Хирургические подходы к лечению сепсиса с точки зрения лимфатического патогенеза

Со стороны сердечно-сосудистой системы обычно отмечаются: резкое учащение пульса, уменьшение его наполнения, снижение артериального и венозного давления, ухудшение сердечной деятельности, трофические и сосудистые расстройства (пролежни, тромбофлебиты, тромбозы, отеки).

Функции паренхиматозных органов также заметно нарушаются. Наблюдаются ухудшение деятельности почек (снижение относительной плотности мочи и появление в ней белка и форменных элементов), печени (нередко развитие желтухи и явления гепатита), увеличивается селезенка.

Обычно отмечаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: отсутствие аппетита, сухой обложенный язык, упорные септические поносы, тошнота и рвота.

Прокальцитонин, повышающийся только при системном ответе на бактериальную инфекцию, применен нами в качестве критерия диагностики и определения эффективности лечения сепсиса у 18 больных сепсисом. Уровень прокальцитонита у них в плазме крови исходно повышался от 2 нг/мл до 10 нг/мл, иногда и был выше, при норме у здоровых 0,05 нг/мл. Ежедневные измерения уровня прокальцитонина в плазме крови дают информацию о течении заболевания и позволяют прогнозировать его исход. Повышенный уровень прокальцитонина в течение продолжительного времени свидетельствует о неблагоприятном течении сепсиса и объясняется неэффективной терапией или неполной санацией очага инфекции. Снижение концентрации прокальцитонина по сравнению с уровнем предыдущих суток свидетельствует о положительной динамике при сепсисе.

Местные симптомы

Рана при сепсисе бледна, отечна, грануляции вялые, бледные, отделяемое скудное грязно-мутного вида, нередко с гнилостным запахом.

Наблюдаются тромбозы сосудов, лимфангиты и лимфадениты. Перечисленные при сепсисе симптомы отличаются значительной стойкостью.

Локализация первичного очага сепсиса при объективном осмотре была установлена у 207 (85,9%) больных и уточнена с помощью инструментальных методов обследования - у 34 (14,1%) больных.

Распределение больных по причинам, вызвавшим сепсис, представлены в таблице 3.

Таблица 3Распределение больных по причинам, вызвавшим сепсис

Нозология	Основная группа	Группа сравнения
Флегмоны и абсцессы мягких тканей	51	59
Абдоминальный сепсис	21	16
Остеомиелит	12	11
Парапанкреатит	8	7
Абсцесс ягодицы	8	7
Абсцесс промежности	1	1
Абсцесс легких	4	7
Пиелонефрит	3	2
Холангит	6	5
Эндометрит, пельвиоперитонит	5	4
Гангрена нижней конечности	1	1
Всего	120	121

Из таблицы 2 следует, что наиболее частыми причинами развития сепсиса явились гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей различной этиологии (48,8% наблюдений в группе сравнения 42,5% наблюдений в основной группе), патология органов брюшной полости и забрюшинного пространства (13,2% наблюдений и 17,5% наблюдений, соответственно).

Таким образом, клиническое проявление сепсиса характеризуется общим тяжелым состоянием, возникающим на фоне существующего местного очага инфекции, сопровождающимся высокой лихорадкой, спленитом, пневмонитом, гепатитом, эндотоксемией и бактериемией.

Определено, что сепсис - это генерализованное поражение организма микробно-токсическим фактором, распространяющимся в основном лимфатическим путем из-за угнетения иммунных процессов в лимфатической системе. Подтверждено, что сепсис, требует хирургического устранения первичных и вторичных очагов инфекции и общей интенсивной терапии.

Лечение сепсиса

«Краеугольным камнем» среди приоритетных методов лечения хирургического сепсиса является радикальная санация выявленного первичного и вторичных очагов вне зависимости от их локализации, которая выполнялась у больных основной и группы сравнения с использованием активной хирургической тактики. Сейчас появилась возможность дренировать первичные очаги сепсиса под сонографическим контролем. Вид, количество и процентное соотношение всех оперативных пособий больным исследуемых групп и их процентное соотношение представлены в табл. 4.

Таблица 4Вид и количество оперативных вмешательств у больных основной и группы сравнения

Вид оперативного вмешательства	Количество оперативных вмешательств
	Группа сравнения n=121	Основная группа n=120
Вскрытие, дренирование флегмоны мягких тканей	59 (48,8%)	51 (42,5%)
Вскрытие и дренирование вторичных очагов сепсиса	20 (16,5%)	16 (13,3%)
Дренирование желчного пузыря и желчных путей под сонофафическим контролем	5 (4,1%)	6 (5,0%)
Дренирование брюшной полости под сонофафическим контролем	1 (0,8%)	-
Дренирование забрюшинного пространства под сонофафическим контролем	6 (5,0%)	12 (10,0%)
Холецистэктомия	2 (1,7%)	4 (3,3%)
Оментобурсостомия, некрсеквестрэктомия при деструктивном панкреатите	8 (6,6%)	10 (8,3%)
Экстирпация матки и ее придатков	4 (3,3%)	5 (4,2%)
Лапаротомия, санация и дренирование брюшной полости	12 (9,9%)	11 (9,2%)
Лапаростомия (программированная релапаротомия)	4 (3,3%)	5 (4,2%)

Из табл. 4 видно, что наряду с традиционными методами выполнения оперативных вмешательств производилось дренирование желчного пузыря и желчных путей, гнойных очагов в брюшной полости у пациентов основной и контрольной группы.

Для лечения первичного септического очага мы применили традиционное лечение, а для направленного восстановления пораженной в первичном очаге лимфатической системы мы изучили возможность использования местной терапии суперлимфом, для терапии регионарного лимфангита и лимфаденита - эндолимфа-тических лекарственных инфузий, для борьбы с нарушениями центральной лимфы - эксфузию лимфы, лимфосорбцию, квантовую лимфотерапию, для усиления генерализованной защиты - гемосорбцию, ультрадиафильтрацию.

Патогенетическое лечение первичного септического очага

В первичном септическом очаге нарушается объём образования лимфы за счет резорбционной недостаточности корней лимфатичес-кой системы в связи с резким уменьшением общей резорбционной площади инициальных отделов лимфатической системы.

