Молекулярные механизмы обеспечения метаболической толерантности в условиях действия веществ растительного и животного происхождения

Рис. 7 Показатели иммуноглобулинов класса А к тканевой трансглутаминазе в сыворотке крови (ЕД/мл) при инкубации с силистронгом и малыми молекулами

Полученные результаты свидетельствуют о возможности участия силистронга и малых молекул в процессах антиген-антительного взаимодействия. Интересным фактом является разнонаправленность изменений под действием данных веществ. Производные карбоновых кислот - пируват и оксалоацетат - вызывают снижение показателя антител к тканевой трансглутаминазе классов А и G. Силистронг и его компонент этанол увеличивают значение показателя определяемых антител класса G и не влияют на детекцию иммуноглобулинов А. Очевидно, данная особенность обусловлена различной авидностью иммуноглобулинов и влиянием силистронга и малых молекул на скорость и прочность связывания антител с молекулами антигенов. Кроме того, высоко реакционноспособные молекулы пирувата, оксалоацетата, этанола и силистронга, вероятно, взаимодействуют с детерминантными группами трансглутаминазы, изменяя специфичность фермента-антигена, что, несомненно, отражается на процессах взаимодействия его с антителами.

Интересным для нас явилось изучение влияния силистронга и малых молекул на процессы антиген-антительного взаимодействия в условиях биологической среды организма, отличающейся по своим физико-химическим свойствам от сыворотки крови. В этом плане ротовая жидкость представляет собой высокоинформативный объект исследования. Являясь структурированной системой, содержащей в своем составе мицеллы, включающие минерализующие компоненты - ионы кальция и фосфора, она существенно отличается и по биохимическому составу (Леонтьев В.К., Галиулина М.В., 1991; Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., 1997). Прежде всего, это касается содержания общего белка: в ротовой жидкости оно достаточно низкое и составляет 0,5-4,0 г/л (Елизарова В.М., Петрович Ю.А., 1997; 2002; Гильмиярова Ф.Н. с соавт., 2006; Rantonen P.J., Meurman J.H., 2000). В сыворотке крови, напротив, уровень белков в сотни раз больше и достигает, как известно, 65-85 г/л. Однако даже при такой относительно невысокой концентрации белки ротовой жидкости выполняют значительную роль в поддержании ее мицеллярной структуры. Связываясь с коллоидными частицами, они образуют адсорбционно-сольватные слои значительной протяженности и плотности, стабилизируя частицы мицелл, препятствуя их выпадению в осадок, а также удерживают воду внутри молекулярного матрикса, что обуславливает значительную вязкость муцина (Уайт А.С. с соавт., 1981; Фролов Ю.Г., 1989). Все это обеспечивает функционирование ротовой жидкости как структурированной системы. В ходе проведенного исследования мы не выявили наличие антител к тканевой трансглутаминазе в ротовой жидкости. Очевидно, это обусловлено достаточно низким содержанием их в сыворотке крови и невозможностью проникновения иммуноглобулинов через гематосаливарный барьер. С другой стороны изученные малые молекулы и силистронг, взаимодействуя с образующимися иммуноглобулинами, способны связываться с муцином, что затрудняет детекцию антител в ротовой жидкости.

С целью оценки влияния изучаемых соединений на процессы антиген-антительных взаимоотношений мы использовали также другую модель - взаимодействие вируса гепатита С и антител, вырабатываемых к нему. Были исследованы показатели суммарных иммуноглобулинов классов М и G в сыворотке крови и ротовой жидкости больных данной патологией в стадии обострения. Высокий уровень виремии у пациентов обеспечил значительное количество антител к вирусу гепатита С в сыворотке крови, а также прохождение их через гематосаливарный барьер и возможность определения в ротовой жидкости.

Выявлено, что в сыворотке крови под действием изучаемых нами малых молекул и силистронга значения показателей антител имеют незначительную тенденцию к повышению (рис. 8). В ротовой жидкости, напротив, оксалоацетат и пируват вызывают достаточно выраженное снижение показателя исследуемых антител на 89,4 и 71,3% соответственно (р<0,001). Силистронг уменьшает его значение на 18,9%, этанол - на 12,9% (р<0,01).

