органогенеза отдельных компонентов этой системы. Следует предполагать, что сегментация, как механизм морфогенезов, является палингенетическим признаком, а промежуточная мезодерма морфологическим субстратом, детерминированным к сегментации.

Анализ полученных нами результатов, их сопоставление с данными литературы и проведенными ранее исследованиями по изучению развития мезонефроса у человека позволяют сделать заключение о тесной взаимосвязи развития нефронов всех элементов системы мочеобразования в эмбриогенезе человека и важной провизорной роли мезонефронов в определении закономерностей формирования нефронов окончательной почки.

Именно после полного завершения жизненного цикла первичной почки и инволюции всех мезонефронов в 11 - 11,5 недель эмбриогенеза в окончательной почке появляются петли нефронов первых генераций. То есть, формирование петель нефронов, являющихся закономерным проявлением анаболии, начинается только после завершения опистонефрального периода, который является определяющим для реализации мезонефральной провизорности и формирования нефронов по беспетельному типу. Именно эти первые нефроны метанефроса продолжают реализацию физиологических функций мезонефроса, являясь их эволюционным продолжением. И только после завершения жизненного цикла мезонефронов начинается реализация последующих нефроногенезов, программа развития которых зависит уже от провизорных свойств первых генераций нефронов метанефроса.

При образовании генераций нефронов окончательной почки у человека определяются процессы, характеризующие реализацию ряда биологических законов развития. Так, формирование на ранних стадиях первых генераций метанефронов по мезонефральному типу и их запрограммированная гибель является своеобразным видом рекапитуляции. В то же время с позиции обеспечения гомеостаза организма в опистонефральном периоде создание в метанефросе нефронов первых генераций как временных структур, моделирующих механизмы развития и построения структурно-функциональных единиц окончательной почки на уровне целого органа, следует считать реализацией мезонефральной провизорности. Выявленное нами формирование первых, подвергающихся деструкции, генераций нефронов, построенных по типу нефронов мезонефроса, является рекапитуляцией в филогенезе, а в свою очередь строение генерации поверхностных нефронов в окончательной почке является проявлением рекапитуляции в онтогенезе.

Следует отметить, что в период завершения внутриутробного периода развития окончательной почки в околомозговой зоне нефроны по анатомической структуре напоминают поверхностные нефроны взрослых, тонкий отдел петли этих нефронов представлен только в виде короткой нисходящей части, а окончательное формирование и дифференцировка тонкого отдела петли происходит уже после рождения в период становления концентрационного механизма почки. Таким образом, представление о генерации околомозговых нефронов как наиболее древней не соответствует действительности. Так, «добавление» тонкого канальца в нефронах на поздних стадиях формирования окончательной почки следует рассматривать как анаболию, а отражение этих процессов находит наиболее яркое проявление именно в онтогенезе околомозговых нефронов. С этих позиций становится очевидным, что собственно дифференцировка нефронов по генерациям является проявлением филэмбриогенезов, когда формирование околомозговых нефронов происходит по типу анаболии, а формирование группы поверхностных нефронов происходит по типу архаллаксиса.

На основании проведенных исследований и их анализа, следует сделать заключение о существовании трех компонентов в развитии окончательной почки: провизорного, дефинитивного и эволюционирующего. Эволюционирующим компонентом является совокупность околомозговых нефронов, в которых наиболее ярко проявляются анаболии в виде надставки тонких отделов петель, появляющихся на самых поздних этапах органогенеза окончательной почки. При этом длина петель в этих нефронах наиболее выражена, а их врастание в глубокие отделы мозгового вещества происходит в период завершения реализации провизорности, то есть в период завершения формирования нефронов. Дефинитивным пулом следует считать совокупность внутрикорковых нефронов, имеющих наиболее стабильное строение, хотя признаки эволюционирования в виде позднего формирования восходящей части тонкого отдела петли отмечаются и в этой генерации. Провизорной частью окончательной почки является группа поверхностных нефронов, строение которых в наибольшей степени отражает ранние формы нефронов в эволюционном ряду. Эта группа нефронов формируется по аркадному типу, что в значительной степени напоминает механизм нефроногенеза в мезонефросе.