Восстановление необходимого резорбционного объема начального отдела лимфатической системы можно достигнуть путем стимуляции регенерации лимфатических микрососудов. В качестве стимуляторов ангиогенеза могут выступать: вазоактивные вещества, кинины, гепарин, субстанции, продуцируемые нейтральными гранулоцитами, макрофагами, лимфоцитами и другими клетками (Куприянов В.В., Миронов В.А., Миронов А.А., Гурина О.Ю., 1993).

Для устранения нарушений периферической лимфатической системы в первичном очаге мы изучили влияние на репарацию лимфатических сосудов примененных местно цитокинов, а при абдоминальном сепсисе - программированных санационных релапаротомий.

На основании анализа представленных данных об участии цитокинов в процессе воспаления и регенерации можно предположить, что применение иммунопептидов, и особенно их комбинации, в лечении ран может дать хороший эффект. Одним из представителей этой группы иммуномодуляторов является комплекс биологических цитокинов - суперлимф, который представляет собой естественный комплекс природных пептидов (цитокинов с молекулярной массой от 10 до 40 кD, выпускаемых во флаконах по 50 мкг со сроком годности 1,5 года и включающий в себя фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, ИЛ-1, 2, 3, фактор некроза опухоли), обладающих широким спектром биологической активности, направленно регулирующих иммунные процессы воспаления. Получен препарат биотехнологическими методами из клеточных культур лейкоцитов периферической крови свиньи. Суперлимф не вызывает побочных эффектов, безвреден для организма, действие его максимально приближено к физиологическому эффекту.

Суперлимф вводили аппликационно в полость вскрытого гнойника и в края раны инъекционно. Перевязка с введением препарата производилась в первые, вторые сутки, а затем повторялись на седьмой день. Если рана к 14 и 21-м суткам не заживала, то введение препарата проводилось и в эти дни. Основной механизм действия суперлимфа связан с активацией клеток фагоцитарного ряда, фибробластов и усилением взаимодействий между этими клеточными элементами. Препарат стимулирует фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов, выработку ими активных форм кислорода и азота, продукцию клетками собственных цитокинов, регулирует их миграцию, активирует противоопухолевую цитотоксичность и способствует гибели внутриклеточных паразитов. В тоже время суперлимф регулирует функциональную активность фибробластов, синтез ими коллагена и гликозаминогликанов.

С целью исследования действия суперлимфа на эндотелий лимфатических капилляров мы провели эксперимент.

Материал и методы эксперимента

Для эксперимента были использованы 20 белых крыс, разде-ленных на три группы. Первая группа - интактная (4 животных), вторая - 8 животных - приём суперлимфа в течение 14 дней, третья групппа - 8 животных - лечение суперлимфом в течение 28 дней. Су-перлимф (50 мг) давали животным раз в день в период перевязки из расчета дозы, применяемой в клинике на кг веса больного (75-80 кг).

Экспериментальным животным (зрелым, нелинейным белым крысам Wistar, массой до 200 грамм) суперлимф вводили в расчете 0,75 мг на 100 грамм веса животного.

В качестве области исследования были использованы лимфатические сосуды надкостницы и фасцикулярных футляров мышц голени и бедра с плоскостной геометрией лимфатических сетей, что облегчало задачу исследования элементов регенерации эндотелиальных клеток и проведение морфометрии.

Экспериментальных животных подвергали эфтаназии с помощью передозировки наркотического вещества (нембутала) через 1, 3, 7, 14 и 28 суток применения суперлимфа, как при 14-, так и при 28-дневном назначении препарата.

Исследование лимфатического русла париетальной брюшины проводили на гистологических препаратах. Для этого кусочки брюшины импрегнировали нитратом серебра по В.В. Куприянову, а для получения данных о делении эндотелиальных клеток их окрашивали моноклональными антителами (МКА) типа PCNA, которые реагируют с белком циклином, что доказывает потенцию клеток к делению.

Для получения общей картины лимфатического русла надкостницы и фасцикулярных футляров мышц голени применили классический метод лимфологии - сканирующую электронную микроскопию коррозионных препаратов.

Пролиферативную активность эндотелия лимфатических микро-сосудов учитывали по количеству клеток, окрашенных моноклональ-ными антителами, в не менее чем 30 полях зрения одного препарата, в абсолютных единицах измерения. Кроме того, часть препаратов для визуализации фигур митоза окрашивали железным гематоксилином Вейгерта или обрабатывали для последующего изучения с помощью сканирующей электронной микроскопии

Обсуждение и результаты эксперимента

С помощью световой микроскопии на препаратах из первичного очага сепсиса кровеносных микрососудов наблюдали различные элементы лимфатического русла: лимфатические капилляры, создающие новые лимфатические капилляры и сети. После 14 и 28 дней на контуре лимфатических капилляров наблюдали единичные “почки” с группировкой ядер эндотелиоцитов, которые при окраске МКА показывали способность к митозу (рис. 1).



Рис. 1. Формирование цитоплазматических выростов на 14-28-е сутки после применения суперлимфа показаны стрелкой. На вершинах отростков лимфокапилляров - обилие ядер эндотелиоцитов в первичном септическом очаге. Импрегнация нитратом серебра по В.В. Куприянову, х 280

Плотность лимфатического русла определялась в единице объема в % (в поле зрения при стандартном увеличении, х160).

По сравнению с контролем (36,81%) на 14-е сутки после 2-недельного курса суперлимфом плотность лимфатического русла увеличилась на (63%), что признано по критерию Уилкоксона достоверным (p=0,01). После 4-недельного применения суперлимфа плотность лимфатического русла достоверно увеличивалась на 88% к 28 суткам, и максимальные значения составили 69,11% (p<0,02).

Таким образом, плотность лимфатического русла при применении суперлимфа постоянно увеличивается, что обуславливает рост объема резорбции жидкости из тканей. На препаратах была заметна тенденция к ремоделированию лимфатических сетей путем создания анастомозов между образующимися “почками” противоположных капилляров. После 14-дневного курса лечения суперлимфом и особенно после 28-дневного курса было выявлено значительное нарастание “почкования” эндотелиоцитов лимфатических капилляров как замкнутого, так и сетевого типа (рис. 1).

