4. Влияние иммуносупрессивных препаратов на активность апоптоза периферических лимфоцитов in vivo при иммуновоспалительных заболеваниях. Больные после включения в исследование получали разнообразную иммуносупрессивную терапию. Изучена активность А Лф в зависимости от варианта иммуносупрессивной терапии, ее длительности (при РА в течение 6 мес, 1 года, 2 лет, 3 лет, 4 лет, 5 лет и более, при СКВ и ХГН - в течение 1 и 2 лет).

При РА через 6 мес обследовано 172 пациента (100 %), через 1 год - 160 (93 %), через 2 года - 150 (87,2 %), в интервале через 2-5 лет от начала исследования - 143 (83,1 %) и при длительности наблюдения более 5 лет - 127 (73,8 %). На начало исследования и в течение первых 6 мес 155 пациентов (90,1 % от включенных в исследование больных РА) получали "базисную" терапию, через 1 год - 143 пациента (89,4 %), через 2 года - 133 (88,7 %), в интервале 2-5 лет от начала исследования - 126 (88,1 %) и при длительности исследования более 5 лет - 110 больных (86,6 %). Более половины пациентов больных получали "базисную" терапию Mtx (в разные сроки от 56,4 % до 60,8 %), остальные пациенты получали терапию CC (в разные сроки от 25,5 % до 27,3 %), ЛФ (6 пациентов в течение 2 лет, 1 пациентка в течение 1 года), инфликсимабом (7 пациентов). После включения в исследование 17 больных по различным причинам (отдаленность проживания, наличие противопоказаний, нежелание пациента) не получали адекватной базисной терапии.

Выявлено, что "базисные" препараты оказывают различное влияние на активность А Лф при РА, кроме того направленность влияния зависит от длительности терапии. Так, при длительности терапии в течение 6 мес и СС, и Лф, и Mtx оказывают подавляющее действие на активность К 8 и 6. В последующем у СС и Лф сохраняется супрессивная активность относительно А Лф, тогда как Mtx оказывает стимулирующее действие на К, что реализуется в увеличении количества 1-нитевых разрывов ДНК. Видимо, различия во влиянии на активность А Лф связаны с различными механизмами действия препаратов и с различной степенью их влияния на активность самого РА, т.к. показано, что у больных, не получавших базисной терапии и у больных, получавших терапию СС и Лф отмечается повышение активности К 4, коррелирующей с активностью патологического процесса в отличие от больных, получавших терапию Mtx и имеющих в динамике снижение активности К 4. Разнонаправленные изменения активности показателей А Лф на фоне терапии инфликсимабом могут свидетельствовать об участии не только ФНО-б в регуляции активности процессов А, но и других биологически активных веществ, на которые влияние инфликсимаба не распространяется или распространяется в меньшей степени. Также выявлено, что выраженность и направленность влияния терапии на активность А Лф зависит не только от варианта терапии, но и от наличия ответа на проводимую терапию.

У пациентов, отвечающих на базисную терапию вне зависимости от ее варианта, через 6 мес отмечена достоверно более высокая активность К 8 и К 6 и достоверное большее количество разрывов ДНК (представлено на рисунке 5) при меньшей активности К 4, что, вероятно, обусловлено снижением активности самого заболевания в результате эффективной терапии. Подобная закономерность сохраняется через 1 и 2 года от начала базисной терапии. При более длительном сроке от момента начала базисной терапии достоверной разницы в активности А Лф между пациентами, отвечающими и не отвечающими на терапию, не выявлено.

Все больные СКВ после включения в исследование получали иммуносупрессивную терапию. Больные с органными поражениями получали преимущественно комбинированную иммуносупрессивную терапию (45 пациентов, 52,9 %) - ГКС (Пн) и цитостатическими иммунодепрессантами (Цф или Аза), при наличии люпус-нефрита предпочтение отдавалось Цф. Ряд пациентов с хроническим или подострым течением и минимальной активностью заболевания получали монотерапию (16 пациентов, 18,8 %) ГКС (Пн, 9-10,6 %) или Ах (делагилом, 2-2,3 % или плаквенилом, 5-5,9 %).

Рисунок 5. Количество разрывов ДНК при РА через 6 мес. в зависимости от ответа на терапию: * - различия достоверны при сравнении между группами (* - p<0,05, ** - p<0,01)

Все больные (100 %) были обследованы через 1 и 2 года от момента включения в исследование. Эффект терапии оценивался по динамике индекса SLEDAI. При уменьшении индекса SLEDAI на 6 баллов констатировалось улучшение, при увеличении на 8 баллов - ухудшение течения заболевания. Отсутствие эффекта от терапии было констатировано через 1 год от начала терапии у 8 пациентов (9,4 %), через 2 года - у 9 (10,6 %).

