В условиях длительной сочетанной интоксикации ПХБ и эталоном на 30-е сутки морфогистохимический анализ печени крыс показал развитие хронического гепатологического процесса, основными проявлениями которого являются фиброз и цирроз печени.

Биохимическими показателями, отражающими метаболизм и функцию печени в нормальных и патологических условиях, является уровень печеночных ферментов в сыворотке крови. Одним из наиболее специфичных ферментов является уроканиназа. Появление в крови уроканиназы является следствием нарушения гистогематического барьера печени в результате массированного некроза под влиянием повреждающего фактора. У здоровых крыс активность уроканиназы в крови находится на очень низком уровне или практически не определяется (табл. 13).

Таблица 13. Влияние бемитила и силимарина на биохимические показатели сыворотки крови крыс в условиях сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом

Показатели	Статистический показатель	Группы животных
		Интактные крысы	ПХБ + этанол	ПХБ + этанол + бемитил	ПХБ + этанол + силимарин
Уроканиназа, нмоль/с*л	M±m	-	54,9±3,5*	44,8±3,6**	52,5±4,4*
АлАТ, ммоль/ч*л	M±m %	3,3±0,18 100,00	9,4±0,45* 2865,30	4,2±0,76** 152,00	8,8±0,77* 267,20
АсАТ, ммоль/ч*л	M±m %	10,7±0,14 100,00	25,7±0,43* 240,10	12,4±1,1** 115,80	10,0±2,5** 93,40
ЛДГ, ммоль/ч*л	M±m %	29,9±1,0 100,00	122,0±1,8* 408,00	92,6±3,3** 309,60	149,7±1,5* 500,60
ЩФ, ммоль/ч*л	M±m %	15,1±1,4 100,00	28,5±1,9* 188,70	23,2±1,3* 153,60	36,0±7,7* 238,40
КФ, ммоль/ч*л	M±m %	15,2±2,6 100,00	26,8±8,8* 176,30	16,8±1,8** 110,50	24,0±7,0* 157,80

Примечания: * - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «интактные крысы»; ** - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «ПХБ + этанол».

Судя по существенному снижению повышенного в результате интоксикации уровня активности уроканиназы (на 18,4%; р < 0,05), активности трансминаз - АлАТ (в 2,2 раза; р<0,05), АсАТ (в 2,1 раза; р<0,05), ЛДГ (в 1,3 раза; р<0,05), КФ (в 1,6 раза; р < 0,05), бемитил в отличие от силимарина препятствует развитию цитолитического синдрома. Однако, так же как и силимарин, бемитил не изменяет активности ЩФ, что свидетельствует об отсутствии его влияния на холестатический эффект токсикантов.

Результаты сравнительного изучения влияния бемитила и силимарина на ПОЛ и функционирование в гепатоцитах ключевых ферментов антиокислительной системы цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного цикла и ферментов синтеза мочевины в условиях сочетанной интоксикации ПХБ и этанола представлены в таблицах 14, 15 и 16. Продукты ПОЛ определяли в липидных экстрактах печени. Продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-реагирующие продукты), определяли в гомогенатах печени крыс.

Таблица 14. Влияние бемитила и силимарина на процессы ПОЛ, активность каталазы и Гл-6-ФДГ в печени крыс в условиях сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом

Показатели	Статистиче- ский показатель	Группы животных
		Интактные крысы	ПХБ + этанол	ПХБ + этанол + бемитил	ПХБ + этанол + силимарин
ДК, Д232	M±m %	0,454±0,022 100,0	0,632±0,026* 139,2	0,464±0,032** 102,2	0,516±0,023** 113,6
ТБК-РП, нмоль/г ткани	M±m %	90,4±4,1 100,0	123,1±3,4* 136,1	98,3±2,8** 108,7	100,8±1,4** 111,5
Каталаза, ммоль/мин/г белка	M±m %	328,0±24,0 100,0	236,0±17,0* 71,9	308,0±19,0** 93,9	264,0±16,5* 80,4
Гл-6-ФДГ, нкат/г белка	M±m %	528,6±36,9 100,0	806,5±63,4* 152,5	578,2±66,5** 109,3	708,4±42,7* 134,0

Примечания: * - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «интактные крысы»; ** - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «ПХБ + этанол».