Скопление ядер указывало на бурную митотическую активность, а при действии МКА во всех указанных регионах выявили потенцию клеток к пролиферации. Пролиферативная активность после 14 дневного применения достоверно изменялась равномерно в сторону увелическия митотической активности эндотелиоцитов лимфатических капилляров от 3,110,21 в первые сутки приема до 6,170,44 на 14 сутки и 8,141,56 на 28 сутки использования суперлимфа. После 28 дневного применения суперлимфа наблюдалась бурная и более продолжительная пролиферативная активность эндотелия уже с первых суток исследования с увеличением значений относительно интактных животных более чем в два раза. К третьим суткам пролиферативную активность достигла максимума, превышая данные интактной группы в 2 раза. Максимальная активность составила 8,141,56 и была отмечена на 28 сутки, а на 14 сутки исследования пролиферативная активность составляла 6,170,44.

Таким образом, проведение курса лечения суперлимфом у экспериментальных животных активизирует пролиферацию эндотелия, что способствует неоангиогенезу путем почкования, ремоделированию, анастомозированию, образованию новых капиллярных лимфатических сетей и в конечном итоге приводит к нормализации резорбционной площади инициального отдела лимфатической системы и тем самым - к выраженной стимуляции резорбционной функции лимфатической системы.

Таким образом, в эксперименте доказано, что суперлимф обладает значимым клиническим эффектом у больных сепсисом, воздействуя на лимфатические капилляры в первичном очаге заболевания.

Санационные релапаратомии при абдоминальном сепсисе с контролем морфологических изменений

У 21 больного в основной группе санационные релапаротомии мы проводили с учетом динамического морфометрического контроля изменений большого сальника с использованием интраоперационных экспресс-биопсийю.

Способ повторной экспресс-диагностики морфологических изменений большого сальника при абдоминальном сепсисе с использованием морфометрического метода имеет ряд преимуществ перед другими морфологическими способами изучения первичного очага сепсиса, так как позволяет выявить изменение соотношения полиморфно-ядерных лейкоцитов : макрофагов : лимфоцитов в сторону уменьшения полиморфно-ядерных лейкоцитов, что свидетельствует о стихании воспалительных явлений в брюшной полости.

Прогноз включал в себя определение промежутков времени между последующими санациями, метода санации, количества санаций. Программированная санация брюшной полости производилось в следующем режиме: первичная операция, через 24, 48 и 96 часов - санационные релапаротомии.

Мы считаем, что показанием к программированным санациям брюшной полости являются выраженная сосудистая реакция, превалирование полиморфно-ядерных лейкоцитов над макрофагами и лимфоцитами в ткани большого сальника и при семенном индексе токсичности крови, равном 35%.

Основанием для прекращения дальнейшего проведения санационных релапаротомий является выравнивание в большом сальнике соотношения объемных долей полиморфно-ядерных лейкоцитов, макрофагов и лимфоцитов, в среднем до уровня, равного 4 : 2 : 1, и повышение уровня семенного индекса токсичности крови до 45%.

Из 21 у 10 больных санационная релапаротомия выполнялась трижды, 5 больным - 4 раза и 6 больным - 5 и одному больному - 8.

Патогенетически обоснованное лечение лимфангита и лимфаденита

Токсическое угнетение функции лимфоузлов подавляет иммунитет и определяет тяжесть течения и исход сепсиса. Пациенты с тяжелым сепсисом имеют высокий риск летального исхода.

Системное воспаление, гиперкоагуляция и нарушение фибринолиза являются ключевыми компонентами нарушения гомеостаза у пациентов с тяжелым сепсисом. Роль лимфатической системы при сепсисе определена как ведущая в триггерном механизме запуска эндотоксикоза. Обоснована в эксперименте и подтверждена в клинике необходимость лечебной помощи в усилении барьерной и иммунологической функции лимфатической системы.

Антибактериальная терапия является важнейшей составной частью приоритетных методов лечения больных хирургическим сепсисом. Наиболее целесообразным способом введения антибиотиков при сепсисе мы считаем эндолимфатический. Все больные основной группы лимфогенно получали комплексную лекарственную терапию. Она включала в себя антибиотики фторхинолоного ряда, аминогликозиды II - III генерации и метрогил.

Основной идеей эндолимфатической терапии является создание высокой концентрации применяемого препарата непосредственно в лимфе. Сущность прямой эндолимфатической терапии заключается в катетеризации лимфатического сосуда.

Обоснование внутрилимфатического введения

лекарственных препаратов

На основании классических исследований Р.Т. Панченкова (1978), И.В. Яремы (1979), Ю.Е. Выренкова (1981), свидетельствующих о том, что в лимфе не удерживаются антибиотики при традиционных способах введения, так как они являются кристаллоидами и введенные в кровеносное русло не проникают через гемо-лимфатический барьер, установлено, что микробы могут существовать в лимфатической системе в благоприятных условиях. Следовательно, наиболее эффективным путем введения антибактериальных препаратов для уничтожения микроорганизмов в самой лимфатической системе в области септического инфильтрата, лимфатических сосудов, лимфатических узлов и центральной лимфы может быть эндолимфатический.

Основными транспортерами антибиотика в очаг воспаления являются лимфоциты, которые способны адсорбировать на своей поверхности до 50% антибиотика, находящегося в лимфатическом узле. При этом концентрация антибиотика на лимфоцитах в 10 раз выше, чем в жидкой части лимфы и крови (Лохвицкий С.В., 1986).

Все больные 1-й группы (45 чел.), кроме вышеуказанных мероприятий, были подвергнуты катетеризации периферических коллекторных лимфатических сосудов конечностей. В зависимости от локализации источника перитонита, распространенности воспалительного процесса и возникших осложнений, катетеризовались лимфатические сосуды на ноге со стороны поражения или на обеих ногах.

Учитывая распространенность воспалительного процесса при сепсисе и поражение лимфатической системы, особенно лимфатических узлов, ведущее к снижению их защитной функции, следует, что подведение антибиотиков к лимфатическим узлам при перитоните становится необходимостью. Исходя из этого, мы дополнили эндолимфатической лекарственной терапией комплексное лечение больных сепсисом.

Насыщенные антибиотиком лимфоциты при эндолимфатическом введении из лимфатической системы поступают в кровяное русло через грудной лимфатический проток или путем межклеточного диапедеза между эндотелиальными клетками посткапиллярных венул, а затем мигрируют в патологический очаг, обеспечивая в нем достаточную концентрации препарата.

В лимфоузлы, являющиеся региональными по отношению к локусу воспаления, антибиотик доставляется кровью, рециркулиру-ющими лимфоцитами и лимфоцитами, присутствующими в зоне воспаления. Это объясняет высокую эффективность лимфатических методов введения антибиотиков пациентам сепсисом, у которых очаг воспаления располагается вне прямого тока лимфы.