Выявлено, что ГКС как в варианте монотерапии, так и к комбинации с Цф и еще в большей степени с Аза способны активировать процессы А Лф, при этом наибольшую подавляющую активность на К 4 оказывает терапия Цф в комбинации с Пн. Терапия Ах не оказывает существенного влияния на активность А Лф. Выраженность влияния иммуносупрессивной терапии на активность А Лф зависит не только от ее варианта, но и от наличия эффекта от проводимой терапии.

48 пациентов (64 %) с впервые диагностированным ХГН до включения в исследование терапии, в том числе, иммуносупрессивной терапии, не получали. 27 больных (36 %) ранее получали терапию ИАПФ, иммуносупрессивную терапию, из них 10 больных (13,3 %) только Цф, 8 (10,7 %) - только ГКС (Пн или метилпреднизолон в средней дозе 0,75 мг/кг веса в сутки), 9 (12 %) - комбинированную терапию Цф и ГКС, суммарная доза Цф в среднем 8 г. Длительность монотерапии Цф продолжалась в среднем 1,2±0,4 года при средней достигнутой суммарной дозе 9, 3±3,4 г. ГКС назначались в средней дозе 45-60 мг/сут в течение 4-6 недель с последующим постепенным снижением дозы до полной отмены при отсутствии признаков активности заболевания, длительность терапии ГКС составила в среднем 5,2±2,8 мес. При комбинированной иммуносупрессивной терапии Цф назначался или одномоментно с ГКС, или присоединялся позднее при недостаточной эффективности начатой терапии ГКС. Иммуносупрессивная терапия не проводилась пациентам при наличии почечной недостаточности, тяжелой артериальной гипертензии, плохой переносимости Цф, наличии побочных эффектов иммунносупрессивной терапии.

Эффективность терапии оценивалась по купированию нефротического синдрома, гематурии, нормализации функции почек. Проводимая терапия оказалась неэффективна у 7 пациентов (9,3 %), из них 5 получали комбинированную терапию Пн и Цф, 2 - монотерапию Цф.

Выявлено, что проводимая при ХГН иммуносупрессивная терапия как в варианте монотерапии Цф и, в меньшей степени, Пн, так и в большей степени в варианте комбинации Пн и Цф способна активизировать процессы А Лф. При этом выраженность активирующего влияния зависит как от варианта иммносупрессивной терапии, так и от наличия ответа на проводимую терапию.

5. Прогностическая значимость исследования апоптоза периферических лимфоцитов при иммуновоспалительных заболеваниях.

Для уточнения влияния активности А Лф на течение иммуновоспалительных заболеваний, его прогностической значимости проведен корреляционный анализ между показателями активности А Лф и показателями активности изучаемых заболеваний в динамике в контрольные сроки исследования (через 6 мес, 1 год, 2 года, 2-5 лет, более 5 лет от начала исследования).

При РА через 6 мес от начала исследования выявлена достоверная положительная корреляционная связь между исходными показателями активности А Лф и показателями активности РА в динамике (К 8 на 90' и длительность УС r=0,244, p<0,05, К 6 на 30' и индексом DAS4 r=0,300, p<0,05).

В последующем в более отдаленные сроки от начала исследования (через 1 год и в последующем) выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между показателями исходной активности А Лф и показателями активности РА в динамике. Так, корреляция между количеством 2-нитевых и 1-нитевых разрывов ДНК и индексом DAS4 через 1 год от начала исследования составила r=-0,445, p<0,05 и r=-0,338, p<0,05 соответственно, между СПС и К 8 на 30' - r=-0,278, p<0,05, между СБС и К 8 на 150' - r=-0,229, p<0,05, между СБС и К 6' на 120 - r=-0,243, p<0,05. Отмечены множественные отрицательные корреляционные связи между исходной активностью К 8 и 6, количеством разрывов ДНК и уровнем СРБ в динамике (r= от -0,331 до -0,525 для разных показателей активности А Лф, p<0,05).

При сроке наблюдения за больными в течение 2 лет также сохраняется отрицательная корреляция между исходной активностью К 8 и 6 и активностью РА. Так, корреляция между К 8 на 30' и индексом DAS 4 составила r=-0,354, p<0,05, между К 8 на 60' и индексом DAS 4 - r=-0,369, p<0,01, между К 8 на 120' и длительностью УС - r=-0,228, p<0,05, между К 6 на 90' и длительностью УС - r=-0,232, p<0,05, между К 6 на 60' и СБС - r=-0,236, p<0,05.

