Ювенильный ревматоидный артрит у детей Краснодарского края

Однако количественные изменения в данной популяции клеток далеко не всегда сопровождаются сходными по направленности их качественными изменениями.

В частности, при усиленном гранулоцитопоэзе на периферию выходят незрелые клетки, о чем свидетельствует сдвиг «влево» в лейкоцитарной формуле с увеличением содержания функционально менее зрелых палочкоядерных нейтрофилов, с появлением метамиелоцитов и еще боле незрелых форм клеток гранулоцитарного ряда. Между тем, показатели функционального состояния данных клеток характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику. Обнаруживается высокая корреляция с уровнем острофазовых реактантов и нейтрофильными гранулоцитами.

Известно также, что вместе с энзимными сдвигами при активации фагоцита происходит увеличение на его мембране концентрации HLA-антигенов 2 класса с усилением продукции ИЛ-1. Изучение состояния интрацеллюлярных ферментов и катионных белков у детей с ЮРА позволило оценить состояние микробицидных систем у детей с ЮРА. Отмечалось значительное достоверное возрастание активности щелочной фосфатазы (ЩФ).

Максимальное возрастание активности ЩФ имело место при системном ЮРА, (2,05±1,14 против 0,65±0,06 в контроле), несколько ниже при полиартикулярном (1,34±0,50) и олигоартикулярном (до 1,80±0,47) вариантах заболевания, ассоциированными с вирусно-бактериальным инфицированием. У неинфицированных детей с ЮРА достоверные различия отмечались только при системном варианте ЮРА. У детей с РеА хламидийной этиологии, также определялось достоверное повышение уровня ЩФ. Активность кислой фосфатазы (КФ) носило противоположный характер. При выяснении межгрупповых различий в активности КФ, достоверные различия были получены между системным и олигоартикулярным ЮРА, тогда как при сравнении полиартикулярного и системного вариантов заболевания достоверных отличий обнаружено не было. Такая активность фосфатаз может быть обусловлена влиянием вирусно-микробных ассоциаций на течение патологического процесса у детей с ЮРА.

Особый интерес, с точки зрения антимикробной активности, представляет большая гетерогенная по своей структуре и функциям группа белков, с отличительным физико-химическим свойством - катионный характер молекул. К ним относятся: миелопероксидаза, лизоцим, лактоферрин, дифенсины, катепсин G, эластаза, фосфолипаза и др. Активность миелопероксидазы (МП) нейтрофилов детей с ЮРА показало сходный характер изменения с активностью ЩФ. Нами установлено увеличение активности МП, возрастающее пропорционально увеличению степени распространенности патологического процесса.

Следует отметить, что при олигоартикулярном варианте ЮРА наблюдалось недостоверное увеличение активности МП (1,80±0,14 против 1,60±0,13 в контроле), однако при полиартикулярном и, особенно, при системном вариантах ЮРА отмечено достоверное ее увеличение (2,56±0,09 и 4,14±1,54, соответственно).

При этом по сравнению с полиартикулярным ЮРА, при системном варианте заболевания, ассоциированным с инфицированием микоплазмой и хламидиями, активность МП возрастала почти в 2 раза (р<0,01). Достоверное увеличение миелопероксидазы отмечалось также и при РеА хламидийной и иерсиниозной этиологии. При ЮРА ассоциированных с герпес вирусами активность МП повышалась незначительно (1.9+0.18).

Такие изменения, очевидно, обусловлены особенностями микробицидной функции миелопероксидазы. Известно, что МП способна реализовывать свое биоцидное действие только в аэробной среде. Однако она в качестве фермента входит состав МПО- системы, включающий окислитель (перекись водорода) и ко-факторы.

В результате деятельности МПО-системы образуется множество вторичных метаболитов кислорода, обладающих сильнейшим антибиотическим действием. Миелопероксидаза и вторичные метаболиты кислорода составляют эффекторное звено кислородзависимого аппарата биоцидности клетки, что и обусловливает, очевидно, высокую активность МП у детей с ЮРА, ассоциированным с бактериальным инфицированием.

Кислородзависимые антимикробные системы, в свою очередь, подразделяются на связанные в своем проявлении с миелопероксидазой и не зависящие от нее. Последние сопровождаются повышением перекисного окисления липидов клеточных мембран, в результате которых расщепляются нуклеиновые кислоты вирусов, бактерий, паразитов и др.. Очевидно, этим обусловлено незначительное повышение МП у детей с ЮРА, ассоциированного с герпес вирусами.Уровень содержания неферментных катионных белков (КБ) в нейтрофилах отражает важнейшую долю их микробицидного потенциала.