Рис. 8 Изменение показателей антител к вирусу гепатита С (%) в сыворотке крови и ротовой жидкости под действием малых молекул и силистронга (за 100% приняты значения в контроле)

Итак, мы изучили влияние малых молекул и силистронга в модельной системе изолированный антиген - специфическое антитело. Сохранят ли изучаемые нами соединения способность влиять на белок-белковые взаимоотношения, в частности, антиген-антительные взаимодействия, в условиях существования множества антигенов, расположенных на поверхности отдельных видов клеток. В этом плане эритроцит в его естественном окружении (цельная кровь), с большим количеством встроенных в его мембрану антигенов представляет собой прекрасную модель для исследования. На поверхности этой уникальной по свойствам и функциям клетки находится около 300 различных антигенов, объединенных на сегодняшний день в 25 систем (Земсков А.М., Полякова С.Д., 1996; Песков С.А., 2000). Наиболее изученной в настоящее время является система группы крови АВ0. Как известно, она представлена групповыми агглютиногенами - А и В и двумя соответствующими агглютининами - анти А (альфа) и анти В (бета). Различные сочетания этих антигенов и антител образуют четыре группы крови: 0(I), A(II), B(III), AB(IV). Групповую антигенную специфичность определяют терминальные сахара, располагающиеся на концах углеводородных цепей. Учитывая выявленную возможность участия силистронга, этанола и кетокислот в процессах антиген-антительного взаимодействия, мы исследовали влияние данных соединений на показатели клеточного состава крови клинически здоровых лиц с различной групповой принадлежностью в системе АВ0.

При анализе полученных результатов выявлена тенденция снижения показателя количества эритроцитов в результате действия пирувата и оксалоацетата, наиболее выраженная у обследованных с АВ (IV) группой крови. Показатели пациентов, имеющие 0(I) и A(II) группу крови оказались менее подвержены действию кетокислот, у лиц с третьей группой значение регистрируемого показателя эритроцитов в ходе эксперимента не менялось. Причем оксалоацетат оказывает влияние на величину данного показателя в большей степени, чем пируват (-15,1% и -10,7% соответственно; р<0,05). Интересным является отсутствие изменений в показателях эритроцитов под действием силистронга и этанола у всех обследуемых. Аналогичные данные выявлены при анализе показателя содержания гемоглобина. Значение его практически не меняется под влиянием силистронга и этанола, имея склонность к уменьшению при добавлении оксалоацетата, наиболее выраженную у лиц с АВ(IV) группой крови (-12,3%; р<0,05).

В результате исследования получены данные об изменении со стороны показателя количества лейкоцитов. Величина его снижается максимально у лиц с первой группой крови под действием пирувата на 22,5%, в наименьшей степени - при введении этанола (-18,1%; р<0,01). У обследованных с первой группой крови происходят значительные однонаправленные изменения показателей лейкоцитарной формулы: значение показателей числа лимфоцитов, средних клеток и нейтрофилов достоверно снижается под действием всех изученных соединений. Напротив, у лиц с третьей группой данные показатели повышаются. Что касается количества тромбоцитов, то в результате действия кетокислот, этанола и силистронга наблюдаются разнонаправленные изменения. В наибольшей степени величина этих показателей уменьшается у лиц с третьей группой крови (-26,3%; р<0,01). У пациентов с четвертой группой крови данные показатели под влиянием пирувата, оксалоацетата, этанола и силистронга резко увеличиваются (+36,7%, +30,4%, +42,6%, +42,2% соответственно; р<0,01). Необходимо отметить, что при анализе действия изучаемых соединений в общей популяции обследуемых выявлены лишь тенденции изменений клеточного состава крови. Оценивая данные сдвиги с учетом групповой принадлежности крови по системе АВ0, отмечаются достоверные отклонения от показателей в контроле, специфичные для пациентов с определенной группой крови на фоне отсутствия подобных у остальных обследованных. В целом, у лиц со второй группой крови под действием малых молекул и силистронга происходят незначительные изменения показателей клеточного состава, в то время как наиболее подвержены влиянию пациенты с первой и четвертой группой крови. Изменение показателей клеточных элементов крови под действием производных карбоновых кислот, силистронга и этанола, вероятно, обусловлено, воздействием данных соединений на электрофизиологические характеристики клеток. Не исключено, что молекулы пирувата и оксалоацетата, имеющие заряд, несущие сильные кислотные свойства, изменяют электростатические взаимодействия в исследуемой биологической системе, что сказывается на величине импульса, определяющей детекцию клеток крови методом кондуктометрии. Интересным является то, что наиболее выраженные сдвиги наблюдаются под влиянием оксалоацетата - производного дикарбоновой кислоты, содержащей в своем составе две карбоксильных и карбонильную группы, более активного в плане электро-химических воздействий, чем пируват.