Через 2-5 лет от начала исследования корреляция между исходным количеством 2-нитевых и 1-нитевых разрывов ДНК и индексом DAS4 в динамике составила r=-0,341, p<0,05 и r=-0,346, p<0,05 соответственно. Также отмечены отрицательные корреляционные связи между активностью К 8 и К 6 и индексом DAS 4 (r= от -0,300 до -0,425 для разных показателей активности А Лф, p<0,05), активностью К 6 на 180' и длительностью УС (r= -0,398, p<0,05), активностью К 8 на 180' и СБС (r= -0,286, p<0,05), активностью К 6 на 30' и 60' и выраженностью боли по ВАШ (r= -0,419 и r= -0,334 соответственно, p<0,05), количеством 2- и 1-нитевых разрывов ДНК и уровнем СРБ (r= -0,396 и r= -0,391 соответственно, p<0,05).

Таким образом, при сроке наблюдения за больными до 6 мес выявлена прямая зависимость между исходной активностью А Лф и динамикой активности РА. В последующем при более длительном наблюдении за больными в течение 1 года и более отмечается обратная зависимость между исходной активностью А Лф и динамикой активности РА. Следовательно, более высокая исходно активность А Лф может определить менее активное течение заболевания в отдаленные сроки, а подавление А Лф может являться прогностически неблагоприятным признаком.

Необходимо отметить, что также выявлены корреляционные связи между исходной активностью А Лф и уровнем Нв и эритроцитов в динамике. Так, через 6 мес корреляция между К 6 на 60' и уровнем Нв составила r=-0,240, p<0,05, через 2 года корреляция между К 8 на 180' и уровнем Нв и эритроцитов была r=-0,297, p<0,05 и r=-0,383, p<0,01 соответственно, через 2-5 лет между К 6 на 180' и уровнем эритроцитов r=-0,306, p<0,05. Вероятно, более высокая активность К и более высокая активность РА определяют наличие и выраженность анемии при сроке наблюдения за больными до 6 мес. В последующем по мере подавления активности заболевания и нормализации процессов А Лф происходит восстановление уровня Нв и эритроцитов и ликвидируется анемия.

При проведении корреляционного анализа между исходной активностью А Лф и активностью А Лф в динамике в контрольные сроки при РА выявлены отрицательные корреляционные связи между исходной активностью К 8 и активностью К 8 в динамике (r=от -0,287 до -0,626, p<0,05 или p<0,01), а также К 6 (r=от -0,265 до -0,471, p<0,05 или p<0,01), К 4 (r=от -0,265 до -0,658, p<0,05 или p<0,01) и количеством разрывов ДНК (r=от -0,323 до -0,568, p<0,05 или p<0,01) в динамике. Аналогичная зависимость выявлена между исходной активностью К 6 и активностью К 6 в динамике (r=от -0,269 до -0,595, p<0,05), а также количеством разрывов ДНК в динамике (r=от -0,365 до -0,417, p<0,05). Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между исходной активностью К 4 и активностью К 4 в динамике (r=от 0,247 до 0,652, p<0,05 или p<0,01), при этом отмечена достоверная отрицательная корреляционная связь между исходной активностью К 4 и количеством разрывов ДНК в динамике (r=от -0,277 до -0,568, p<0,05 или p<0,01). Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между исходным количеством разрывов ДНК и количеством разрывов ДНК в динамике (r=от -0,311 до -0,581, p<0,05 или p<0,01), а также между количеством разрывов ДНК исходно и активностью К 6 в динамике через 2 года (r=от -0,303 до -0,471, p<0,05) и активностью К 4 в динамике через 6 мес и 1 год (r=от -0,369 до -0,587, p<0,05 или p<0,01).

Для уточнения выраженности влияния исходной активности А Лф и исходной активности РА на эффективность терапии проведен регрессионный анализ с оценкой риска отсутствия улучшения по критериям EULAR. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Факторы риска отсутствия эффекта на терапию при РА