Исследование данного показателя нейтрофилов детей с различными вариантами ЮРА позволило установить его достоверное увеличение при всех клинических формах ЮРА. Изменения показателей также соответствовали степени поражения суставов. При этом между группами выявлены статистически достоверные отличия, что характеризует высокую диагностическую значимость показателя у детей с ЮРА. Отмечалась прямая корреляционная зависимость с вирусно-бактериальным инфицированием.

Известно, что любая фагоцитарная реакция начинается с экстренного выброса ферментных и неферментных катионных белков, а также токсических продуктов кислорода, во внеклеточную среду, что обеспечивает гибель бактерий еще до их поглощения. Наряду с уничтожением бактерий в реакциях фагоцитоза, КБ играют немаловажную роль в распространении воспаления на неповрежденные ткани. Очевидно, именно этими факторами обусловлена высокая активность КБ у детей с различными клиническими вариантами ЮРА как ассоциированными, так и не ассоциированными с вирусами и бактериями.

Наряду с активностью миелопероксидазы, важнейшей кислород-зависимой микробицидной системой нейтрофилов является группа ферментов гексозомонофосфатного шунта (НАДФН-оксидазы), необходимых для осуществления внутриклеточного и внеклеточного киллинга корпускулярных антигенов. Оценка последних производится с помощью классического NBT-теста как в спонтанных условиях, так и при дополнительной антигенной нагрузке in vitro, позволяющей выявить скрытые дефекты оксидазной биоцидности.

Исследование показателей спонтанного NBT-теста по среднему цитохимическому индексу (СЦИспонт) и проценту клеток, содержащих восстановленный формазан (%ФПКспонт), выявило достоверное увеличение величины СЦИ, и уменьшение %ФПК Сравнительная оценка %ФПК в спонтанном и стимулированном NBT-тесте выявила иной характер изменений показало адекватное увеличение %ФПК при стимуляции in vitro антигеном при олигоартикулярном (6,00±1,53 против 3,33±1,86 в спонтанном тесте) и полиартикулярном ЮРА (4,78±0,09 против 3,00±0,08). Величина КМ при системном вариантев достоверно превышала таковую у практически здоровых детей (1,80±0,04 против 1,58±0,05 в контроле), а у детей с полиартикулярным вариантом ЮРА находилась на уровне контроля (1,49±0,06). При системном ЮРА возрастание %ФПК стимулированного было менее всего выражено (3,86±0,10 против 3,28±0,06 в спонтанном тесте), что явилось причиной наиболее низкой, по сравнению с другими клиническими вариантами ЮРА, величиной КМ (1,11±0,03), достоверно отличающейся как от показателей здоровых детей, так и от таковых при олигоартикулярном и полиартикулярном вариантах ЮРА.

В результате анализа полученных данных в целом выявлено, что при ЮРА у детей имеют место достоверно значимые нарушения интралейкоцитарной кислородзависимой и кислороднезависимой микробицидной системы нейтрофилов периферической крови. Изменения максимально проявляются при системном ЮРА, и менее выражены при олигоартикулярном варианте заболевания. Эти изменения коррелируют с инфицированием детей герпес вирусами, микоплазмой и хламдиями.

Вопрос о причинном агенте, обуславливающем развитие иммунных нарушений, лежащих в основе ЮРА, пока еще не выходит за рамки научного предположения, а его решение позволит не только определять факторы, способствующие развитию болезни, но и в ряде случаев, обозначит перспективы для прогнозирования клинического течения заболевания. Немаловажный интерес, в этом плане, представляет оценка функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов (НГ) - первой линии обороны организма от инфекций.

Показатели состояния фагоцитов периферической крови характеризуют прежде всего активность патологического процесса и отражают его динамику. Индикаторные возможности НГ удается оценить с помощью цитохимических тестов определения ДНК в составе хроматина. Отражением выявляемости ДНК является их оптическая плотность измеренная при длине волны 530 нм и выраженная в условных единицах прибора без их перевода в единицы экстинции.

У больных с ЮРА оптическая плотность НГ и лимфоцитов достоверно выше, чем у лиц контрольной группы, и детей с РеА, что свидетельствует об ослаблении связей в комплексе ДНК-гистон их хроматина и характерно для активации ядерного аппарата этих клеток при иммунном воспалении.