Выявленные нами различия в изменении показателей клеточного состава крови у лиц с различной групповой принадлежностью в системе АВ0, вероятно, объясняются индивидуальной реакцией организма в ответ на действие производных карбоновых кислот, этанола и силистронга, обусловленной генетически детерминированными факторами. Полученные результаты создают дополнительные предпосылки к индивидуализации подхода при анализе лабораторных данных пациента с учетом специфического ответа организма на введение различных лекарственных средств, характера питания.

Проведенные нами исследования выявили достаточно широкий спектр биологической активности силистронга. Интересным явилось также исследование влияния препарата на тканевом и органоспецифичном уровне. С этой целью мы изучили характер его воздействия на процессы апоптоза в клетках головного мозга и пейсмекерную активность нейронов экспериментальных животных. В результате выявлены возможные механизмы нейротропного действия силистронга, позволяющие расширить спектр его применения в качестве нейропротекторного средства.

Так, при изучении уровня апоптоза нейронов в контрольной группе экспериментальных животных, выявлено, что уровень TUNEL-позитивных клеток не превышает 2%. У животных, подвергшихся острой ишемии, отмечается увеличение данного показателя в 4 раза. Процент апоптотических клеток от общего числа нарастает с 3,40,46% через 24 часа с момента начала эксперимента до 8,10,73% - к 7-м суткам после операции (табл. 4).

Таблица 4 Процент TUNEL-позитивных клеток в ткани головного мозга крыс в условиях острой ишемии при введении силистронга (за 100% принято общее количество клеток в тканевом образце)

* Р<0,01

В экспериментальных группах, находящихся в условиях ишемии, но получавших силистронг, отмечается достоверно меньший уровень апоптоза. Количество TUNEL-позитивных клеток остается стабильным, не превышающим норму, в течение всего эксперимента.

На наш взгляд, флаволигнаны в данном случае могут служить источником протонов водорода, необходимых для нормального функционирования дыхательной цепи митохондрий и процессов энергообразования, что позволяет поддерживать апоптоз, являющийся энергозависимым процессом, на физиологическом уровне. Этанол, в свою очередь, может посредством участия в каскадных реакциях вызывать активацию каспазы-3, которая является узловым звеном механизма апоптоза (Rajgopal Y. et al.,2003; Mustonen H. et l., 2008). Кроме того, компоненты силистронга способны оказывать мощное антиоксидантное, антигипоксическое и цитопротекторное действие, что в условиях ишемии стабилизирует ситуацию, создает благоприятный фон для протекания физиологических процессов. Подобные свойства препарата позволяют расширить спектр его применения для предотвращения возникновения или коррекции имеющейся патологии.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о возможности влияния силистронга на различные биохимические и физиологические процессы, в частности, в нервной клетке. Мы попытались изучить механизмы действия силистронга на активность группы нейронов, выяснить роль компонентов препарата в процессах электрофизиологического взаимодействия. Поставленная задача решена в условиях моделирования деятельности нейрональных центров in vitro. Исследована спонтанная электрическая активность с понтобульбоспинальных и бульбоспинальных препаратов новорожденных крыс, перфузируемых искусственной цереброспинальной жидкостью с добавлением силистронга и этанола. Установлено, что при введении силистронга в бульбоспинальном препарате пейсмекерная активность дыхательного центра увеличивается (рис. 9). Это сопровождается одновременным уменьшением вариабельности генерации спонтанных разрядов на 35,6% (р<0,01). В отличие от бульбоспинального препарата, перфузия понтобульбоспинального препарата раствором искусственной цереброспинальной жидкости, содержащим силистронг, вызывает уменьшение частоты генерации пейсмекерной дыхательной активности на 13,6%, но в то же время увеличивает амплитуду разряда и продолжительность дыхательного цикла (на 16,4% и 17,8% соответственно; р<0,01), что, вероятно, связано с активацией популяции норадренэргических нейронов моста, которые оказывают тормозное действие на дыхательный центр. Следовательно, в отношении пейсмекерной активности нейронов моста и бульбарного дыхательного центра силистронг оказывает активирующее действие с одновременным эффектом стабилизации за счет снижения коэффициента вариабельности. Возможно, в данном случае препарат выступает в качестве нейромодулятора. Силистронг, очевидно, влияет на изменения потенциала действия мембраны рецепторов, активирующих дыхательные пейсмекеры благодаря наличию мембранотропных свойств, способности регулировать проницаемость клеточных мембран.