Таким образом, на примере нефроногенеза прослеживается реализация принципа провизорности, при этом следует говорить о его значении не только во внутриутробном периоде, но и в течение всего постнатального онтогенеза в норме и при различных воздействиях. Этот факт заслуживает внимания как в плане оценки последовательности дифференцировки отделов нефронов в эмбриогенезе, так и в плане понимания последовательности и выраженности реакции отделов нефронов на повышенную функциональную нагрузку после односторонней нефрэктомии.

Так, после удаления одной из почек у лабораторных крыс в фазу функционального напряжения уже на 2-е сутки наибольшее увеличение площади отмечено в дистальных извитых (на 69%) и дистальных прямых (на 54%) канальцах, в то время как проксимальные извитые и проксимальные прямые увеличиваются только на 39 и 35%, а величина тонких отделов петель практически не изменяется. Уже к 4-м суткам прирост величины дистальных извитых канальцев составляет 78% при 45% в проксимальных извитых, и при практической неизменности величины тонких отделов петель нефронов.

В фазу компенсаторной гипертрофии, когда нарастание размеров канальцев происходит преимущественно за счет гипертрофии эпителия, наиболее интенсивно увеличиваются на 55% к 10 суткам опыта, прежде всего проксимальные отделы. Вслед за проксимальными отделами активной, но более равномерной гипертрофии подвергаются дистальные с максимальным показателем прироста величины в 76% к 20 суткам, а максимальное увеличение тонких отделов петель на 45% отмечается лишь на 30 сутки опыта, когда показатели гипертрофии проксимальных и дистальных извитых отделов значительно снижаются до 20 и 51% соответственно.

Таким образом, в фазу функционального напряжения в оставшейся после односторонней нефрэктомии почке опережающее увеличение дистальных отделов обусловлено их вторичной перегрузкой на фоне недостаточности функции реабсорбции в проксимальных отделах. Последующее на 4-е сутки опыта увеличение проксимальных и дистальных извитых отделов на фоне одновременного уменьшения величины проксимальных и дистальных прямых канальцев позволяет сделать вывод о существовании горизонтального межканальцевого взаимодействия в корковом веществе и прежде всего на уровне извитых канальцев.

Представляет интерес и выраженное увеличение дистальных извитых канальцев с 15 по 30 сутки на фоне снижения темпа прироста дистальных прямых, что подтверждает существование на уровне, прежде всего извитых отделов межнефронного транспорта веществ, определяющего наиболее выраженное участие дистальных извитых канальцев в функциональной деятельности почки оставшейся после односторонней нефрэктомии. На наш взгляд, именно провизорный характер межканальцевого транспорта, определяемый в мезонефросе находит свое отражение в последовательности формирования и функциональной дифференцировки канальцев метанефроса и реакции канальцев нефронов на повышенную нагрузку с формированием горизонтального межканальцевого транспорта веществ в пределах коркового вещества почки.

В окончательной почке в норме подобный механизм не проявляется как основной. Однако нами показано, что в оставшейся после односторонней нефрэктомии почке, в фазу функционального напряжения (1-5 сутки после операции) нефроны не способны справиться с повышенной функциональной нагрузкой путем переноса и реабсорбции веществ по ходу канальцев, и значительная часть ультрафильтрата идет по так называемому «горизонтальному» пути, когда вещества из просвета канальцев поступают в апикальную зону цитоплазмы эпителиоцитов проксимальных отделов и через их базальную часть в интерстиций, а затем переносятся в эпителиоциты дистальных отделов. Таким образом, резервный механизм прямого проксимо-дистального транспорта веществ в метанефросе является реализацией провизорных свойств мезонефроса не только при моделировании взаимоотношений органных структур, но и реализации их на уровне функциональных отправлений.

Аналогичный резервный механизм компенсации функции отмечен нами в процессе гипертрофии почки после односторонней нефрэктомии в виде появления мегалотипических почечных телец, характерных для каудальных генераций мезонефронов.