По всей видимости, комплекс факторов иммунного воспалительного процесса, воздействующий на клетки крови через их рецепторный аппарат приводит к выраженной активации клеток, как специфического так и не специфического звена иммунной реакции. Отражением этого и является эухроматинизация ядер не только лимфоцитов, но и клеток неспецифического звена иммунной системы таких, как нейтрофильные гранулоциты, проявляющееся возрастанием окрашиваемости ядер НГ и лейкоцитов при ЮРА.

Таким образом, выявленные нами нарушения микробицидной функции нейтрофилов периферической крови при формировании различных клинических форм ЮРА показало наличие дефектности функции нейтрофилов разного уровня и проявлялась в нарушении: функции рецепторного аппарата; фагоцитарной функции; ослаблении бактерицидности; снижении резервной возможности бактерицидных систем нейтрофилов сыворотки крови.

При этом скрытый дефект кислород-зависимого метаболизма лейкоцитов у детей с ЮРА свидетельствует о наличии дополнительной микробной и\или вирусно-микробной АГ нагрузки у наблюдаемых нами детей. Все это приводит к персистенции бактериальной и вирусной инфекции, нарушению элиминации антигенов и иммунных комплексов, и, в итоге - прогредиентному течению воспалительного процесса. Полученные данные подтверждают ранее высказанное нами предположение о возможности влияния микробно-вирусных ассоциаций на патогенетические механизмы формирования патологического процесса при различных клинических вариантах ЮРА.

Для детей с ЮРА характерна заинтересованность практически всех звеньев иммунной системы. Учитывая ведущую роль аутоиммунного компонента при ЮРА иммунологические исследования актуальны не только для изучения патогенеза ЮРА, но и для совершенствования диагностики, прогнозирования течения и терапии этого заболевания.

Исследования последних лет показали, что в патогенезе ЮРА, основную роль играют два взаимосвязанных процесса: специфическая (аутоиммунная) активация CD4⁺ Т-лимфоцитов 1 типа (Th1-типа) и дисбаланс между синтезом «провоспалительных» (ИЛ-1, ФНО-б, ИЛ-8 и др.) и «антивоспалительных» (ИЛ-4 и др.) цитокинов.

Так, достоверные изменения клеточного звена иммунитета с преобладанием Th1-типа клеток, увеличением соотношения Th1 \Th2, а также лейкоцитозом, относительной лимфопенией, снижением Т-лимфоцитов, увеличением содержания CD4+, CD16+- и снижением CD25(+)- лимфоцитов было выявлено у детей с полиартикулярным и системным ЮРА. Все это сопровождалось выраженными манифестными внесуставными (системными) проявлениями в этой возрастной группе.

Таким образом, у детей с ЮРА имеет место значительное нарушение Т-клеточного звена иммунитета за счет преобладания Тh-1клеток, свидетельствующее о системности патологического процесса уже на ранних стадиях заболевания, в отличие от изменений при РеА, где изменялись незначительно и кратковременно только показатели, характеризующие неспецифический ответ.

Состояние гуморального звена также достоверно отличалось от показателей здоровых детей. Статистически достоверно изменялись эти показатели в зависимости от стадии заболевания. Средний уровень иммуноглобулинов всех классов у детей с полиартикулярным ЮРА был достоверно выше, чем у здоровых детей.

Одновременно нарастали показатели циркулирующих иммунных комплексов и комплемента. Такие изменения иммунограммы сохранялись на протяжении нескольких лет от начала заболевания. У детей с РеА показатели IgA, IgM носили однонаправленный характер с таковыми у детей с ЮРА, однако не выявлялось увеличения IgG и ЦИК, через 6-8 мес после заболевания иммунограмма нормализовалась. Все это свидетельствовало в пользу иммунокомплексного характера патологического процесса у детей с ЮРА и острого не иммунного воспаления у детей с РеА.

При вирусной и бактериальной агрессии наиболее ранним и быстрым ответом организма считается продукция интерферонов, активная работа которых начинается задолго до мобилизации специфических иммунных механизмов и во многом влияет на исход развившегося воспаления. Между тем, особенно важно, с нашей точки зрения изучение взаимоотношений в эффекторной системе иммунитета, ИФН, нейтрофильных гранулоцитов при различных заболеваниях, сочетающихся с вирусной инфекцией. Изучение этих интимных механизмов при ЮРА и его различных клинических вариантах, сочетающихся с вирусно-бактериальным инфицированием, чрезвычайно важно для представления об общей картине иммунопатогенеза у наблюдаемых нами детей. Полученные в результате проведенных исследований результаты помогут оптимизировать лечебную тактику при ЮРА у детей.