Таким образом, изучение характера взаимоотношений веществ растительного и животного происхождения с эндогенно протекающими метаболическим процессами на различных уровнях структурной организации позволило выявить многообразие биологических эффектов изученных соединений. Полученные результаты раскрывают молекулярные механизмы регуляции обмена биологически активными веществами эндогенной и экзогенной природы, расширяют возможности применения их с целью мягкой коррекции метаболизма, повышения жизнеспособности, оздоровления.

Рис. 9 Влияние силистронга на бульбарный дыхательный пейсмекер А - стимуляция дыхательного ритмогенеза в бульбоспинальом препарате (активность С₃-С₄). Б - торможение дыхательного ритмогенеза в понтобульбоспинальном препарате в результате активации нейронных структур зоны А5, локализованных в каудальной вентролатеральной области моста

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что при воздействии экзогенных дегидрогеназ происходит интенсификация метаболизма, обусловленная суммацией эффектов эндогенного и экзогенного ферментов, повышение активности структурно и функционально сопряженных с ними ферментных систем, обеспечивая фронтальный характер изменений.

2. При введении экзогенной лактатдегидрогеназы отмечается значительное увеличение активности данного фермента, снижается содержание лактата и пирувата; значительно увеличивается активность малатдегидрогеназы, происходит уменьшение уровня малата и оксалоацетата, диоксиацетонфосфата и б-глицерофосфата, повышается содержание глюкозы в крови. Введение экзогенной малатдегидрогеназы вызывает выраженное повышение активности малатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, уменьшение уровня малата, увеличение содержания глюкозы в крови.

3. Установлено, что в условиях моделируемой гиперпируватемии в крови происходит увеличение содержания лактата, малата, альфа-глицерофосфата, диоксиацетофосфата, свободных жирных кислот и глицерина, снижение уровня глюкозы.

4. Выявлена способность флаволигнанов и этанола изменять активность ферментов в условиях полиферментной, полисубстратной системы. Силистронг вызывает значительные изменения скорости катализируемых глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой, глицерофосфатдегидрогеназой и лактатдегидрогеназой реакций, его компоненты - силимарин и этанол существенно уступают по биологическим эффектам.

5. С использованием компьютерной системы PASS C&T выявлены возможные биологические эффекты и механизмы их реализации пирувата, оксалоацетата, этанола, силибина и его изомеров, обусловленные особенностями их химического строения. Установлена способность производных карбоновых кислот и этанола выступать регуляторами проницаемости клеточных мембран, метаболизма липидов, цитопротекторами, стимулировать эритро- и лейкопоэз, оказывать антигипоксическое, антитоксическое, гемопротекторное, антиканцерогенное действие.

6. В модельных системах с антителами к тканевой трансглутаминазе, вирусу гепатита С выявлена способность участия малых молекул - пирувата, оксалоацетата, этанола - и силистронга в процессах межбелковых взаимоотношений, в частности, воздействие их на антиген-антительное взаимодействие, что обнаружено как в сыворотке крови, так и в ротовой жидкости.

7. Выявлено, что добавление в кровь пирувата, оксалоацетата, этанола и силистронга вызывает отчетливые сдвиги в регистрируемых показателях клеточного состава, что, очевидно, связано с неферментативным параметаболическим воздействием на популяции клеток крови, их физико-химические и конформационные параметры, результатом чего является изменение количественных показателей при детекции. Выявлены группоспецифичные особенности реакции клеток крови на действие химически и физически активных соединений, что является основой индивидуального ответа.

8. Аргументирована нейропротекторная активность силистронга, проявляющаяся в способности регулировать процесс апоптоза в условиях острой ишемии, поддерживая его на физиологическом уровне, стимулировать дыхательный ритмогенез, в основе чего лежит многофакторное действие препарата.