При СКВ выявлена достоверная корреляционная связь между исходной активностью К 8 и К 6 и показателями активности СКВ в динамике. Так, коэффициент корреляции между исходной активностью К 8 на 120 и 180' и уровнем СОЭ через 1 год от начала исследования составил -0,353 и -0,363 соответственно (p<0,05), между исходной активностью К 6 на 30' и уровнем ЦИК через 1 год - r=-0,360, p<0,05, исходной активностью К 6 на 60' и уровнем антител к ДНК через 1 год - r=-0,340, p<0,05. Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между исходной активностью К 8 и К 6 и количеством эритроцитов и лейкоцитов в динамике (r= от 0,308 до 0,375, p<0,05). Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между исходной активностью К 4 и уровнем АНФ и антител к ДНК через 1 год (r=0,393 и 0,392 соответственно, p<0,05), достоверная отрицательная корреляционная связь между исходной активностью К 4 на 120 и 180' и количеством лейкоцитов через 1 год (r=-0,362 и -0,353 соответственно, p<0,05). Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между исходным количеством 1-нитевых разрывов ДНК и индексом SLEDAY и уровнем антител к ДНК через 1 год (r=-0,379 и -0,358 соответственно, p<0,05), достоверная положительная корреляционная связь между исходным количеством 2-нитевых разрывов ДНК и уровнем лейкоцитов через 1 год (r=0,367, p<0,05). Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между таким показателем активности волчаночного нефрита как суточная протеинурия через 1 год и исходным уровнем К 4 на 120 и 180' (r=0,330, p<0,05 и r=0,460, p<0,01 соответственно) и достоверная отрицательная корреляционная связь между выраженностью суточной протеинурии через 1 год и исходным количеством 2-нитевых разрывов ДНК (r=-0,350, p<0,05), уровнем СКФ через 1 год и количеством 2-нитевых разрывов ДНК (r=-0,360, p<0,05), уровнем СКФ через 1 год и исходной активностью К 4 (r=-0,370, p<0,05).

Отмечена достоверная корреляционная связь между исходной активностью К 8 и уровнем антител к ДНК, выраженностью суточной протеинурии, СКФ через 2 года (r=-0,453, -0,390, -0,407 соответственно, p<0,05), исходной активностью К 6 и уровнем АНФ, антител к ДНК и СКФ через 2 года (r=-0,396, -0,418, -0,399 соответственно, p<0,05), исходной активностью К 4 и индексом SLEDAY, уровнем Нв, лейкоцитов, СОЭ, антител к ДНК, суточной протеинурии (r=0,353, -0,390, -0,391, -0,389, 0,573, 0,411 соответственно, p<0,05 или p<0,01) через 2 года, исходным количеством 2-нитевых разрывов ДНК и уровнем антител к ДНК и СКФ через 2 года (r=-0,462 и -0,456 соответственно, p<0,05), исходным количеством 1-нитевых разрывов ДНК и уровнем СОЭ через 2 года (r=-0,393, p<0,05).

При СКВ выявлены множественные значимые достоверные связи между исходной активностью К 8 и активностью К 8 в динамике, исходной активностью К 8 и активностью К 6 в динамике, исходной активностью К 6 и активностью К 6 в динамике, исходной активностью К 6 и активностью К 8 в динамике, исходной активностью К 4 и активностью К 4 в динамике (r= от 0,302 до 0,961, p от <0,01 до <0,001), между исходной активностью К 8 и К 6 и количеством 1- и 2-нитевых разрывов ДНК в динамике (r= от 0,317 до 0,510, p<0,05 или <0,01), между исходным количеством 1- и 2-нитевых разрывов ДНК и активностью К 8, 6 в динамике (r= от 0,316 до 0,463, p<0,05), исходным количеством разрывов ДНК и активностью К 4 в динамике (r= от -0,310 до -0,397, p<0,05), исходным количеством разрывов ДНК и количеством разрывов ДНК в динамике (r= от 0,375 до 0,697, p от <0,01 до 0,001).

В течение всего времени наблюдения за больными у 8 пациентов, не имевших люпус-нефрита в дебюте заболевания, диагностировано его развитие. При анализе частоты развития люпус-нефрита в группах больных с разной активностью А Лф на момент включения больных в исследование выявлено, что у 7 пациентов из этой группы исходно отмечалась сниженная относительно контрольной группы активность А Лф (рисунок 6). Полученные результаты еще раз подтверждают негативную роль депрессии А Лф в дебюте заболевания.

Рисунок 6. Влияние исходной активности А Лф на развитие люпус-нефрита при СКВ, p=0,00362

Известно, что высокие концентрации Cu/ZnСОД в биологических жидкостях организма имеет диагностическую ценность для измерения активности различных болезней, в том числе нефропатии, является средством ранней диагностики нефропатии, а также контроля лечения хронического воспаления. В группах больных с развившимся люпус-нефритом и при его отсутствии как в дебюте СКВ, так и в дальнейшем (количество больных 15 человек), проанализирована исходная активность Cu/ZnСОД. Выявлено, что уровень Cu/ZnСОД на момент включения больных в исследование был достоверно выше у больных, у которых при динамическом наблюдении был диагностирован люпус-нефрит по сравнению с больными без волчаночного нефрита (102,1±9,15 vs 54,0±12,7 нг/мл, p<0,01).

Для уточнения выраженности влияния исходной активности А Лф и исходной активности СКВ на эффективность терапии проведен регрессионный анализ с оценкой риска отсутствия улучшения по динамике индекса SLEDAY. Полученные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Факторы риска отсутствия эффекта на терапию при СКВ

Также проведен регрессионный анализ с оценкой риска развития волчаночного нефрита, результаты представлены в таблице 4. Повышенный риск развития волчаночного нефрита имеют больные с высокой активностью СКВ в дебюте заболевания и сниженной активностью А Лф.