У детей с ЮРА уровень сывороточного ИФН значительно повышался по сравнению с показателями здоровых детей независимо от клинической формы заболевания, был достоверно снижен по сравнению с нормальными показателями, и был пропорционален распространенности патологического процесса, тогда как у детей с РеА эти показатели менялись только у 7.5% детей и носили кратковременный характер. Стимулированная продукции ИФН-б и ИФН-г лейкоцитами периферической крови у больных ЮРА была угнетена в больше степени, чем в группе больных с РеА.

Анализ пропорций кислородостабильной и кислотолабильной фракций сывороточного ИФН у больных ЮРА выявило три варианта изменений: у 44 % больных сохранялись нормальные пропорции сывороточного ИФН; у 27 % снижалась активности ИФН после добавления кислоты_, что свидетельствовало о повышенном содержании ИФН-г в сыворотке периферической крови больных ЮРА. У 29 % - наблюдалось увеличение активности ИФН после закисления, что говорило о наличии аномального (кислотолабильного) ИФН-б. Примечательно, что первую и вторую варианты изменений ИФН отмечались у детей с высокой степенью активности ЮРА и наличием выраженных висцеральных проявлений заболевания. Отличием группы детей с РеА являлось отсутствие у них увеличения активности ИФН после закисления (аномального ИФН- б).

Таким образом, полученные данные свидетельствовали и о том, что у больных ЮРА и РеА имеются отклонения от нормы в соотношениях кислотолабильной и кислотостабильной фракций сывороточного ИФН. Причиной таких нарушений может быть увеличение продукции ИФН-г (кислотолабильного) при нарастании активности воспалительного процесса у больных ЮРА и РеА. В свою очередь синтез у больных ЮРА аномальных форм ИФН-б, свидетельствовал о дефектности самой системы ИФН.

Изучаемые нами составляющие ИФН-статуса у больных ЮРА могут характеризовать активность заболевания, что доказывается достоверными и значимыми корреляционными связями увеличения уровня сывороточного ИФН и снижения стимулированной продукции ИФН-б и ИФН -г лейкоцитами периферической крови с общепринятыми клинико-лабораторными показателями активности ЮРА.

Так, уровень сывороточного интерферона имел положительную корреляционную связь с концентрацией фибриногена (r = 0,44, p<0,01), уровнем сиаловых кислот в сыворотке периферической крови (r = 0,36, p<0,05), СОЭ (r = 0,46, p<0,01). Уровень стимулированной продукции ИФН-б имел отрицательные корреляционные связи с СРБ (r = -0,52, p<0,01), сиаловыми кислотами (r = -0,33, p<0,05), СОЭ (r = -0,54, p<0,01) и фибриногеном (r = -0,36, p<0,05), индексами Ли (r = -0,32, p<0,05): Риччи (r = -0,47, p<0,01), а показатель стимулированной продукции ИФН -г имел отрицательные корреляционные связи с уровнем IgG и IgM (r = -0,32, p<0,05 и r = 0,38, p<0,05 соответственно) и СОЭ (r = -0,36, p<0,05), индексом Ли (r = -0,33, p<0,05), индексом Риччи (r = -0,47, p<0,01). При этом, обращало на себя внимание, что наиболее значимые отрицательные корреляционные связи отмечались у детей с ЮРА инфицированных герпесвирусными инфекциями (ЦМВ и Эбштейна-Барр).

Известно, что угнетение стимулированной выработки ИФН более точно отражает прогредиентность заболевания, чем повышение уровня сывороточного ИФН. Так, нами отмечено падение содержания сывороточного ИФН в периферической крови у большинства детей с ЮРА III степени активности, длительным периодом обострения заболевания в сочетании с вирусно-бактериальными ассоциациями. В результате истощения функциональных резервов клеток-продуцентов снижается выработка ИФН, что свидетельствует о неконтролируемом течении аутоиммунного процесса. Все это служит основанием необходимости применения у детей с ЮРА интерферонов, интерфероногенов и т.д. .

Как известно, при ЮРА аутоагрессия направлена не только против суставных тканей, но и проявляется различными поражениями внутренних органов. Нами установлена связь показателей ИФН-статуса с наличием висцеральных поражений. В группе больных ЮРА с клинико-морфологическими признаками васкуллита уровень сывороточного ИФН составил 31,1 ±1,6 Ме/мл, сгимулированная продукция ИФН-б - 88,7 ±6.4 МЕ/мл, что достоверно отличалось (р<0,01) от показателей в группе обследованных больных ЮРА без васкулита 26,1 ± 1,2 и 110,8 ± 8,3 МЕ/мл соответственно.