При оценке динамики размерных показателей почечных телец и сосудистых клубочков нефронов разных генераций в почке оставшейся после односторонней нефрэктомии было определено, что в фазу функционального напряжения уже на 2-е сутки наиболее активно на 7,3% прирастает площадь телец поверхностных нефронов при сохранении величины телец внутрикорковых и околомозговых на фоне увеличения площади сосудистых клубочков поверхностных нефронов на 8,4% и околомозговых - на 8,1%. Возникновение выраженных различий показателей площадей телец уже на 6-е сутки приводит к выделению в генерации поверхностных нефронов двух классов величин, один из которых представлен крупными тельцами с размерами свыше 6602 мкм². На 7 сутки выделение 6% крупных мегалотипических телец, выходящих за рамки нормального распределения, определяется уже в околомозговых нефронах, что характеризует включение в процесс гипертрофии отдельных нефронов этой генерации. На 8 сутки опыта сохраняется двухфазность распределения частот величин площадей почечных телец поверхностных нефронов, а в околомозговых нефронах четко выделяется класс крупных почечных телец в правой части гистограммы. Выделение классов площадей сосудистых клубочков и почечных телец поверхностных нефронов выявляются на 10 сутки опыта, а выделение класса крупных телец с сосудистыми клубочками с величиной свыше 6298 мкм² свидетельствует о неравномерном участии нефронов этой генерации в компенсаторных процессах. Завершение фазы функционального напряжение и переход к процессам компенсаторной гипертрофии характеризуется выравниванием на 12 сутки опыта размерных величин площадей почечных телец поверхностных нефронов с подчинением их законам нормального распределения и равномерным ростом почечных телец всех генераций до 15 суток опыта.

После 15 суток отмечается снижение процента прироста размеров почечных телец поверхностных и внутрикорковых нефронов с нарушением равномерности распределения частот величин сосудистых клубочков почечных телец внутрикорковых нефронов на 20 сутки, а поверхностных - на 20 и 30 сутки опыта. На 30 же сутки выявляется неоднородность величин площадей сосудистых клубочков околомозговых нефронов, обусловленная их интенсивным опережающим ростом в этот период опыта.

К 45 суткам отмечается незначительный прирост величин телец внутрикорковых и поверхностных нефронов и снижение темпов прироста околомозговых, с выделением на гистограммах почечных телец поверхностных нефронов двух классов размерных величин, увеличением до 10% количества крупных почечных телец внутрикорковых нефронов с размером свыше 9666 мкм² и выделением класса крупных телец с размером свыше 10883 мкм² в околомозговых нефронах. В процессе дальнейшей компенсаторной гипертрофии почки до 210 суток опыта сохраняется неоднородность величин площадей почечных телец поверхностных нефронов, что на гистограмме определяется выделением трех классов величин площадей, один из которых имеет размеры до 7174 мкм², второй - от 8405 до 9636 мкм² и третий - более 10867 мкм². При этом совокупность крупных телец в правой части гистограммы составляет 52%. Во внутрикорковых нефронах выделяется два класса размеров почечных телец, один из которых имеет величину площадей до 6174 мкм², а второй - свыше 7688 мкм². В совокупности околомозговых нефронов по-прежнему сохраняется до 10% доля крупных мегалотипических почечных телец с размерами от 14488 до 18202 мкм².

Феномен формообразования на уровне провизорности из материала дефинитивного органа нами обозначен при культивировании тканей метанефроса крысы по методу Ф.М. Лазаренко. Показано, что нефроногенез в имплантатах характеризуется тканево- и органотипическими разрастаниями метанефрогенного эпителия с формированием локусов пролиферации и последующей миграции клеток по типу отмеченных нами в эмбриогенезе окончательной почки.

Анализ представленного фактического материала позволяет сделать заключение о том, что принцип провизорности в морфогенезах является важным механизмом эволюционирования и определения оптимальных вариантов физиологического прогресса в гисто- и органогенезах. Безусловно, структурой, объединяющей органы мочеобразования, как различных биологических видов, так и разных генераций органов одного вида является нефрон. Понимание закономерностей формирования нефронов как структурных единиц и генераций нефронов как интегративной составляющей совокупности этих структурных единиц позволяет оценить фил- онтогенетические параллели развития органов мочеобразования и определить направление эволюционирования нефронов.

Выводы

1. Закладка и формирование окончательной почки происходит в результате взаимодействия дивертикула мезонефрального протока и его производных с каудальными несегментированными отделами промежуточной мезодермы. В процессе формирования первичных шарообразных зачатков и дифференцировки S-образных зачатков нефронов определяется два периода взаимодействия: - первый (индуктивный) - установление межклеточного контакта боковых стенок пузырька и собирательной трубочки; - второй (морфо-функциональный) - установление взаимодействия канальцевой части S-образного зачатка с конечным отделом ветвления дивертикула.