Проведенное в эксперименте сравнительное изучение фармакокинетики тиенама на 24 беспородных собаках, весом от 8,7 до 15,3 кг, самцах, в тазовых, паховых лимфатических узлах, клетчатке малого таза, крови и лимфе (в дозе 6 мг/кг при внутривенном и эндолимфатическом способах введения) свидетельствовало, что при эндолимфатическом введении препарата концентрация тиенама в тазовых лимфоузлах - в 15 раз, в клетчатке малого таза - в 61 раз, крови - в 3,8 раза, лимфе - в 29,2 раза выше, чем при внутривенном способе введения.

Следовательно, в клинической практике при эндолимфатическом способе введения можно достигнуть значительно большей концентрации тиенама в тазовых лимфатических узлах, клетчатке малого таза, крови и лимфе, чем при внутривенном введении. Преимуществом этого антибиотика является то, что он обладает очень широким антибактериальным спектром, включая практически все патогенные микроорганизмы.

Помимо тиенама нами был использован метронидазол. Экспериментальная часть работы позволила доказать, что эндолимфатическое введение метронидазола сопровождается достижением через 1 час после введения концентрации в лимфе 688,7 мкг/мл, снижаясь к 24 часам только до половины, составляя 321,2 мкг/мл. Затем концентрация антибиотика сохранялась в пределах терапевтической (рабочей) до 60 (5,3 мкг/мл) и даже 72 (2,1 мкг/мл) часов. Кривая концентрации метронидазола в сыворотке крови повторяла таковую в лимфе, правда, была на несколько порядков ниже. Проведя сравнение с внутривенным способом введения метронидазола, можно констатировать факт весьма незначительного присутствия метронидазола в лимфе.

Еще более интересные результаты получены при исследовании лимфатических узлов. Конечно, в первые 6 часов наиболее высокая концентрация метронидазола была обнаружена в подчелюстных лимфатических узлах (53,2 мкг/г). Концентрацию метронидазола определяли методом диффузии в агар с использованием в качестве тест-культуры микроба Bacillus subtilis штамм АТТС 6633.

Анализ проведенных клинических и лабораторных исследований 121 больных группы сравнения и данных фармакокинетики тиенама и метронидазола позволил на научной основе подойти к разработке эндолимфатического лечения сепсиса.

Исходя из вышеизложенного, целесообразно проводить эндолимфатическую терапию тиенамом и метронидазолом.

Количество и сроки проведения эндолимфатической антибактериальной терапии определяли у каждого больного индивидуально, что зависело от характера основного заболевания, его формы, клинического течения. Эндолимфатическая терапия выполнялась пять раз 23-м больным, шесть раз - 35-ти больным, семь раз - 44-м больным, восемь раз - 18 больным сепсисом. При проведении эндолимфатической лекарственной терапии особое значение приобретает сам механизм введения. Ручной способ введения позволяет максимально насытить лимфатический узел препаратом. При использовании механических инъекторов (медленная скорость введения) антибиотик в основном проходит по короткому (прямому) через краевой синус. При быстром введении (ручном способе препарат проходит через промежуьлчные корковые и мозговые синусы пути (непрямой медленный путь тока лимфы). Именно при последнем способе введения создаются наиболее благоприятные условия для депонирования препарата в лимфатическом узле.

Спазм в микрососудистом русле, замедление тока крови и обменных процессов, накопление кислых продуктов нарушенного метаболизма и клеточных ядер в интерстиции приводят к развитию в микрорегионе гипоксии и ацидоза и, как следствие этого, к дилатации прекапиллярных сфинктерных механизмов. Снижение скорости кровотока в регионе, выход жидкости за пределы сосудистого русла способствует возрастанию вязкости крови и активируют адгезию и агрегацию форменных элементов крови, приводит к сладжеобразованию, наиболее выраженному в дистальных, предвенулярных и венулярпых отделах микротромбозу.

Это побудило нас применять в комплексе лечения эндолимфатическое введение антикоагуляционного препарата - фраксипарина (1 раз в сутки в течение 7 дней).

Известно, что сепсис тесно сопряжен с иммунитетом и регенерацией. Связь воспаления и иммунитета в процессе репарации обеспечивается участием всех систем защиты организма.Наряду с регионарным лимфаденитом при сепсисе может возникать атрофия лимфоидной ткани, выражающаяся в склерозе и запустевании лимфатических капилляров, атрофии лимфоидных фолликулов. Это приводит к еще более резкому снижению барьерных свойств и развитию полиорганной недостаточности и септического шока.

В результате гистохимического исследования лимфоидной ткани правой подвздошной области, а также регионарных лимфатических узлов при помощи реакций прямой и непрямой иммунофлуоресценции было установлено, что после введения тактивина непосредственно в лимфатический сосуд на правой стопе уже на 2-е сутки после операции происходит усиление кооперации дендритных макрофагов с Т-лимфоцитами и плазматическими клетками. Такая реакция выражается в увеличении количества Т-лимфоцитов вокруг макрофагов и появлении большого количества плазматических клеток, способных синтезировать иммуноглобулины классов A, M, G.

Непосредственный контакт лекарственного препарата с лимфоидной тканью (лимфатическими капиллярами, лимфоидными фолликулами, диффузно рассеянной лимфоидной тканью, лимфоузлами) создает эндолимфатическое введение иммуномодулятора тактивина и позволяет активировать местные защитные реакции.

На этом основании с целью оптимизации тактики лечения сепсиса разработана и внедрена новая схема комплексной эндолимфатической антибактериальной, антикоагуляционной, противовоспалительной и иммуностимулирующей терапии сепсиса. В лимфу вводили тиенам - 0,5 г 1 раз в сутки в течение 5-7 дней, тактивина - 1 мл 1 раз в сутки 5 дней, фраксипарина 30 ед 1 раз в сутки, метронидазола - по 15 мг 7 дней. Эндолимфатическая инфузия препаратов дополнялась внутримышечным введением диклофенака по 3 мл (0,75 г) х 1 раз в сутки 5-7 дней и назначением диеты.

Во избежание негативного влияния на лимфатические сосуды и лимфатические узлы все эндолимфатически вводимые вещества разбавлялись физиологическим раствором до объема 20-30 мл.

Метод был применен у 120 больных основной группы.