Обращает на себя внимание, что выраженность системных проявлений аутоиммунного процесса находит отражение в более высокой концентрации сывороточного ИФН (26,4 ± 1,2 МЕ/мл) и более выраженной депрессии стимулированной проекции ИФН-б (98,3 ± 8,3 МЕ/мл) у больных ЮРА в сочетании с ЦМВ и Эбштейна- Барр по сравнению с детьми без этих ассоциаций (19,6 ± 1,1 МЕ/мл и 125,9 ± 19,6, соответственно, р<0,01).

Так, у больных ЮРА со спленомегалией показатели стимулированной продукции ИФН-г составили 37,4 ± 6,1 МЕ/мл, что достоверно ниже (р<0,01) показателей пациентов, не имеющих этого висцеральною проявления 47,9 ± 4,9 МЕ/мл. В группе больных ЮРА с нефропатией уровень сывороточного ИФН составил 29,6 ± 2.6 МЕ/мл против 26,8 ± 1,2 МЕ/мл у здоровых детей. Следует отметить, что системные поражения при вирусно-бактериальных ассоциациях у детей с ЮРА формируются в короткие сроки, по сравнению с неинфицированными детьми (1-2 года; 3-5 лет соответственно).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что системные проявления ЮРА находят отражение в изменениях показателей ИФН-статуса. Отмечается усиление активности аутоиммунного процесса у больных ЮРА, имеющих вирусно-бактериальные ассоциации. Патологический процесс в этих случаях проявляется висцерализацией в более ранние сроки, чем у неинфицированных детей. Приводит к гиперпродукции ИФН обоих типов, что выражается в значительном повышении циркулирующего в сыворотке периферической крови ИФН и одновременной депрессии стимулированной продукции различных звеньев in vitro.

Выявленные нами особенности эпидемиологии и этиопатогенетических механизмов развития патологического процесса у детей с ЮРА, проживающих в различных регионах Краснодарского края, позволили нам систематизировать патогенез и выделить факторы риска, определяющие прогноз этого тяжелого, прогредиентно текущего заболевания.

В настоящее время ювенильный ревматоидный артрит трактуется, как заболевание, обусловленное генетически детерминированным дефектом иммунорегуляторных механизмов, приводящих к быстрой трансформации острого воспалительного процесса в хроническое прогрессирующее заболевание.

Однако в результате проведенных нами исследований показано, что ЮРА является мультифакториальной болезнью с аутоиммунным механизмом развития патологического процесса, где генетическая детерминированность является ведущей, однако не обязательной составляющей иммунокомплексных нарушений.

Так, нами выявлено две группы детей с принципиально различным механизмом формирования патологического процесса: дети с генетически детерминированным ЮРА, вторую - с отсутствием генетической предрасположенности по системе HLA.

У генетически детерминированных по ЮРА определялись дефекты в системе иммунобиологического контроля (ИБН-зависимые реакции). Доказательством этих нарушений служит выявленный нами дисбаланс Т- и В- систем иммунитета у этих детей. Так увеличение Т-хелперов, при достоверном снижении Т-супрессоров у детей этой группы отражает недостаточность супрессорной функции и приводит к аутоиммунной гиперреактивности В-лимфоцитов, что подтверждается наличием системного ЮРА с явлениями полисерозита, висцеритов и поражением почек у этих детей. Небзынтересно, что большинство генетически детерминированных детей были серопозитивны, поражались в основном мелкие суставы кистей рук, заболевание носило быстро прогрессирующее течение.

Дисбаланс Т-лимфоцитов сопровождался изменениями содержания иммуноглобулинов сыворотки крови. Отмечались наиболее значимые изменения в сторону увеличения IgA; IgM; IgG при суставно-висцеральных формах заболевания.

Такие изменения ИБН могут приводить к появлению новых пулов иммуноцитов, приобретающих способность либо синтезировать аутоагрессивные иммуноглобулины, либо оказывать литическое влияние на неизмененные клетки и внеклеточные структуры собственного организма приводит к развитию первично-хронического воспалительного процесса.