2. В процессе внутриутробного развития человека выделяются периоды органогенеза окончательной почки: - от 4,5 до 8,5 недель - зачатковый период (взаимодействие дивертикула с метанефрогенной тканью, выделение коркового и мозгового вещества, начало выделения долей почки, формирование чашечно-лоханочной системы и зачатков нефронов, функциональная дифференцировка провизорной генерации нефронов); - от 9 до 12 недель - период раннего органогенеза почки (формирование почечных долей с образованием пирамид и выделением малых чашечек, формирование внутрипочечной системы мочеотводящих путей и дифференцировка эпителиальной выстилки, анатомическая перестройка коркового и мозгового вещества с появлением почечных столбов, формирование первых конусоподобных пучков мозгового вещества и образование первых дефинитивных нефронов); - от 12 недель - дефинитивный период органогенеза почки (формирование генераций нефронов и дифференцировка коркового вещества, выделение наружной и внутренней зоны мозгового вещества и формирование элементов противоточно-множительной системы концентрационного механизма).

3. От 5 до 9 недель развития определяется этапность деления производных дивертикула вольфова протока и изменения объема метанефрогенной ткани, при этом этапы активного деления канальцев дивертикула с 5 до 5,5 и с 6,5 до 7,5 недель сопровождаются нарастанием доли метанефрогенной ткани, а периоды их роста с 5,5 до 6,5 и с 7,5 до 9 недель на фоне замедления процессов деления сопровождаются относительным снижением доли метанефрогенной ткани за счет преимущественного формирования зачатков нефронов.

4. Нефроны первых генераций окончательной почки человека формируются по типу мезонефронов в результате реализации мезонефральной провизорности. В свою очередь первые нефроны окончательной почки выступают как провизорные структуры в реализации последующих нефроногенезов.

5. Последовательность формирования нефронов окончательной почки является отражением способности промежуточной мезодермы к сегментации и имеет линейно-веерную проксимо-дистальную направленность от верхнего полюса к нижнему и от глубоких отделов коркового вещества к поверхностным.

6. Дифференцировка нефронов по генерациям в окончательной почке является отражением ее эволюционирования и закрепления провизорности как одного из механизмов филэмбриогенезов: формирование первых, подвергающихся деструкции, генераций нефронов, построенных по типу нефронов первичной почки, является рекапитуляцией в филогенезе, формирование генерации поверхностных нефронов является проявлением рекапитуляции в онтогенезе.

7. В развитии окончательной почки с позиции реализации провизорности элементов системы мочеобразования и их прогностического участия в последующих эволюциях выделяется три компонента: провизорный, дефинитивный и эволюционирующий. Эволюционирующим компонентом является совокупность околомозговых нефронов, дефинитивным - внутрикорковых, провизорной частью является группа поверхностных нефронов.

8. Формирование S-образных зачатков характеризуется совокупностью общебиологических механизмов тканевой и органотипической дифференцировки метанефрогенной ткани и происходит в результате определенной последовательности и сочетаемости процессов: - первичного индуктивного взаимодействия дивертикула вольфова протока и промежуточной мезодермы с активным митотическим делением клеток зачатка; - формирования «de novo» шарообразных зачатков из метанефрогенной ткани; - выделения метанефрогенного эпителия и его дифференцировки; - миграции клеток мезенхимы и метанефрогенной ткани; - инвагинации стенки пузырька; - перемещения клеток стенки зачатка нефрона в результате тракционного механизма органогенеза.

9. S-образные зачатки являются основой для формирования почечных телец и дистальной части канальцев. Формирование канальцев проксимального отдела нефронов происходит в результате митотического деления малодифференцированных клеток наружной стенки зачатка капсулы почечного тельца и перемещения устья канальца в противоположную сосудистому полюсу сторону.

10. Механизмы компенсаторной гипертрофии нефронов окончательной почки после односторонней нефрэктомии являются отражением провизорных механизмов компенсаторных реакций каудальных мезонефронов с образованием мегалотипических структур и формированием механизма горизонтального проксимо-дистального канальцевого переноса веществ.

11. При культивировании ткани почки нефроногенез осуществляется по мезонефральному типу с формированием почечных телец и канальцев без дифференцировки петли нефрона.

Практические рекомендации

1. Выявленные возрастные периоды органогенеза окончательной почки человека во внутриутробном периоде необходимо использовать для прогнозирования возможных нарушений формирования и дифференцировки внутрипочечных структур с образованием пороков развития органов мочевыделительной системы при воздействии в определенные сроки беременности тератогенных факторов на организм матери и плода.