Проводимая нами «стартовая» антибактериальная терапия сепсиса не отличалась впоследствии от «ступенчатой» у 26-ти (21.5%) пациентов контрольной группы и 25 (20.8%) больных основной группы. Для коррекций иммунного статуса в контрольной группе использовали антистафилококковую плазму у 43-ти (35,5%) больных, УФО крови с гипохлоритом натрия у 42-ти (34,7%) пациентов и ЭИФТ с диуцифоном у 19-ти (15,7%) больных.| У пациентов основной группы также нами использовались антистафилококковая плазма у 30-ти (25,0%) больных, антистафилококковый г-глобулин у 17-ти (14,16%) пациентов и ЭИФТ с диуцифоном у 16-ти (13,3%) больных.

Анализ изменений показателей клеточного состава крови, обмена веществ, иммунитета и кровообращения больных контрольной и основной группы показал, что существенных различий в изменении этих показателей не наблюдалось.

При этом отмечена прямая зависимость полученных результатов от продолжительности периода поиска первичного очага хирургического сепсиса и корреляция изменений этих показателей с балльной оценкой степени тяжести синдрома полиорганной недостаточности при сепсисе (шкалой SOFA).

Влияние на центральную лимфу как патогенетическое звено сепсиса

У 43 больных сепсисом в стадии полиорганной недостаточности в комплексе лечебных мер было осуществлено наружное дрени-рование грудного лимфатического протока для эксфузии лимфы, её плазмы, проведения лимфосорбции, лимфоплазмосорбции, квантовой лимфотерапии и иммунореанимации с целью перехвата и отведения микроорганизмов и токсинов из организма. Возраст больных колебался от 16 до 84 лет, из них мужчин было 24, женщин - 21.

В отводимой наружу лимфе при сепсисе были отмечены следующие особенности: в первые дни она содержала от 60х10⁹/л до 200х10⁹/л эритроцитов, цвет ее менялся от красного до розового, а при улучшении состояния становился светло-желтым с розовым оттнком. Параллельно с этим почти полностью исчезали эритроциты из лимфы. Скорость истечения лимфы у этой группы больных увеличивалась до 2-3 мл/мин (норма 1 мл/мин). Давление в грудном лимфатическом протоке повышалось до 200-300 мм водяного столба (при норме 60-80 мм водяного столба). Изменения содержания аммиака, мочевины, остаточного азота, натрия, калия, кальция отмечены в крови и лимфе в сторону их увеличения, причем в лимфе в некоторых случаях было выявлено более значительное их увеличениея, чем в крови и лимфе.

При бактериологическом исследовании центральной лимфы выявлены микроорганизмы у 14 больных сепсисом. У 7 из них высеяна кишечная палочка, у 5 - стафилококк, у 2 больных - энтерококк.

В первые 2-3 сут после дренирования грудного протока токсичность лимфы была в 1,5-2 раза выше, чем в крови; это касалось некоторых биохимических показателей: креатинина до 2,2 ммоль/л, мочевины - до 74,7 ммоль/л, гистамина - до 0,285 мкг/мл, серотонина - до 1,07 мкг/мл, АСТ - до 301 мЕ, АЛТ - до 402,8 мЕ, ЛДГ - до 1800 мЕ. Изучение иммунного статуса показало, что в центральной лимфе снижается количество активных форм Т- и В-лимфоцитов, появляются патологические клоны лимфоцитов и циркулирующие иммунные комплексы.

Эксфузию лимфы в количестве до 500,0 мл провели 3 больным, от 500,0 до 1000,0 мл - 8, от 1000,0 до 1500,0 мл - 32 больным.

Проведением эксфузии лимфы не устраняется окончательно интоксикация и не нормализуется полностью морфологический и биохимический состав лимфы, а также физические ее свойства. На этом этапе проведения детоксикации погибло двое больных. Дальнейшее проведение эксфузии лимфы опасно развитием вторичного иммунодефицита и потерей большого количества белка и других ингредиентов, что потребовало перехода к применению у 43 больных следующих методов лимфогенной терапии.

Для предотвращения потери лимфоцитов и получения стойкого лечебного эффекта при затяжных формах сепсиса мы применили после эксфузии лимфы методику лимфоплазмафереза, заключавшуюся в разделении форменных элементов и плазмы лимфы, последнюю удаляли. Клеточные элементы возвращали больному в вену через обычную капельную систему вместе с 5% глюкозой.

Лимфоплазмаферез с последующей реинфузией форменных элементов лимфы мы применяли в комплексе интенсивной терапии у 12 больных сепсисом с выраженными явлениями интоксикации и развивающейся острой печеночной недостаточности в послеоперационном периоде, из них на 2-е сут - у 8, на 3-и - у 4 больных. Продолжительность эксфузии плазмы лимфы была различной и колебалась от 1 до 2 сут. При этом у 3 больных удалено до 500,0 мл плазмы лимфы, у 3 - от 500,0 мл до 1,0 л, у 4 - от 1,0 до 1,5 л, у 2 - от 1,5 до 2,0 л.

Предпринятый метод детоксикации организма способствовал освобождению организма от токсических веществ и снижению уровня ферментов в крови и лимфе больных.

Лимфоплазмаферез, проводимый в комплексе с другими методами лечения у 12 больных с интоксикацией различной этиоло-гии, явился эффективным мероприятием, направленным на восста-новление функции печени и почек, на коррекцию гомеокинеза.

Лимфоплазмаферез привел к улучшению общего состояния больных, которое проявлялось уменьшением болевого синдрома, стабилизацией гемо- и лимфодинамики, улучшением микрогемо- и микролимфоциркуляции, нормализацией гомеокинеза и функциональной деятельности кишечника.

Таким образом, лимфоплазмаферез с последующей реинфузией форменных элементов лимфы при интоксикации у этой группы больных патогенетически обусловлена. Выраженный клинический эффект такого метода дает возможность рекомендовать введение его в состав комплексной интенсивной терапии у наиболее тяжелого контингента больных сепсисом. Дальнейшее выведение лимфы было сопряжено с развитием нежелательных осложнений, поэтому мы сочли целесообразным очищать лимфу с помощью сорбентов.

Лимфосорбцию мы преднамеренно применили у 6 больных с тяжелым сепсисом, у которых в первые сутки было удалено немного лимфы. Мы прибегли к лимфосорбции потому, что была необходимость продолжения детоксикации, сохранения белковых компонентов и удаления нужного количества патологических клонов лимфоцитов для регулирования иммунитета.