У детей без наследственной предрасположенности также выявлялись признаки аутоагрессии. Однако в отличие от детей первой группы у них не выявлялось генетической детерминированности по системе HLA. Однако обнаруживалась высокая частота инфицированности герпес вирусами (ЦМВ и Эбштейна-Барр).

Нарушения клеточного звена иммунной системы, сопровождалось преимущественным поражением фагоцитарного звена, как в макрофагах (лимфоциты, моноциты), так и в микрофагах (нейтрофильные гранулоциты) о чем свидетельствуют полученные данные о напряженности микробицидных систем у наблюдаемых нами детей, сопровождающиеся достоверным увеличением активности ферментов (ЩФ, МП), СЦИ в спонтанном NBT-тесте, а также уровня содержания неферментных КБ наряду с депрессией активности КФ, снижением числа ФПК, и нарушением адекватного реагирования кислород-зависимого метаболизма (NBT-тест) на дополнительную антигенную нагрузку in vitro.

Кроме того, инфицирование герпес вирусами и, в частности вирусом Эбштейна-Барр, могло приводить к неспецифической стимуляции В-лимфоцитов. Длительная стимуляция макрофагов иммунными комплексами и продуктами распада микроорганизмов и вирусов в условиях персистенции последних способствуют развитию вторичного хронического воспаления.

При вирусной и бактериальной агрессии наиболее ранним и быстрым ответом организма считается продукция интерферонов, активная работа которых начинается задолго до мобилизации специфических иммунных механизмов и во многом влияет на исход развившегося воспаления. Выявленные нами повышения общего ИФН; индуцированного и неиндуцированного ИФН-г; синтез аномального белка ИФН-б подтверждают наличие антигенной специфической (аутоиммунной) и неспецифической ( в результате инфицирования) антигенной нагрузки у наблюдаемых нами детей с ЮРА .

Известно, что селективное снижение Т- супрессорных клеток лежит в основе формирования иммунодефицитных состояний. В последние годы ЮРА относят к таким заболеваниям.

Иммунодефицитные состояния характеризуются снижением эффективности или неспособностью системы ИБН к обнаружению, деструкции и элиминации чужеродного антигена, что обусловливает у таких детей высокую частоту развития инфекционных, паразитарных и аллергических заболеваний. Первичные иммунодефициты (ИД) проявляют себя непосредственно после рождения ребенка, но могут и не сопровождаться клиническими проявлениями до более позднего возраста. Вторичные ИД проявляют себя на фоне уже текущего заболевания и утяжеляют его. Механизм развития патологического процесса, как при первичном, так и при вторичном ИД определяется феноменом иммунологической толерантности.

Иммунная толерантность - «терпимость» (переносимость) иммунной системой чужеродных для не антигенов может быть физиологической и патологической.

Под физиологической толерантностью (ФТ) понимают «терпимость» системы ИБН к собственным антигенам. Одним из механизмов ФТ является элиминация новых клонов лимфоцитов, активированных аутоантигенами путем апоптоза. Отсутствие достоверных изменений в показателях содержания клеток, несущих рецепторы к интерлейкину-2 (CD25+) и проапоптотических CD95-рецепторов указывает на вторичный характер формирования иммунодефицитного состояния у детей с ЮРА.

Патологическая толерантность (ПТ) - это «терпимость» системы ИБН к чужеродным АГ, чаще всего бактериям, вирусам, паразитам и др. Одним из механизмов ПТ является, выявленное у наблюдаемых нами детей с ЮРА, повышение активности Т-супрессоров, а также перегрузка иммуноцитов избытком образующихся метаболитов и продуктов распада вирусов и микроорганизмов, сопровождающихся синтезом аномальных белков ИФНб- и формирования вторичного иммунодефицитного состояния.

Полученные данные свидетельствуют о том, что ИД состояние при ЮРА носит вторичный характер. Независимо от времени инфицирования ( до манифестации или после манифестации болезни) вирусами и бактериями, в частности вирусом Эбштейна - Барр, стимулирующим опоптоз; а также генетической детерминированности заболевания элиминация АГ при ЮРА у детей не сопровождается апоптозом. Возможно это обусловлено компенсаторными механизмами центрального генеза - подавлением выработки аутоагрессивных Т-лимфоцитов в тимусе и др. В связи с этим характер ИД состояния у детей с ЮРА требует дальнейшего изучения.

Таким образом, при ЮРА патологический процесс сопровождается как ИБН- зависимыми, так и ИБН- независимыми реакциями, закономерным исходом которых является специфическая и неспецифическая аутоагрессия. Иммунодефицитное состояние носит вторичный характер и не зависит от генетической детерминированности, инфицирования и влияния др. этиопатогенетических факторов.