Лечебное введение бемитила отравленным животным сопровождалось выраженным восстановительным эффектом, превосходящим влияние гепатопротектора силимарина на все исследуемые показатели: ДК, ТБК-РП, каталазу, Гл-6-ФДГ (табл. 14).

Длительная сочетанная интоксикация ПХБ и этанолом сопровождалась существенным подавлением каталитической активности ферментов цикла трикарбоновых кислот (табл. 14). МДГ является наиболее активным ферментом цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), что обусловлено органными особенностями метаболизма печени - преобладанием тканевого дыхания над гликолизом. Данный факт позволяет предположить, что одним из важных патогенетических механизмов поражений печени в условиях сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом является биоэнергетическая (тканевая) гипоксия. Вышеизложенное подтверждается результатами исследования: гепатопротектор силимарин не изменял активность СДГ и МДГ в гепатоцитах, а антигипоксант бемитил статистически значимо увеличивал активность исследованных ферментов ЦТК у отравленных животных. Бемитил предупреждает снижение уровня митохондриального белка в митохондриях, а силимарин таким действием не обладает.



Таблица 15. Влияние бемитила и силимарина на активность ферментов цикла трикарбоновых кислот и количество белка в митохондриальной фракции гепатоцитов крыс в условиях сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом

Показатели	Статистиче-ский показатель	Группы животных
		Интактные крысы	ПХБ + этанол	ПХБ + этанол + бемитил	ПХБ + этанол + силимарин
СДГ, нкат/г белка	M±m %	146,0±12,8 100	93,2±8,9* 63,8	130,7*±9,0** 89,5	106,5±9,2* 72,9
МДГ, мккат/г белка	M±m %	7,2±0,2 100	3,9±0,7* 52,6	5,9*±0,2** 81,6	4,4±0,9* 61,3
Митохондри-альный белок, мг/г	M±m %	9,8±0,6 100	6,8±0,7* 69,7	9,7±0,3** 98,3	6,6±0,7* 67,5

Примечания: * - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «интактные крысы»; ** - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «ПХБ + этанол».

Таблица 16. Влияние бемитила на активность аргиназы и КФС в гепатоцитах крыс в условиях сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом

Показатели	Статистический показатель	Группы животных
		Интактные крысы	ПХБ + этанол	ПХБ + этанол + бемитил
Аргиназа, мккат/г белка	M±m %	160,5±18,52 100,0	96,3±8,94* 60,0	131,5±8,22** 81,9
КФС, нкат/г белка	M±m %	258,4±32,1 100,0	122,3±13,8* 47,3	179,6±13,2** 69,5

Примечания: * - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «интактные крысы»; ** - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «ПХБ + этанол».

При длительной сочетанной интоксикации ПХБ и этанолом, наряду с нарушением процессов ПОЛ, снижением функциональной активности каталазы, Гл-6-ФДГ и ферментов ЦТК, в гепатоцитах обнаружено снижение активности ключевых ферментов мочевинообразования - карбомоилфосфатсинтетазы и аргиназы (табл. 16). Применение бемитила оказывало выраженный корригирующий эффект.

Анализ результатов проведенного исследования позволяет констатировать, что ПОЛ является общим механизмом нарушения метаболических процессов и состояния биологических мембран при экспериментальной интоксикации нитритами, ФОС, ПХБ и этанолом. Полученные результаты, доказывающие и уточняющие участие процессов ПОЛ в патогенезе интоксикаций изученными химическими веществами, открывают перспективное направление в фармакотерапии отравлений с помощью ингибиторов ПОЛ - производных бензимидазола.