2. Данные о сроках закладки, дифференцировки, а также динамики метрических показателей различных структур окончательной почки во внутриутробном периоде развития человека может служить источником определения возраста эмбриона и плода по фрагменту органа.

3. Критерии определения интегративных отношений метрических показателей внутриорганных структур почки могут служить примером для выявления взаимозависимых отношений элементов различных органов в период их формирования и дифференцировки.

4. Полученные в процессе исследования новые знания о закономерностях нефроногенеза и органогенеза окончательной почки, и расширенное представление об органотипической дифференцировке производных промежуточной мезодермы могут быть использованы в учебном процессе для преподавания анатомии, гистологии и эмбриологии человека.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вихарева Л.В. Морфометрия в комплексной оценке процессов эмбриогенеза почки человека / Л.В. Вихарева // Закономерности морфогенеза и регуляции тканевых процессов в нормальных, экспериментальных и патологических условиях (материалы Всероссийской научной конференции анатомов, гистологов и эмбриологов).- Тюмень, 1998.- С. 124-125.

2. Янин В.Л. Морфометрические показатели дифференцировки почечных телец нефронов в эмбриональном периоде развития человека / В.Л. Янин, С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева // Закономерности морфогенеза и регуляции тканевых процессов в нормальных, экспериментальных и патологических условиях (материалы Всероссийской научной конференции анатомов, гистологов и эмбриологов).- Тюмень, 1998.- С. 125-126.

3. Вихарева Л.В. Взаимоотношения тканевых и органных структур почки человека на ранних стадиях эмбриогенеза / Л.В. Вихарева, В.Л. Янин // Международный симпозиум «Медицина и охрана здоровья - 98» (тезисы докладов и сообщений).- Тюмень, 1998.- С. 257-258.

4. Пантелеев С.М. Закономерности формирования почки человека в эмбриогенезе / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, А.Л. Ушаков и др. // Морфология (тезисы докладов IV конгресса международной ассоциации морфологов).-1998.- Т. 113, № 3.- С. 91. *

5. Вихарева Л.В. Морфометрические показатели дифференцировки канальцевых структур почки человека в эмбриогенезе / Л.В. Вихарева // Первая Всероссийская конференция студентов и аспирантов морфологических кафедр медицинских вузов и НИИ России, посвященная 200-летию Военно-медицинской академии.- Санкт-Петербург, 1998.- С. 37-38.

6. Пантелеев С.М. Интегративная морфометрия в характеристике структурной организации почки на различных этапах индивидуального развития / С.М. Пантелеев, Н.Г. Мальцева, Л.В. Вихарева, Р.В. Чившина // Вопросы клинической, экспериментальной хирургии и прикладной анатомии (материалы конференции).- Санкт-Петербург, 1998.- С. 180-183.

7. Пантелеев С.М. Компенсаторные возможности почки как отражение закономерностей ее онтогенеза / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, А.Л. Ушаков // Морфологические науки практике здравоохранения и ветеринарии (материалы конференции).- Омск, 1999.- С. 43-44.

8. Янин В.Л. Морфометрия тканевых и органных структур почки в раннем эмбриогенезе / В.Л. Янин, Л.В. Вихарева, С.М. Пантелеев // Российские морфологические ведомости (материалы IV съезда Российских морфологов с международным участием).- 1999.- № 1 - 2.- С. 174. *

9. Вихарева Л.В. Закономерности формирования канальцев нефронов почки в раннем эмбриогенезе человека / Л.В. Вихарева // Научный вестник Тюменской медицинской академии (материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья»).- Тюмень, 1999.- № 3 - 4.- С. 170-171.

10. Вихарева Л.В. О формировании канальцев метанефритического протока почки человека в раннем эмбриогенезе / Л.В. Вихарева, О.Ф. Ярославцева // Вопросы клинической анатомии и хирургии. Вертикаль: вестник молодой науки Урала.- Оренбург, АМУиС, 1999.- №4 (11).- С. 9-10.