Таблица 4. Факторы риска развития волчаночного нефрита при СКВ

При ХГН выявлена достоверная корреляционная связь между активностью К 8 и К 6 и критериями активности ХГН в динамике. Так, коэффициент корреляции между исходной активностью К 8 на 180' и уровнем СОЭ через 1 год от начала исследования составил -0,495 (p<0,05), между исходной активностью К 6 на 90' и уровнем г-глобулинов через 1 год - r=-0,498, p<0,05. Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между исходной активностью К 6 на 150' и 180' и количеством эритроцитов в динамике через 1 год (r= от 0,503 до 0,544, p<0,05). Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между исходной активностью К 4 на 180' и уровнем СОЭ через 1 год (r=0,593, p<0,05), достоверная отрицательная корреляционная связь между исходной активностью К 4 на 120' и 180' и количеством эритроцитов через 1 год (r=-0,492 и -0,473 соответственно, p<0,05). Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между исходным количеством 1-нитевых разрывов ДНК и уровнем СОЭ через 1 год (r=-0,497, p<0,05), достоверная положительная корреляционная связь между исходным количеством 2-нитевых разрывов ДНК и уровнем эритроцитов через 1 год (r=0,486, p<0,05). Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между выраженностью суточной протеинурии через 1 год и исходным уровнем К 4 на 150' и 180' (r=0,530, p<0,05 и r=0,560, p<0,01 соответственно) и достоверная отрицательная корреляционная связь между выраженностью суточной протеинурии через 1 год и исходным количеством 2-нитевых разрывов ДНК (r=-0,532, p<0,05), уровнем СКФ через 1 год и количеством 2-нитевых разрывов ДНК (r=-0,536, p<0,05), уровнем СКФ через 1 год и исходной активностью К 4 (r=-0,472, p<0,05).

Отмечена достоверная отрицательная корреляционная связь между исходной активностью К 8 на 30' и 180' и уровнем СОЭ через 2 года (r=-0,518 и -0,517 соответственно, p<0,05), исходной активностью К 6 на 30' и уровнем г-глобулинов через 2 года (r=-0,506, p<0,05), исходной активностью К 4 на 180' и количеством эритроцитов и уровнем Hb (r=-0,634, p<0,01 и -0,606, p<0,05 соответственно), исходной активностью К 4 на 180' и уровнем СКФ через 2 года (r=-0,647, p<0,01), исходным количеством 1-нитевых разрывов ДНК и выраженностью суточной протеинурии, уровнем СКФ через 2 года (r=-0,533 и -0,539 соответственно, p<0,05). Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между исходной активностью К 4 на 120' и уровнем г-глобулинов через 2 года (r=0,497, p<0,05), исходной активностью К 4 на 180' и выраженностью суточной протеинурии через 2 года (r=0,519, p<0,05).

Выявлены множественные значимые достоверные связи между исходной активностью К 8 и активностью К 8 в динамике, исходной активностью К 8 и активностью К 6 в динамике, исходной активностью К 6 и активностью К 6 в динамике, исходной активностью К 6 и активностью К 8 в динамике, исходной активностью К 4 и активностью К 4 в динамике (r= от 0,475 до 0,760, p от <0,05 до <0,001), между исходной активностью К 8 и К 6 и количеством 1- и 2-нитевых разрывов ДНК в динамике (r= от 0,491 до 0,656, p<0,05 или <0,01), между исходным количеством 1- и 2-нитевых разрывов ДНК и активностью К 8, 6 в динамике (r= от 0,499 до 0,591, p<0,05), исходным количеством разрывов ДНК и активностью К 4 в динамике (r= от -0,485 до -0,560, p<0,05), исходным количеством разрывов ДНК и количеством разрывов ДНК в динамике через 2 года (r= 0,507-0,580, p <0,05). Более тесная связь выявлена между исходными показателями и показателями в динамике через 2 года по сравнению с теснотой связи между исходными показателями и показателями через 1 год от начала исследования.

Для уточнения выраженности влияния исходной активности А Лф и исходной активности ХГН на эффективность терапии проведен регрессионный анализ с оценкой риска отсутствия улучшения по динамике суточной протеинурии и уровня СКФ. Полученные результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5. Факторы риска отсутствия эффекта на терапию при ХГН

Согласно полученным результатам, на эффективность терапии иммуновоспалительных заболеваний (РА, СКВ, ХГН) в большей степени оказывает влияние активность самого заболевания, однако снижение исходной активности А Лф также вносит свой негативный вклад в достижение эффекта от терапии, а, следовательно, и в прогноз для больных.