Из существующих методов лимфосорбции (рециркуляторный, капельный и статический) наилучшим оказался капельный, наименьшая эффективность была при статическом. При ре-циркуляторном методе происходила травма форменных элементов, вследствие многократного контакта лимфы с сорбентом под давлением работающего перфузионного насоса, и поэтому при внутривенной реинфузии очищенной лимфы в 20% случаев развивались реакции в виде озноба. При капельном методе осуществлялась непрерывная лимфосорбция, т.е. полученная лимфа сразу же капельно поступала в колонку с сорбентом, а затем в непрерывном режиме в вену больного.

Лимфосорбция, включенная в комплекс лечебных мер после эксфузии лимфы и ее плазмы, позволила стабилизировать общее состояние 4 из 6 больных.

Продолжение эксфузии лимфы и ее плазмы, необходимое для проведения детоксикационных мер, грозило привести к дефициту лимфоцитов. Поэтому в дальнейшем мы применили у 43 больных тяжелым сепсисом в фазе полиорганной недостаточности лимфоплазмосорбцию. Для достижения детоксикационного эффекта достаточно было подвергнуть лимфоплазмосорбции 1 л лимфы у 8 больных, 1,5 л - у 11, 2 л - у 10, 2,5 л - у 4 и 3 л - у 3 больных.

С помощью лимфоплазмосорбции элиминация токсических метаболитов мочевины и креатинина достигала 93,0 - (m=06,3%), молекул средней массы - 88,2 (m=0,3%), билирубина - 72,5 (m=2,8%). Раздельная внутривенная реинфузия у 37 больных "отмытых" элементов и детоксицированной лимфоплазмы ни в одном случае не вызвала отрицательных побочных реакций.

Если лимфообразование замедлено, то эффективность наружного дренажа грудного лимфатического протока падает. Наши наблюдения показывают, что при сепсисе и его осложнениях происходят самые разные изменения в скорости лимфообразования и лимфооттока. Некоторое усиление лимфооттока с 1 мл/мин до 1,3 (m=0,01 мл/мин) при воспалении в начальных стадиях по мере профессирования заболевания сменяется стойким его снижением до 0,3 (m=0,01 мл/мин).

Мы применили у 29 больных метод лимфостимуляции с целью ускорения перемещения продуктов нарушенного метаболизма из интерстиция в лимфу.

Для лимфостимуляции у всех больных этой группы применили способ, основанный на создании водной нагрузки изотоническим раствором хлорида натрия и 5% раствора глюкозы. На этом фоне вводили следующие, стимулирующие образование и отток лимфы, вещества: желатиноль, аминопептид, 10% раствор маннитола, стимулирующих моторику кишечника веществ (прозерин, питуитрин, окситоцин, 10% раствор хлорида натрия) и проводили гипербалическую оксигенацию.

При низком лимфотоке удавалось значительно повысить скорость выделения лимфы и получать ее в объеме, достаточном для проведения лимфогенных методов детоксикации. Увеличение лимфооттока было тем выраженнее, чем ниже был исходный уровень лимфотока.

Наряду с увеличением количества получаемой лимфы при лимфостимуляции мы достигаем удаления из межуточной ткани в лимфу форменных элементов, микробов и токсических метаболитов.

Следовательно, в условиях усиленного образования и оттока лимфы осуществляется активное вымывание и удаление из тканей в лимфу токсинов, бактерий и продуктов нарушенного метаболизма.

Для регуляции иммунитета у 14 больных в процессе проведения лимфоплазмосорбции мы применили квантовую ультрафиолетовую лимфотерапию.

Реинфузия облученной 500 нм лимфы приводила к повышению коэффициента бактерицидной активности лимфоцитов с 1,35 до 1,72 условной единицы, индекса дезинтоксикации - с 3,0 до 3,2 условной единицы, а также к увеличению показателя завершенности фагоцитоза.

Таким образом, подвергая лимфу воздействию ультрафиоле-товыми лучами с последующей реинфузией ее в вену, мы спо-собствовали снижению токсичности лимфы, уменьшению интокси-кации, улучшению общего состояния и самочувствия больных.

Иммунореанимация. При сепсисе тяжелые нарушения основных механизмов иммунных реакций влекут за собой появление патологических клонов лимфоцитов и аутоантител, повышается уровень циркулирующих иммунных комплексов, изменяется скорость и активность антителопродукции.

Уровень патологических клонов лимфоцитов и аутоиммунных комплексов у больных, находящихся в критическом состоянии, в лимфатической системе в 3-4 раза выше, чем в периферической крови, что является поводом для их удаления из центральной лимфы. Существует возможность скоррегировать нарушения иммунной системы посредством наружного дренирования грудного лимфатического протока на шее с последующей стимуляцией выработки недостающего количества лимфоцитов модуляторами, что означает провести иммунореанимацию.

Итак, иммунореанимация включает 2 стадии:

1) иммуносупрессия (эксфузия лимфы)

2) иммуностимуляция (эндолимфатическое введение тактивина)

Наружное дренирование грудного лимфатического протока было выполнено 30 больным (13 мужчин и 17 женщин), которые находились на лечении по поводу тяжелого сепсиса - 30.

Эксфузия 500-1000 мл лимфы позволяет удалить из межклеточного пространства не только токсические метаболиты и патологически направленные клоны лимфоцитов, но также и циркулирующие иммунные комплексы, антитела, антителопродуцирующие клеточные структуры. Это существенно уменьшает активность аутоиммунного и иммуно-комплексного процесса, облегчает удаление глобулиновых фракций протеинов, снижает активность иммунно-комплексного синдрома.

Эндолимфатическое введение иммунокоррегирующих веществ - очень эффективный метод, позволяющий нормализовать за короткий временной период иммунный ответ пациентов, страдающих вторичным иммунодефицитом, который обусловлен тяжелыми гнойно-воспалительными заболеваниями.

Метод позволяет вывести больных из критического состояния за 6-12 часов при условии удаления из организма за этот период 2-4 млрд. лимфоцитов. Улучшались гемо-, лимфодинамика и функция внешнего дыхания, восстановилось сознание, в некоторых наблюдениях было возможным перевести больного на спонтанную респирацию.