11. Пантелеев С.М. Формирование анатомических структур почки человека во внутриутробном периоде развития / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, Н.Г. Мальцева // Морфология (тезисы докладов V конгресса международной ассоциации морфологов).- 2000.- Т. 117, № 3.- С. 93-94. *

12. Вихарева Л.В. Особенности интегративных отношений канальцев внутрипочечной системы мочеотводящих путей в эмбриогенезе / Л.В. Вихарева, С.М. Пантелеев, О.Ф. Ярославцева, И.Ю. Хамошина // Научный вестник Тюменской медицинской академии (материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья»).- Тюмень, 2000.- № 4.- С. 109.

13. Пантелеев С.М. Стадии формирования внутриорганных структур почки человека в эмбриональном развитии / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, Н.Г. Мальцева // Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза человека в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье населения. Актуальные проблемы биологии и медицины (материалы международной конференции).- Астрахань, 2000.- С. 122-123.

14. Вихарева Л.В. О формировании и дифференцировке первой генерации нефронов почки человека в эмбриональном развитии / Л.В. Вихарева // Вопросы прикладной анатомии и хирургии (материалы VIII Региональной конференции СНО и молодых ученых).- Санкт-Петербург, 2000.- С. 40-41.

15. Пантелеев С.М. Интегративные отношения объемных показателей дифференцирующихся отделов нефронов окончательной почки в эмбриогенезе / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, Н.Г. Мальцева // Современные проблемы механического шва в хирургии (сборник статей).- Челябинск, 2001.- С. 48-49.

16. Вихарева Л.В. Анализ метрических показателей дистальных отделов канальцев нефронов почки человека в эмбриогенезе / Л.В. Вихарева, О.Ф. Ярославцева // Молодежь и медицинская наука в XXI веке (материалы VII-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов).- Киров, 2001.- С. 194.

17. Вихарева Л.В. Динамика морфометрических показателей почечных телец нефронов почки человека в эмбриогенезе / Л.В. Вихарева // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины (материалы XXXV юбилейной межвузовской научной конференции).- Тюмень, 2001.- С. 62-63.

18. Вихарева Л.В. Морфометрические показатели проксимальных отделов канальцев нефронов почки человека в эмбриогенезе / Л.В. Вихарева, О.Ф. Ярославцева // Достижения эволюционной, возрастной и экологической морфологии - практике медицины и ветеринарии (материалы Международной научно-практической конференции морфологов, посвященной памяти академика Ю.Ф. Юдичева).- Омск, 2001.- С. 158-160.

19. Вихарева Л.В. Интегративные отношения производных метанефритического протока и метанефрогенной ткани в процессе развития окончательной почки человека / Л.В. Вихарева, О.Ф. Ярославцева // Теория и практика прикладных анатомических исследований в хирургии (материалы Всероссийской научной конференции).- Санкт-Петербург, 2001.- С. 33-34.

20. Вихарева Л.В. Взаимоотношения размерных показателей производных метанефритического протока и метанефрогенной ткани в процессе развития окончательной почки человека / Л.В. Вихарева, И.Ю. Хамошина, О.Ф. Ярославцева // Научный вестник Тюменской медицинской академии (материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья»).- Тюмень, 2001.- № 4.- С. 105.

21. Вихарева Л.В. Анализ морфометрических данных почечных телец первой генерации нефронов почки человека на ранних этапах их дифференцировки / Л.В. Вихарева, М.М. Белхороева, И.Н. Сергеева // Научный вестник Тюменской медицинской академии (материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья»).- Тюмень, 2001.- № 4.- С. 105-106.

22. Пантелеев С.М. Особенности ранних этапов функциональной дифференцировки постоянной почки человека в эмбриогенезе / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, В.Л. Янин, Г.С. Соловьев // Российские морфологические ведомости.- 2001.- № 1 - 2.- С. 223-226. *

23. Пантелеев С.М. Особенности ранних этапов функциональной дифференцировки постоянной почки человека в эмбриогенезе / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, В.Л. Янин, Г.С. Соловьев // Морфология.- 2001.- Т. 120, № 4.- С. 79-80. *

24. Вихарева Л.В. Периоды формирования почечных телец нефронов почки человека во внутриутробном развитии / Л.В. Вихарева, М.М. Белхороева, И.Н. Сергеева, О.Ф. Ярославцева // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины (материалы XXXVI Всероссийской научной конференции молодых ученых).- Тюмень, 2002.- С. 101-102.

25. Вихарева Л.В. Зависимость объемной доли эпителия от процессов деления и роста производных метанефритического протока почки человека в эмбриогенезе / Л.В. Вихарева, О.Ф. Ярославцева, М.М. Белхороева // Научный вестник Тюменской медицинской академии (материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья»).- Тюмень, 2002.- № 7 - 8.- С. 142.