В заключение хочется сказать, что современный уровень развития медицины требует индивидуального подхода к диагностике, лечению заболеваний и оценке прогноза. При иммуновоспалительных заболеваниях, таких, как РА, СКВ, ХГН, часто встречающихся в клинике внутренних болезней, эта проблема еще не решена в той мере, которая удовлетворяла бы врачей. Очевидно, что необходимо продолжить поиски новых способов решения это задачи, что позволило бы повысить эффективность лечения и улучшить прогноз при таких этих серьезных заболеваниях, попытка чего и была сделана в данной работе.

ВЫВОДЫ

1. Определение активности апоптоза периферических лимфоцитов у больных иммуновоспалительными заболеваниями - ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, хроническим гломерулонефритом - имеет важное значение для диагностики, оценки эффективности терапии и прогноза.

2. При ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите имеет место более интенсивный апоптоз лимфоцитов периферической крови по сравнению со здоровыми донорами, при этом степень активизации коррелирует с показателями активности заболеваний.

3. Повышенная продукция ФНО-б, интерлейкина 2, интерлейкина 6, растворимого Fas-лиганда, Cu/Zn супероксиддисмутазы оказывает стимулирующее влияние на активность апоптоза периферических лимфоцитов.

4. Активность апоптоза периферических лимфоцитов снижена у больных "ранним" ревматоидным артритом и не зависит от давности СКВ и ХГН и повышена у больных СКВ с наличием люпус-нефрита в сравнении с больными без поражения почек.

5. Метотрексат, циклофосфамид и метилпреднизолон in vitro активируют апоптоз периферических лимфоцитов.

6. Эффективная иммуносупрессивная терапия способна корригировать имеющиеся изменения активности апоптоза периферических лимфоцитов.

7. Исследование активности апоптоза периферических лимфоцитов позволяет прогнозировать эффект назначаемой базисной терапии у больных иммуновоспалительными заболеваниями.

8. Снижение исходной активности апоптоза периферических лимфоцитов является фактором риска недостаточного ответа на терапию при иммуновоспалительных заболеваниях (РА, СКВ, ХГН), а также фактором риска развития волчаночного нефрита.

Практические рекомендации:

1. Определение реализации апоптоза периферических лимфоцитов в виде количества разрывов ДНК в сочетании с исследованием активности каспаз 8,6,4 методом флуоресценции может быть использовано для оценки активности иммуновоспалительных заболеваний (ревматоидного артрита, системной красной волчанки, хронического гломерулонефрита), а также прогноза и эффективности базисной терапии в дополнение к традиционным клинико-лабораторным данным.

2. Наличие исходно сниженной активности апоптоза периферических лимфоцитов при РА также, как и высокая степень активности заболевания, повышение уровня ФНО-б, ИЛ-6, Сu/ZnСОД, являются показаниями для активизации терапии.

3. При исходно сниженной активности апоптоза периферических лимфоцитов при РА препаратом выбора является метотрексат, но не сульфасалазин и лефлюномид.

4. Наличие исходно сниженной активности апоптоза периферических лимфоцитов при СКВ, также, как и высокая степень активности заболевания, повышение уровня ФНО-б, наличие волчаночного нефрита в дебюте, гематурии, является показанием для более активной иммуносупрессивной терапии, предпочтительна комбинация ГКС и цитостатических иммунодепрессантов.

5. Определение уровня Сu/ZnСОД, ФНО-б показано больным СКВ для уточнения риска развития волчаночного нефрита.

6. Наличие исходно сниженной активности апоптоза периферических лимфоцитов при ХГН также, как и гематурии в дебюте, ускорения СОЭ, повышения уровня ФНО-б, является показанием для более активной иммуносупрессивной терапии, предпочтительна комбинация ГКС и цитостатических иммунодепрессантов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Варга О.Ю. Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Марусенко И.М. Роль апоптоза лимфоцитов в патогенезе ревматоидного артрита // Материалы II Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии, Петрозаводск, 2002. - С. 16-18.

2. Хейфец Л.М., Варга О.Ю. Нарушения липидного обмена при хроническом гломерулонефрите // Сборник трудов X ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара, Санкт-Петербург, 2002. - С. 216-219.

3. Варга О.Ю. Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Марусенко И.М. Апоптоз лимфоцитов при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. - 2002. -№4. - С. 80.

4. Варга О.Ю. Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Марусенко И.М. Активность программированной клеточной гибели лимфоцитов при раннем ревматоидном артрите // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ, Волгоград, 2002. - С. 25-26.