Таким образом, ЮРА у детей - мультифакториальное заболевание, сопровождающееся эндогенным (генетически детерминированным) или экзогенным (вирусно-бактериальное инфицирование и др.) дефектом иммунорегуляторных систем, закономерным исходом которых является хроническое прогредиентное течение воспалительного процесса.

Полученные данные по особенностям этиопатогенеза у наблюдаемых нами детей позволили пересмотреть лечебную тактику ЮРА.

Основной задачей лечения ЮРА является подавление воспалительной и иммунопатологической активности процесса в ранние сроки заболевания с целью предотвращения развития системных проявлений и суставного синдрома для сохранения функциональной способности суставов. Предотвращение деструкции суставов, достижение ремиссии, повышает качество жизни больного, минимизирует побочные эффекты терапии. Сложность терапии ЮРА заключается в невозможности предсказать эффективность и предупредить токсичность используемых в настоящее время с этой целью лекарственных средств (ЛС). По мере прогрессирования болезни наблюдается снижение эффективности используемых ЛС, формируется вторичная лекарственная резистентность. Развитие необратимых нарушений в короткие сроки при ЮРА («узкое» терапевтическое окно) не позволяют добиться клинико-лабораторное ремиссии. Необходимость длительного использования глюкокортикоидов, включая детей раннего возраста, приводят к развитию побочных эффектов в виде карликового нанизма, отставания в половом развитии.

«Золотым стандартом» базисной терапии ЮРА у детей школьного возраста является метотрексат. Наиболее распространены схемы комбинированной терапии: и циклофосфана, метотрексата и плаквенила. Однако данные клинических испытаний комбинированной терапии противоречивы. Учитывая, что побочным эффектом лечения метотрексатом является синдромм вторичной иммунной недостаточности, сопровождающийся присоединением вторичной инфекции, а также возможное развитие резистентности к препарату, обоснованным, на наш взгляд, является комбинированное применение метотрексата и вобэнзима, который используются в течение последних лет у детей старшего возраста в качестве иммуномодулируюшего препарата. Согласно литературным данным применение вобэнзима у детей с ЮРА позволяет снизить дозу преднизолона per os, а также воздержаться от значительного повышения дозы последнего при обострении у больных с различными вариантами ЮРА.

Сочетание вобензима с метотрексатом отвечает критериям проведения комбинированной терапии, согласно которым выбор препаратов для такого лечения должен основываться на хорошей переносимости каждого из них и минимальной возможности перекрещиваемости побочных реакций. При выборе вобэнзима для комбинированной терапии ЮРА были приняты во внимание также способность его оказывать иммунокоррегирующее, противовоспалительное, детоксикационное и мембраностабилизирующее действие, что позволяет предупреждать и/или устранять побочные эффекты базис - препаратов (метотрексат, НПВП), снизить медикаментозную нагрузку на детский организм.

Клиническое наблюдение за эффективностью ЛС проводились на этапе стационарного лечения в период обострения или дебюте заболевания с назначением классической базисной терапии, включающей НПВП, метотрексат и энзимотерапию.

Эффективность сочетанной терапии метотрексата и вобензима составила 75%. В более чем 88% случаев у группы детей, получавших Вобэнзим, отмечались экссудативные изменения в суставах. Сочетанный приём Вобэнзима и метотрексата показал значительно меньшее число побочных эффектов (повышение трансаминаз было только у 1 ребёнка, против 13 во второй группе; диспептические явления у 3 против 23. У детей, получающих вобензин не отмечалось присоединения интеркуррентных инфекций, тогда как каждый третий ребенок был инфицирован ЦМВ и вирусом Эбштейна - Барр спуся 6 - 12 мес от начала базисной терапии.

Таким образом, комбинированная терапия базисными препаратами в сочетании с энзимотерапией вобензимом эффективна у детей дошкольного возраста с полиартикулярным ЮРА с синдромом вторичной иммунной недостаточности. Она обеспечила достоверное снижение активности болезни уже к 6-му месяцу лечения у 55% больных и развитие клинико-лабораторной ремиссии у всех больных через 12 месяцев терапии.

Такая терапия значительно улучшает функциональную способность суставов у больных с синдромом вторичной иммунной недостаточности и восстанавливает ее у больных с ЮРА с 1-й степенью активности уже через 1 год после начала терапии.