26. Соловьев Г.С. Провизорность как один из механизмов эволюционирования / Г.С. Соловьев, В.Л. Янин, С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии (сборник научных трудов), выпуск 2.- Томск, 2002.- С. 252-253.

27. Пантелеев С.М. Интегративные отношения нефронов почки в эксперименте / С.М. Пантелеев, А.Л. Ушаков, Л.В. Вихарева и др. // Морфологические ведомости (приложение).- 2004.- № 1 - 2.- С. 78. *

28. Вихарева Л.В. Интегративные отношения почечных телец и канальцев нефронов в раннем плодном периоде / Л.В. Вихарева, С.М. Пантелеев, А.Л. Ушаков и др. // Морфология (тезисы докладов VII конгресса международной ассоциации морфологов).- 2004.- Т. 126, № 4.- С. 29-30. *

29. Ярославцева О.Ф. Морфометрическая характеристика проксимальных отделов нефрона почки человека в эмбриогенезе / О.Ф. Ярославцева, Л.В. Вихарева // Югра-эмбрио. Закономерности эмбрио-фетальных морфогенезов у человека и позвоночных животных (материалы Международного эмбриологического симпозиума).- Ханты-Мансийск, 2004.- С. 102-105.

30. Пантелеев С.М. Морфометрическая характеристика почечных телец нефронов после односторонней нефрэктомии и аутоимплантации ткани почки / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева // Морфологические ведомости.- 2004.- № 3 - 4.- С. 118-119. *

31. Вихарева Л.В. Морфометрическая характеристика канальцев нефронов после односторонней нефрэктомии и декапсуляции оставшейся почки / Л.В. Вихарева, С.М. Пантелеев, А.Л. Ушаков // Морфологические ведомости.- 2004.- № 3 - 4.- С. 89-90. *

32. Янин В.Л. Мезометанефральные параллели в пренатальном онтогенезе у человека / В.Л. Янин, Г.С. Соловьев, Л.В. Вихарева и др. // Морфология (тезисы докладов VII конгресса международной ассоциации морфологов).- 2004.- Т. 126, № 4.- С. 149. *

33. Ушаков А.Л. Морфометрическая характеристика дистальных извитых отделов нефронов разных генераций почки после односторонней нефрэктомии / А.Л. Ушаков, С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева // Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на севере (материалы Международной научной конференции).- Сургут, 2004.- С. 140-142.

34. Пантелеев С.М. Межнефронная интеграция в онтогенезе и эксперименте / С.М. Пантелеев, Н.Г. Мальцева, Л.В. Вихарева и др. // Медицинская наука и образование Урала (материалы научно-практической конференции «Медицина и охрана здоровья - 2005»).- Тюмень, 2005.- № 5 (39).- С. 85-86.

35. Соловьев Г.С. Принцип провизорности как универсальный механизм эволюционирования гисто- и органогенезов / Г.С. Соловьев, В.Л. Янин, С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева и др. // Фундаментальные исследования (научно-теоретический журнал).- Москва, 2005.- № 9.- С. 32-34.

36. Соловьев Г.С. Роль принципа провизорности в реализации филэмбриогенезов / Г.С. Соловьев, В.Л. Янин, В.Д. Новиков, С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, А.В. Контарев, С.А. Молокова // Морфология. - 2005.- Т. 128, № 4. С. 14-19. *

37. Вихарева Л.В. Оценка формирования генераций нефронов окончательной почки человека с позиции принципа провизорности / Л.В. Вихарева, С.М. Пантелеев, Г.С. Соловьев, В.Л. Янин // Морфологические ведомости.- 2006.- № 1 - 2.- С. 9-14. *

38. Соловьев Г.С. Принцип провизорности в мезо- метанефральных отношениях / Г.С. Соловьев, С.М. Пантелеев, В.Л. Янин, Л.В. Вихарева // Морфологические ведомости.- 2006.- № 1 - 2.- С. 51-58. *

39. Пантелеев С.М. Особенности формирования генераций нефронов окончательной почки / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, Г.С. Соловьев, В.Л. Янин // Морфология (тезисы докладов VIII конгресса международной ассоциации морфологов).- 2006.- Т. 129, № 4.- С. 98. *