5. Везикова Н.Н., Игнатьев В.К., Марусенко И.М., Варга О.Ю. Распространенность ревматоидного артрита и остеоартроза в Республике Карелия // Научно-практическая ревматология. - 2003. - №2. - С. 85-86.

6. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Марусенко И.М., Волкова Т.О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. Приложение к №2 2003 г. Тезисы Конгресса ревматологов России, Саратов, 2003. - С. 21.

7. Хейфец Л.М., Варга О.Ю., Стратегопуло В.А., Лютая Е.А., Рачкова Л.М. Выраженность системного остеопороза у больных хроническим гломерулонефритом в додиализном периоде хронической почечной недостаточности // Актуальные вопросы нейропедиатрии. Тезисы докладов научно-практической конференции, Петрозаводск, 2003. - С. 79-80.

8. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Марусенко И.М. Активность каспаз 4, 6, 8 лимфоцитов при ревматоидном артрите // Материалы Третьей Северо-Западной конференции по ревматологии, Псков, 2003. - С. 11-12.

9. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Герасимов А.А., Везикова Н.Н., Марусенко И.М. Остеогенон в лечении системного остеопороза при ревматоидном артрите и хронической почечной недостаточности // Тезисы Российского конгресса по остеопорозу, Москва, 2003. - С. 144.

10. Хейфец Л.М., Варга О.Ю., Игнатьев В.К. Остеопороз у больных хроническим гломерулонефритом в додиализном периоде хронической почечной недостаточности // Тезисы Российского конгресса по остеопорозу, Москва, 2003. - С. 116.

11. Герасимов А.А., Игнатьев В.К., Варга О.Ю. Минеральная плотность костной ткани при ревматоидном артрите // Тезисы III конференции молодых ученых России с международным участием, Москва, 2004. - С. 282-283.

12. Герасимов А.А., Игнатьев В.К., Варга О.Ю. Минеральная плотность костной ткани при ревматоидном артрите и остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. - 2004. - №2. - С. 126.

13. Хейфец Л.М., Варга О.Ю., Стратегопуло В.А., Лютая Е.А., Рачкова Л.М. Распространенность и выраженность нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) в додиализном периоде хронической почечной недостаточности // Сборник трудов XII ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара, Санкт-Петербург, 2004. - С. 79.

14. Герасимов А.А., Игнатьев В.К., Варга О.Ю., Балашов А.Т., Кондричина С.Н. Распространенность и факторы риска системного остеопороза при ревматоидном артрите и остеоартрозе // Материалы III научно-практической конференции с международным участием "Болезнь Ходжкина", Петрозаводск, 2004. - С. 86-87.

15. Хейфец Л.М., Варга О.Ю., Стратегопуло В.А., Лютая Е.А., Рачкова Л.М., Мадани С., Балашов А.Т., Кондричина С.Н. Рентгеновская костная денситометрия в диагностике вторичного остеопороза у больных в додиализной стадии хронической почечной недостаточности // Материалы III научно-практической конференции с международным участием "Болезнь Ходжкина", Петрозаводск, 2004. - С. 128-130.

16. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Хейфец Л.М., Волкова Т.О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов как критерий активности и эффективности терапии при системной красной волчанке и хроническом гломерулонефрите // Материалы III научно-практической конференции с международным участием "Болезнь Ходжкина", Петрозаводск, 2004. - С. 132-134.

17. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Хейфец Л.М., Везикова Н.Н., Марусенко И.М., Волкова Т.О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и хроническом гломерулонефрите // Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа, Великий Новгород, 2004. - С. 36-38.

18. Хейфец Л.М., Варга О.Ю., Стратегопуло В.А., Лютая Е.А., Рачкова Л.М., Мадани С. Распространенность и выраженность снижения минеральной плотности костной ткани у больных в додиализной стадии хронической почечной недостаточности // Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа, Великий Новгород, 2004. - С. 159-161.

19. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Хейфец Л.М., Волкова Т.О. Программированная клеточная гибель лимфоцитов при системной красной волчанке // Научно-практическая ревматология. - 2004. - №4. - С. 7.

20. Игнатьев В.К., Марусенко И.М., Везикова Н.Н., Варга О.Ю. Ревматология в Карелии // Научно-практическая ревматология. - 2004. - №3. - С. 99-101.

21. Варга О.Ю. Значение апоптоза в патогенезе и лечении заболеваний // Материалы научно-практической конференции "Петрозаводские педиатрические чтения-II: диагностика в педиатрии", Петрозаводск, 2005. - С. 15-16.

22. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Марусенко И.М., Везикова Н.Н. Влияние метилпреднизолона и циклофосфана на активность программированной клеточной гибели лимфоцитов in vitro при системной красной волчанке // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3. - С. 25.