9. Обоснована возможность включения экзогенных дегидрогеназ, естественных интермедиатов и растительных биорегуляторов во внутриклеточные обменные процессы, установлен диапазон колебаний ключевых метаболических параметров, характеризующий метаболический ответ организма на введение веществ эндогенного и экзогенного происхождения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная молекулярная модель изучения влияния ксенобиотиков биологически активных соединений, лекарственных веществ, продуктов метаболизма на процессы белок-белкового взаимодействия может быть рекомендована для оценки действия широкого спектра веществ.

2. При использовании высокотехнологичных методов лабораторного анализа необходимо учитывать возможность интерференции на результаты изменений в фонде метаболитов в крови. В частности, в условиях гиперпируватемии и гипероксалоацетатемии при патологических процессах, возможны сдвиги показателей клеточного состава крови, связанные с изменением физико-химических параметров клеток.

3. Положительное действие силистронга на физиологические процессы, протекающие в клетках головного мозга, нормализующее влияние препарата в условиях острой ишемии, предотвращающее развитие патологической ситуации, позволяют рекомендовать его в качестве нейропротекторного средства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гильмиярова, Ф.Н. Роль малых молекул в регуляции активности цитоплазматических дегидрогеназ / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Ю.В. Мякишева, Г.М. Баишева, Ю.В. Первова, Н.В. Спиридонова [Текст] // Биомедицинская химия. - 2006. - Т. 52, вып. 6. - С. 587-594.

2. Мякишева, Ю.В. Влияние силистронга на функциональную активность пейсмекеров мозга / Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова, О.А. Карташова, Е.Н. Глазкова, Г.М. Баишева [Текст] // Вестник РУДН, 2006. - С. 356-357.

3. Гильмиярова, Ф.Н. Биологическая вариабельность аналитов при различной групповой принадлежности крови / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Ю.В. Мякишева, А.В. Бабичев, Л.Н. Виноградова, О.А. Кизирова [Текст] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 44.

4. Гильмиярова, Ф.Н. Ротовая жидкость: показатели метаболизма при различной групповой принадлежности крови / Ф.Н. Гильмиярова, Н.В. Спиридонова, Ю.В. Мякишева, Е.А. Рыскина, Э.М. Гильмияров, И.О. Павлова, Г.М. Баишева [Текст] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 60-61.

5. Гильмиярова, Ф.Н. Перспективность единства фундаментальной и клинической медицины в обеспечении эффективной работы клинико-лабораторной службы / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, О.А. Карташова, Н.И. Гергель

О.Ю. Кузнецова, Ю.В. Мякишева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 10. - С. 31-32.

6. Мякишева, Ю.В. Малые молекулы - инструменты регуляции метаболических процессов [Текст] / Ю.В. Мякишева // Вестник РУДН, серия «Медицина». - 2008. - № 7. - С. 368-372.

7. Тороповский, А.Н. Молекулярно-генетические методы в практике здравоохранения / А.Н. Тороповский, Ю.В. Мякишева, О.В. Сазонова, О.А. Кизирова, Ю.В. Первова [Текст] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 9. - С. 41.

8. Гильмиярова, Ф.Н. Особенности метаболического и клеточного состава крови, ассоциированные с групповой принадлежностью в системе АВ0, в норме и патологии / Ф.Н. Гильмиярова, Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова [Текст] // Астраханский медицинский журнал. - 2008. - Т. 3, № 3. - С. 76-79.

9. Мякишева, Ю.В. Влияние накожного применения натурсила на показатели метаболизма в ротовой жидкости / Ю.В. Мякишева, О.Ю. Кузнецова, Н.С. Лашкина [Текст] // Материалы межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство». Оренбург.- 2003. -С. 345-348.

10. Мякишева, Ю.В. Доклиническая диагностика гингивита по данным скрининговых исследований / Ю.В. Мякишева, И.Е. Гильмиярова, С.Е. Швайкина [Текст] // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию ИПО СамГМУ «Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения». - СГМУ, Самара.- 2003.-С.151-153.

11. Мякишева, Ю.В. Оценка показателей метаболизма ротовой жидкости при накожном применении натурсила / Ю.В. Мякишева, А.В. Бабичев, И.Е. Гильмиярова [Текст] // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию ИПО СамГМУ «Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения». - СГМУ, Самара.- 2003.-С.167-169.