Основным путем метаболизма производных бензимидазола является их биотрансформация цитохромом P450-зависимыми монооксигеназами печени и других тканей (Zimmermann K. et al., 2008; Asteinza J. et al., 2000). При этом одно и то же соединение, в биотрансформации которого нередко принимают участие различные изоформы цитохрома Р450, в зависимости от режима введения и дозы, способно как ингибировать, так и индуцировать цитохром Р450. Детальный анализ влияния бемитила на монооксигенирование различных модельных субстратов представляет несомненный интерес, поскольку позволяет не только косвенно определить спектр участвующих в биотрансформации препарата изоформ, но и прогнозировать характер его фармакокинетической интерференции с другими, метаболизирующимися цитохром-Р450-зависимыми монооксигеназами препаратами.

В настоящем исследовании проведен анализ влияния бемитила на характер изменения суммарного уровня цитохрома Р450 и его воздействия на некоторые изоформо-специфические и изоформо-неспецифические монооксигеназные активности в печени крыс и in vitro - в лимфоцитах человека.

Результаты анализа уровней цитохромов Р450 и b₅ и монооксигеназных активностей в печени крыс иллюстрирует таблица 17. При однократном введении бемитил статистически значимо увеличивал содержание цитохрома Р450 в печени крыс - уровень белка цитохрома Р450 составил 116% от такового в контрольной группе животных; уровень цитохрома b₅ также незначительно увеличивался, однако статистически значимых отличий от контроля не наблюдалось. При курсовом введении бемитила отмечалась лишь тенденция к увеличению содержания цитохрома Р450, а уровень цитохрома b₅ при этом режиме введения практически не изменялся.

Бемитил при однократном введении вызывал отчетливую индукцию аминопирин-N-деметилазной активности, которая возрастала в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. При курсовом введении индуцирующий эффект был выражен в меньшей степени - аминопирин-N-деметилазная активность возрастала в 1,5 раза и различия с контрольной группой были статистически несущественны.

Изменения аминопирин-N-деметилазной активности соответствовали таковым для CYP2B1/2-изоформо-специфической БРОД-активности, поскольку именно эта изоформа является основной изоформой, обеспечивающей биотрансформацию аминопирина у грызунов (Ryan D., Levin W., 1990).

Бемитил не вызывал статистически значимого изменения скорости монооксигенирования анилина, биотрансформация которого у грызунов осуществляется в основном изоформой CYP2E1 (Ryan D., Levin W., 1990), показатели анилин-p-гидроксилазной активности в группе животных, получавших как однократное, так и курсовое введение препарата, статистически значимо от контроля не отличались.

При однократном введении препарата 4-нитроанизол-О-деметилазная активность, в реализации которой основном принимают участие CYP1A1/2 изоформы, возрастала в 2,3 раза, а при 5-кратном введении - в 1,8 раза. Скорость гидроксилирования 2,5-дифенилоксазола, метаболизирующегося в основном CYP1A2, спустя сутки после однократного введения бемитила возрастала в 4,4 раза, а после курсового введения - в 2,3 раза. Максимальная индукция выявлена при оценке CYP1A1-изоформо-специфической ЭРОД-активности. При однократном введении бемитила скорость О-деэтилирования 7-этоксирезоруфина возрастала в 5 раз, а при курсовом - в 2,1 раза.

Таблица 17. Влияние бемитила на уровни цитохромов Р450 и b₅ в микросомах и монооксигеназные активности в 12000g-гомогенатах печени крыс