23. Герасимов А.А., Игнатьев В.К., Варга О.Ю. Остеопороз при ревматоидном артрите и остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3. - С. 29.

24. Герасимов А.А., Игнатьев В.К. Варга О.Ю. Остеопороз в Республике Карелия. Минеральная плотность костной ткани при ревматоидном артрите и остеоартрозе // Медицинский академический журнал. - 2005. - №2. - Приложение 6. - С. 187-190.

25. Игнатьев В.К., Хейфец Л.М., Везикова Н.Н., Марусенко И.М., Кузнецова Т.Ю., Варга О.Ю. Ревматология в Карелии: достижения и перспективы // Медицинский академический журнал. - 2005. - №2. - Приложение 6. - С. 195-198.

26. Варга О.Ю., Рябков В.А., Хейфец Л.М. Влияние метотрексата на активность апоптоза лимфоцитов при ревматоидном артрите // Материалы V Северо-западной конференции по ревматологии, Санкт-Петербург. - 2005. - С. 30-31.

27. Варга О.Ю., Игнатьев В.К. Апоптоз лимфоцитов при ревматоидном артрите // Медицинский академический журнал. - 2005. - №3. - Приложение 7. - С. 11-16.

28. Варга О.Ю., Рябков В.А., Хейфец Л.М. Прогностическая значимость активности апоптоза лимфоцитов при ревматоидном артрите // Медицинский академический журнал. - 2005. - №3. - Приложение 7. - С. 16-18.

29. Хейфец Л.М., Варга О.Ю. Выраженность и темпы прогрессирования снижения минеральной плотности костной ткани у больных хронической почечной недостаточностью в преддиализной стадии // Тезисы II Российского конгресса по остеопорозу, Ярославль, 2005. - С. 170.

30. Варга О.Ю., Везикова Н.Н., Марусенко И.М. Остеогенон в лечении переломов лучевой кости при вторичном остеопорозе // Тезисы II Российского конгресса по остеопорозу, Ярославль, 2005. - С. 116.

31. Варга О.Ю., Хейфец Л.М., Волкова Т.О., Кручек М.М. Активность апоптоза лимфоцитов при хроническом гломерулонефрите // Нефрология и диализ. - 2006. - №2. - С. 151-157.

32. Варга О.Ю., Рябков В.А. Что такое апоптоз и что дает знание о нем // Экология человека. - 2006. - №7. - С. 28-32.

33. Варга О.Ю., Хейфец Л.М., Стратегопуло В.А., Лютая Е.А., Рачкова Л.М. Уровень sFas-лиганда, интерлейкинов 2, 6 и фактора некроза опухолей б при хроническом гломерулонефрите // Материалы III научной конференции с междануродным участием "Интервенционная радиология", Петрозаводск, 2006. - С. 102-103.

34. Рябков В.А., Варга О.Ю. Влияние активности ревматоидного артрита на качество жизни больных и показатели липидного спектра // Материалы III научной конференции с международным участием "Интервенционная радиология", Петрозаводск, 2006. - С. 113-115.

35. Варга О.Ю., Хейфец Л.М., Волкова Т.О. Прогностическая значимость активности апоптоза лимфоцитов при системной красной волчанке // Материалы VI Северо-западной конференции по ревматологии, Петрозаводск, 2006. - С. 43-45.

36. Рябков В.А., Варга О.Ю. Взаимосвязь между активностью заболевания, активностью апоптоза периферических лимфоцитов и нарушениями липидного обмена при ревматоидном артрите // Материалы VI Северо-западной конференции по ревматологии, Петрозаводск, 2006. - С. 164-165.

37. Варга О.Ю., Рябков В.А. Влияние основных цитокинов на активность апоптоза циркулирующих лимфоцитов при ревматоидном артрите // Материалы VI Северо-западной конференции по ревматологии, Петрозаводск, 2006. - С. 166-167.

38. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Рябков В.А., Волкова Т.О., Кручек М.М. Активность программированной клеточной гибели лимфоцитов при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. - 2006. - №6. - С. 14-19.

39. Варга О.Ю. Уровень sFas-лиганда (sFas-L), фактора некроза опухолей б (ФНО б), интерлейкинов 2 (ИЛ-2) и 6 (ИЛ-6) при системной красной волчанке (СКВ) // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №2. - С. 102/

40. Везикова Н.Н., Рябков В.А., Марусенко И.М., Варга О.Ю. Качество жизни пациентов как показатель эффективности терапии // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №2. - С. 102/

41. Варга О.Ю. Влияние метилпреднизолона и циклофосфана in vitro на активность апоптоза лимфоцитов периферической крови при системной красной волчанке // Российский биомедицинский журнал Medline.ru. - 2007. - Т 8. - С. 518-525.

Размещено на Allbest.ru