Применение энзимов в комплексной базисной терапии у детей дошкольной возрастной группы с синдромом вторичной иммунной недостаточности усиливает терапевтическое действие метотрексата без усугубления его токсического влияния и позволяет снизить поддерживающую дозу последнего, что тем самым уменьшает медикаментозную нагрузку на организм ребёнка.

Между тем при использовании в лечении детей с ЮРА системной энзимотерапии вобензимом позволило выявить выраженные иммуномодулирующие эффекты препарата, которые заключались в нормализации содержания в периферической крови Th1-, Th2-лимфоцитов и их соотношения у детей с олигоартикулярной формой ЮРА, нормализация показателей спонтанного и стимулированного теста и величин КМ , катионного белка, миелопероксидазы, ИФН.

В целом следует заключить, что вобэнзим обладает иммуномодулирующим действием преимущественно на клеточное звено иммунной системы. Регулируя факторы первичного иммунного ответа, включая интерфероногенез, вобензим не вызывает побочных эффектов и может быть вкючен в традиционную базисную терапию у детей с ЮРА всех возрастных групп

ВЫВОДЫ

1. Экологические факторы не являются ведущими в этиологии ЮРА и не влияют на эпидемиологию последнего в Краснодарском крае. Формирование РеА у детей и подростков, напротив, может быть обусловлено состоянием окружающей среды.

2. Подтвержденная нами иммуногенетическая близость отдельных нозологических форм ювенильного ревматоидного артрита показала, что иммуногенетические маркеры по системе HLA не позволяют различать клинические варианты ЮРА.

3. Отсутствие у части детей с ЮРА генетических маркеров по системе HLA свидетельствует о том, что генетичекая детерминированность ЮРА является наиболее важной, но не обязательной для формирования аутоагрессии.

4. У большинства детей с ЮРА выявлено инфицирование вирусами и бактериями: в начале заболевания и спустя несколько месяцев и лет от его дебюта, что может служить не только провоцирующими факторами развития дебюта ЮРА, но и являться одним из патогенетических звеньев развития патологического процесса.

5. Среди инфекционных факторов наиболее значимыми для ЮРА являются герпесвирусные инфекции. Во всех случаях, как носительства, так и острой инфекции ЮРА протекает в виде более тяжелых клинических форм.

6. При ЮРА у детей имеют место достоверно значимые нарушения интралейкоцитарной кислородзависимой и кислороднезависимой микробицидной системы нейтрофилов периферической крови. Изменения максимально проявляются при системном ЮРА, и менее выражены при олигоартикулярном варианте заболевания. Эти изменения коррелируют с инфицированием детей герпес вирусами, микоплазмой и хламдиями.

7. Нарушения микробицидной функции нейтрофилов периферической крови у детей с ЮРА сопровождается нарушеними функции рецепторного аппарата; фагоцитарной функции;ослаблением бактерицидности; снижением резервной возможности бактерицидных систем нейтрофилов сыворотки крови.

8. Скрытый дефект кислород-зависимого метаболизма лейкоцитов у детей с ЮРА свидетельствует о наличии дополнительной микробной и\или вирусно-микробной АГ нагрузки у наблюдаемых нами детей и способствует . прогредиентному течению воспалительного процесса.

9. Комбинированная терапия базисными препаратами в сочетании с энзимотерапией вобензимом значительно улучшает функциональную способность суставов у больных с синдромом вторичной иммунной недостаточности и восстанавливает ее у больных с ЮРА с 1-й степенью активности уже через 1 год после начала терапии.

10. Использование в базисной терапии ЮРА вобэнзима вызывает достоверный иммуномодулирующий эффект по отношению к количественным и качественным показателям нейтрофилов, а также показателям клеточного звена иммунитета с учетом соотношения Th1\Th2, и концентрации в сыворотке интерферона-б во всех клинических группах, что подтверждает целесообразность их использования при различных клинических вариантах ЮРА у детей дошкольного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для составления прогноза течения ЮРА необходимо проведение исследований на герпесвирусные и бактериальные инфекции

2. По изменениям интерферонового статуса и появлению аномальных белков ИФН-б можно судить о характере течения и распространенности патологического процесса при ЮРА

3. Для дифференциальной диагностики клинических вариантов, а также оценки степени тяжести патологического процесса у детей с ЮРА необходимо исследование микробицидных систем нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов

4. Для получения ремиссии в ранние сроки заболевания детям показано включение в базисную традиционную терапию вобензима

Размещено на Allbest.ru