Показатели	Группа животных
	Контроль n = 8	Бемитил, однократное введение n = 8	Бемитил, курсовое введение n = 8
Уровни цитохромов (M±m)
Цитохром Р450, нмоль/мг белка микросом	0,70±0,023	0,81±0,048 *	0,79±0,027
Цитохром b5, нмоль/мг белка микросом	0,69±0,040	0,74±0,020	0,71±0,042
Монооксигеназные активности (M±m)
Аминопирин-N-деметилазная, нмоль/мин/мг	0,100±0,006	0,170±0,022 *	0,146±0,018
Анилин-р-гидроксилазная, нмоль/мин/мг	0,017±0,004	0,020±0,004	0,018±0,002
4-нитроанизол-О-деметилазная, нмоль/мин/мг	0,054±0,009	0,122±0,014 **	0,098±0,017 *
2,5-дифенилоуксазол-р-гидроксилазная, RFU/мин/мг	75,6±3,9	336,8±62,3** #	172,0±21,4 **
ЭРОД-активность, пкмоль/мин/мг	1,56±0,17	7,87±0,32 ** ##	3,26±0,62 *
БРОД-активность, пкмоль/мин/мг	1,47±0,11	2,42±0,41*	2,29±0,31

Примечания: * - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «контроль»;

** - статистически достоверное различие (р<0,01) с группой «контроль»;

# - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «бемитил, курсовое введение»; ## - статистически достоверное различие (р<0,01) с группой «бемитил, курсовое введение».

Ценным методическим подходом к оценке влияния различных ксенобиотиков на активность цитохром-Р450-зависимых монооксигеназ является проведение исследований лимфоцитов миеломоноцитарных или лимфобластоидных линий клеток in vitro. Исследования in vitro могут служить ценной моделью для прогнозирования биотрансформации ксенобиотика у человека (Balls M., Sabbioni E., 1999). Как правило, изменения активности в гепатоцитах и лимфоцитах при воздействии индукторов и ингибиторов цитохрома Р450 идут параллельно. При анализе влияния бемитила на ЭРОД-активности в лимфоцитах человека (табл. 18) выявлен “волнообразный”, зависимый от концентрации эффект препарата. В концентрации 100 µM бемитил вызывал отчетливую, статистически значимую индукцию деэтилазной активности; при концентрации бемитила в культуре 10 µM этот эффект снижался; в концентрации 1 µM - практически отсутствовал, но при дальнейшем снижении концентрации вновь наблюдалась тенденция к индукции ЭРОД- активности. Влияние бемитила на БРОД-активность является “зеркальным отражением” его влияния на ЭРОД-активность. Максимальный индуцирующий эффект на дебензилирование 7-бензилоксирезоруфина, осуществляющийся у человека изоформами, ортологичными CYP2B1/2 грызунов, наблюдался в диапазоне доз от 1 до 10 µM, а при увеличении или снижении концентрации препарата индукции монооксигеназной активности не отмечалось.



Таблица 18. Влияние бемитила на ЭРОД-активность и БРОД-активность в митоген-стимулированных лимфоцитах человека

№	Условия культивирования	Ферментативная активность, пмолей/мин/106 лимфоцитов M±m
		ЭРОД-активность (n = 8)	БРОД-активность (n = 7)
1	Контроль	0,119±0,016	0,048±0,010
2	Бемитил 100 µМ	0,172±0,035 *	0,040±0,012
3	Бемитил 10 µМ	0,166±0,040	0,058±0,014
4	Бемитил 1 µМ	0,124±0,023	0,059±0,013 *
5	Бемитил 0,1 µМ	0,162±0,027	0,043±0,015

Примечание: * - статистически достоверное различие (р<0,05) с группой «контроль».