Использование хирургических методов иммунореанимации в комплексе лечебных мероприятий у больных с острой хирургической патологией, сопровождающейся явлениями выраженного вторичного иммунодефицита, позволило в 1,4 раза снизить послеоперационную летальность в основной группе по сравнению с группой без иммунореанимации, уменьшить количество послеоперационных гнойно-септических осложнений на 50%, пневмоний - на 41%, а также существенно сократить длительность реабилитационного периода.

Генерализованная защита. Исключение барьерной функции лимфатической системы в результате декомпенсации чревато прямым воздействием микробного фактора на кровь с развитием септического шока. Это требует проведения на этом этапе развития сепсиса в комплексе лечебных мер экстракорпоральных методов детоксикации (плазмафереза или гемодиафильтрации).

Для снижения эндогенной интоксикации в лечении 42 (33,0%) больных группы сравнения и у 39-ти (32,5%) больных основной группы мы применяли дискретный плазмаферез (по 2-5 сеансов).

Дискретный плазмаферез мы применили у больных сепсисом в комплексе лечебных мер. Показанием к его применению явилась интоксикация. Количество удаленной плазмы (аферез) крови у больных основной группы зависело не только от уровня токсемии, но и от общего состояния их. С учетом этого мы провели удаление 500 мл плазмы крови у 12 больных, 1 литр - у 15; 1,5 л - у 10 и 2 л - у 5 больных. При удалении от 500 мл до 1,0 л плазмы крови. Ее замещение проводили кристаллоидными растворами, равнозначными по объему, так как содержание белка в крови у них было в пределах нормы. У 6 больных при аналогичном удалении плазмы определялся дефицит белка крови. Этим 6 больным и 14 больным сепсисом, у которых удаляли 1,5-2,0 л плазмы устраняли белковый дефицит введением 5% или 1% растворами альбумина, протеина и свежезамороженной донорской плазмы в объеме равном количеству удаленной плазмы с тем чтобы восстановить объем циркулирующей крови, нормализовать онкотическое давление и белковый состав крови.

У 27 больных, которые находились в крайне тяжелом состоянии проводить плазмаферез мы не решились. Им в комплексном лечении была применена вено-венозная гемодиафильтрация, которая осуществлялась (прерывисто или длительно) на аппарате ADM-08 «Fresenius» с использованием гемофильтров F-60,-80,-100 фирмы «Fresenius». Скорость кровотока подбирали индивидуально, ориентировались на показатели гемодинамики, трансмембранное давление 80-100 мм рт.ст. Гепарин (120050 ед/час) под контролем активированного времени свертывания крови (180-300 сек) в виде инфузии. Объем обработанной крови составлял в среднем 1,2±0,2.

В фазе острого сепсиса исходное состояние больных в клинических группах характеризовалось выраженным интоксикации-онным синдромом, гиперосмолярностью, обусловленным гипернатриемией, азотемией, гипербилирубинемией, ферментемией, умеренной гиперкалиемией, гипопротеинемией. Реологические свойства крови ухудшались, а агрегация эритроцитов дополнительно ухудшала кислородно-транспортную функцию. Нарушения центральной гемодинамики (ЦГД) в клинических группах проявлялись выраженной гиповолемией, снижением венозного возврата и сердечного выброса. Коррекция ЦГД была трудной задачей, так как дефицит ОЦК иногда достигал 21% (экссудация плазмы в интерстициальное пространство, брюшную, плевральную полость и перикард), что было связано с отложением циркулирующих иммунных комплексов в лимфогемомикроциркуляторном русле.

У больных сепсисом в основной клинической группе в процессе лечения отмечено уменьшение признаков токсической энцефалопа-тии, гепатопатии, болевого синдрома, этому способствовало улуч-шения реологических свойств крови и улучшение лимфогемо-микроциркуляции. Клинически у больных улучшалось общее состояние, снижалась тахикардия, температура тела, исчезала эйфория. Улучшению клинической картины соответствовала и положительная динамика биохимических показателей крови (креатинин, мочевина, амилаза и билирубин крови снижались), приходили в норму электролиты крови и КЩС. У больных основной клинической группы отмечалось улучшение газообменной функции легких и гемодинамических показателей (сердечный выброс и ПО₂ увеличивались в среднем на 23,0 и 18,0% соответственно, ДЗЛК, ОПС снижались на 21,0 и 17,5% соответственно), что связано с удалением из циркуляторного русла эндотоксинов и гуморальных медиаторов, что ведёт к уменьшению гипердинамии, депонирования и шунтирования крови на периферии, восстановлении микроциркуляции, снижению задолженности тканям по кислороду.

Трансфузия лимфы и ее компонентов

При сепсисе иммунитет может нарушаться до такой степени, что никакие современные препараты, стимулирующие иммунный ответ в организме не способны оказать благотворное влияние на лимфоидные органы, из-за развившегося дефицита (гибели) лимфоидной ткани. В таких случаях при сепсисе необходимо применять замещающую трансплантационную терапию от совместимых в тканевом отношении доноров. При значительном снижении запасов лимфоцитов у больных сепсисом организм мобилизует введенные парентерально чужие, но гистосовместимые лимфоциты, и направляет их в очаги инфекции.

Мы провели переливание центральной лимфы (лимфы из ГЛП) 7 больным сепсисом основной группы. Нарушения иммунитета у этих пациентов отнесена по классификации Б.С. Брискина (1988) ко второму типу с выраженной иммунодепрессией (IIБ).

Лимфа вводилась внутривенно струйно 3 раза в течение 5-6 дней в дозах 0,6-0,9; 1,0-1,9 и 2,0-3,0 млрд лимфоцитов.

Такой вид терапии дал положительный эффект у 5 из 7 больных: увеличивалось абсолютное число лимфоцитов с 1015±92 до 1310±99 в мл, коэффициент завершенности фагоцитоза с 0,7±0,08 до 1,27±0,11, уровень лизоцима с 20,04±3,4 мкг до 43±3,9 мкг. Уменьшилась супрессорная активность лимфоцитов с 2,0 до 1,0. Увеличился уровень всех классов иммуноглобулинов: Ig А - 800 мг/л, Ig М - 4200 мг/л, Ig G - 8600 мг/л.

Наряду с положительной динамикой показателей иммунитета, наблюдалось также улучшение общего состояния больных, снижение температуры, явлений токсикоза, уменьшение гнойного отделяемого из ран. За это время восстановилась собственная лимфоидная ткань у 5 больных и они поправились. Двое больных умерли.