12. Виноградова, Л.Н. Роль ротовой жидкости в передаче возбудителей хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза / Л.Н. Виноградова, Н.А. Преснякова, О.В. Голомазова, И.Е. Гильмиярова, Ю.А. Косякова, Ю.В. Мякишева [Текст] // Материалы 5 Международного семинара по вопросам пожилых «Самарские лекции». - Самара, 2004. - С. 37-38.

13. Гергель, Н.И. Исследование ротовой жидкости в оценке активности воспалительного процесса / Н.И. Гергель, И.Ф. Сидорова, Ю.А. Косякова, Ю.В. Мякишева [Текст] // Материалы V научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва, 2004. - С. 85.

14. Гильмиярова, Ф.Н. Логика межмолекулярных взаимоотношений - основа жизнедеятельности организма / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, А.В. Бабичев, Н.И. Гергель, Л.Н. Виноградова, Ю.В. Мякишева [Текст] // Материалы IX Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Далянь, Китай. 2005. - С. 48-49.

15. Краснова, Н.Н. Показатели метаболизма в крови больных хроническим гепатитом С с разным уровнем виремии / Н.Н. Краснова, Ю.В. Мякишева, И.Ф. Сидорова, Н.А. Преснякова, Л.С. Карслян [Текст] // Материалы межрегиональной научно-практической конференции биохимиков Урала. Поволжья и Западной Сибири «Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины». - Самара. 2005. - С. 213-219.

16. Павлова, И.О. Информативность изучения ротовой жидкости для оценки метаболических эффектов масла расторопши / И.О. Павлова, Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова [Текст] // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва, 2005. - С. 370-371.

17. Гильмиярова, Ф.Н. Продуктивные подходы к неинвазивной диагностике: исследования ротовой жидкости / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, И.Ф. Сидорова, Н.В. Спиридонова, Л.Н. Виноградова, Ю.В. Мякишева [Текст] // Материалы Х Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Бангкок-Петтайя, Тайланд. - 2006. - С. 82-92.

18. Зубова, И.А. Биологическая вариабельность показателей азотистого обмена в крови и ротовой жидкости в связи с групповой принадлежностью крови / И.А. Зубова, И.Ф. Сидорова, С.Р. Нуретдинова, Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова [Текст] // Материалы XI Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Амстердам-Стратсбург, 2007. - С. 113-117.

19. Карслян, Л.С. Вирусоносительство гепатитами В и С: выявляемость, специфика метаболизма, связь с групповой принадлежностью крови / Л.С. Карслян, О.Ю. Кузнецова, И.А. Зубова, И.Ф. Сидорова, Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова, О.В. Сазонова [Текст] // Материалы XI Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Амстердам-Стратсбург, 2007. - С. 140-144.

20. Гильмиярова, Ф.Н. Гиперферментемия, индуцированная введением экзогенных дегидрогеназ: первичные и вторичные изменения в метаболизме / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Ю.В. Мякишева, И.Ф. Сидорова, О.А. Гусякова, Г.М. Баишева, О.А. Кизирова [Текст] // Материалы IV съезда Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. - Новосибирск, 2008. - С. 425.

21. Гиильмиярова, Ф.Н. Междисциплинарные аспекты стоматологии: дентальные периимплантиты / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, В.П. Тлустенко, Э.М. Гильмияров, Ю.А. Косякова, Ю.В. Мякишева. Е.С. Тлустенко. Монография. - Самара, 2005. - 251 с.

Патенты и изобретения:

1. Гильмиярова, Ф.Н. Способ модуляции функциональной активности пейсмекеров мозга / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, В.Ф. Пятин, А.Б. Салмина. Ю.В. Мякишева, Е.Н. Глазкова, О.А. Кизирова. Патент № 2006107033/ 15(007615) от 06.03.2006.

2. Дукович, Е.В. Программа для анализа кристаллоскопической картины ротовой жидкости пациента / Е.В. Дукович, Ф.Н. Гильмиярова, Ю.В. Мякишева Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2007614228 от 04.10.2007.

3. Колесова, Т.А. Способ диагностики наступления ремиссии хронического холецистита / Т.А. Колесова, О.В. Сазонова, Ю.В. Мякишева, О.А. Гусякова, И.Ф. Сидорова. Заявка № 2008107165 от 26.02.2008.

Размещено на Allbest.ru