Основным критерием практической значимости любого метода лечения в клинической медицине является частота развития летальных исходов.

Из анализируемых 241 больных сепсисом умерло 80 (33,2%) пациентов. В группе сравнения умерло 45 (37,2%) больных. Первичный очаг сепсиса локализовался у 18 больных в подкожной клетчатке; у 21 - в брюшной полости и забрюшинном пространстве, у 4 пациентов - в костях, у 1-го больного - в глубоком межмышечном пространстве и у 1-го пациента - в легких.

В основной группе погибло 35 (29,2%) больных: причинами летального исхода были тяжелый сепсис у 17-ти пациентов с расположением первичного очага в брюшной полости и забрюшинном пространстве, 14 больных - в подкожной клетчатке, у 1-го - в легких и у 3 - в костях.

Количество летальных исходов и частота их развития с учетом локализации первичного очага сепсиса у больных основной и группы сравнения представлены в табл. 5.

Таблица 5 Летальность больных сепсисом с учетом локализации первичного очага у больных контрольной и основной группы

Локализация первичного очага сепсиса	Группа сравнения n = 121	Основная группа n = 120	р
	N	%	n	%
Мягкие ткани	18	14,9	14	11,7	?0,05
Органы брюшной полости и забрюшинное пространство	21	17,4	17	14,2	?0,05
Легкие	1	0,8	1	0,8	?0,05
Костно-мышечная система	5	4,1	3	2,5	?0,05
Общее количество летальных исходов	45	37,2	35	29,2	?0,05

Табл. 5 показывает, что у больных основной группы частота развития летальных исходов сепсиса с локализацией первичного очага сепсиса на коже и в подкожной клетчатке оказалась почти на 3% ниже, а общее количество летальных исходов на 8% (в 1,28 раз) меньше, чем у больных группы сравнения, что статистически достоверно.

В структуре летальных исходов в основной группе полиорганная недостаточность явилась непосредственной причиной смерти у 23 из 35-ти больных, профузное кровотечение из сосудов забрюшинного пространства - у 7-и пациентов и острая сердечно-сосудистая недостаточность - у 5-ти больных.

В группе сравнения непосредственными причинами смерти больных явились полиорганная недостаточность у 30-ти из 45 больных, профузное кровотечение из сосудов забрюшинного пространства - у 6-ти пациентов и острая сердечно-сосудистая недостаточность - у 1-го больного, а в основной группе - полиорганная недостаточность у 4-х пациентов и профузное кровотечение из сосудов, забрюшинного пространства у 4-х больных.

Таким образом, успешное лечение сепсиса не ограничивается только его комплексной медикаментозной терапией. Необходимы меры направленные на лечение лимфатического звена в патогенезе сепсиса.

Выводы

Изучена роль лимфатической системы в развитии сепсиса на основе морфологических изменений лимфатической системы в гнойно-септическом очаге и в окружающих его тканях, регионарных лимфокапиллярах, лимфососудах, лимфоузлах, центральной лимфе, центральной и периферической крови. Показано, что сепсис - это генерализованное поражение организма микробно-токсическим фактором, распространяющимся в основном лимфатическим путем из-за угнетения иммунных процессов в лимфатической системе.

2. Для клинического течения сепсиса наиболее характерны следующие основные признаки: общее тяжелое состояние, местный очаг инфекции, высокая лихорадка, спленит, пневмонит, гепатит, эндотоксемия и часто - бактериемия. Самым ценным лабораторным методом является измерение уровня прокальцитонина в плазме крови больных сепсисом (2-10 нг/мл), его ежедневная динамика позволяет оценить тяжесть состояния пациента и прогноз заболевания.

3. Обоснован лимфатический патогенез сепсиса, разработана программа лечения заболевания с одновременным воздействием на все звенья лимфатической системы: первичный очаг, лимфатические капилляры, лимфососуды, лимфоузлы, центральную лимфу и кровь.

4. Установлено, что при сепсисе требуется не только хирургическое устранение первичных и вторичных очагов инфекции и общей интенсивной терапии, но и лечение окружающих вовлеченных в процесс тканей, направленное на восстановление местного иммунитета и пораженной лимфатической системы в очаге.

5. На основании проведенного экспериментального исследования изучен механизм терапевтического действия препарата «суперлимф» и теоретически обосновано его использование для местной иммунотерапии неспецифической хирургической инфекции в септическом очаге мягких тканей в совокупности с энзимотерапией, что снижает степень воспалительного процесса, очищает рану, ускоряя регенераторные процессы на 9,1% за счет снижения микробной обсемененности и усиления процессов регенерации.

6. При абдоминальном сепсисе обоснованы показания к обработке первичного септического очага (перитонита) в процессе программированных санационных лапаротомий, и определен объективный критерий для прекращения санационных релапаротомий при абдоминальном сепсисе.

7. Эндолимфатическая лекарственная терапия, предпринятая с целью борьбы с неспецифической хирургической инфекцией, гнездящейся при сепсисе в лимфатических сосудах, лимфатических узлах и лимфе, имеет ряд преимуществ перед традиционным введением препаратов, а именно, в создании высоких и продолжительных концентраций веществ в лимфе, крови и пораженных тканях при однократном суточном введении терапевтических доз медикаментов.

8. Перехватить и отвести микроорганизмы и токсины у места впадения грудного лимфатического протока в венозный угол можно с помощью эксфузии центральной лимфы через дренированный наружу грудной лимфатический проток, а для борьбы с микробами и токсинами, проникшими в кровяное русло, следует усилить генерализованную защиту организма проведением экстракорпоральных методов детоксикации: аппаратного плазмафереза, гемофильтрации.

9. Комплексный дифференцированный подход к хирургическому лечению сепсиса с точки зрения значимости лимфатического патогенеза позволил улучшить непосредственные результаты, полученные при лечении сепсиса, связанного с поражением лимфатической системы, снизить число осложнений с 28% до 19%, сократить койко-день с 33,6 до 29,1%, уменьшить летальность с 37,2% до 29,2%.

Практические рекомендации

1. При постановке клинического диагноза сепсиса целесообразно учитывать наиболее характерные для него 8 признаков: общее тяжелое состояние, возникающее на фоне существующего местного очага инфекции; сопровождающееся высокой лихорадкой, спленитом, пневмонитом, гепатитом, эндотоксемией и, часто, бактериемией.