Таким образом, бемитил, при введении крысам внутрь в эффективной дозе 50 мг/кг, как при однократном, так и при курсовом введении, проявил свойства индуктора смешаного типа. Максимальный индуцирующий эффект для большинства изученных монооксигеназных активностей прослеживается при однократном введении препарата. Судя по характеру изменения монооксигеназных активностей, бемитил преимущественно индуцирует Ah-рецептор-зависимые изоформы цитохрома Р450 - СYP1A1/2 (т.н. “метилхолантрен-индуцируемые”), в меньшей степени влияя на т.н. “фенобарбиталовые изоформы“ подсемейства CYP2B и практически не оказывает влияния на “короткоживущую” изоформу CYP2E1. Эти данные согласуются с многочисленными исследованиями, свидетельствующими об CYP1A1/2-индуцирующем влиянии производных бензимидазола (омепразола, тиабендазола, пимозида, оксфендазола, астемизола, фенбендазола) и участии этих изоформ, наряду с CYP2C и СYP3A, в метаболизме самих бензимидазолов. In vitro, при использовании митоген-стимулированных лимфоцитов человека, бемитил, в зависимости от концентрации, также вызывал индукцию ЭРОД- и БРОД-активностей, что косвенно свидетельствует о сходных путях биотрансформации самого бемитила у грызунов и человека.

Анализ результатов, полученных в ходе настоящего исследования, позволяет утверждать, что бемитил проявляет свойства индуктора цитохрома Р450 смешанного типа, увеличивая уровень цитохрома Р450 в микросомах и монооксигеназные активности, сопряженные как с Ah-рецептор-зависимыми, так и с Ah-рецептор-независимыми изоформами, за исключением анилин-р-гидроксилазной активности, которая оставалась неизменной. Индуцирующий эффект в отношении монооксигеназных активностей, реализуемых Ah-рецептор-зависимыми изоформами (4-нитроанизол-О-деметилазная, 2,5-дифенилоксазол-р-гидроксилазная, ЭРОД-активность), более выражен и максимален при однократном введении препарата. In vitro бемитил в высоких концентрациях увеличивает экспрессию ЭРОД-активности в лимфоцитах, а в низких - БРОД-активности.

Для обеспечения эффективной фармакотерапии экстремальных состояний перспективным является создание системы фармакологических комплексов, состоящих из базисного средства, чье позитивное влияние на работоспособность наблюдается при максимально широком спектре неблагоприятных для профессиональной деятельности условий, и дополнительных препаратов, избирательно увеличивающих работоспособность в конкретной экстремальной ситуации. Подобный комплекс должен обладать психостимулирующим действием без развития истощения, анаболическим и иммуностимулирующим действием на фоне достаточного антиоксидантного, витаминного и минерального обеспечения.

В качестве базовых препаратов наиболее перспективными являются актопротекторы - производные бензимидазола. При использовании актопротекторов - производных бензимидазола в комплексной терапии необходимо учитывать их способность модифицировать активность цитохром-Р450-зависимых монооксигеназ, изменять фармакокинетику и, соответственно, динамику развития фармакологических эффектов совместно применяемых лекарственных препаратов.

Сравнивая фармакокинетические параметры в плазме крови крыс при различных путях введения бемитила, следует отметить, что значение константы элиминации при пероральном введении препарата превышает k_el при его внутривенном введении (табл. 19). При пероральном введении бемитила крысам (100 мг/кг) он всасывается из желудочно-кишечного тракта с высокой скоростью (k_{абс плазма} = 1,75 ч^-1), период полуабсорбции - 0,395 ч, время достижения максимальной концентрации - 1 ч, максимальная концентрация в плазме крови - 1,9±0,15 мкг/мл.

Анализируя полученные экспериментальные данные, можно сделать вывод, что увеличение k_el бемитила при пероральном введении может быть обусловлено двумя причинами:

1. Выраженной биотрансформацией в кишечной стенке. Большинство лекарственных средств, характеризующихся эффектом первого прохождения через печень, подвергается значительному метаболизму в ней, но это не значит, что t_1/2 в крови препаратов с высоким печеночным клиренсом непродолжителен (Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н., 1991).

2. Более интенсивным распределением препарата в органы и ткани. Объем распределения бемитила при пероральном введении в 17,4 раза выше, чем при внутривенном введении (табл. 16).

При курсовом пероральном введении бемитила крысам концентрация неизмененного препарата в плазме крови практически не меняется.

Таблица 19. Фармакокинетические параметры бемитила в плазме крови и цельной крови крыс после однократного введения

Параметры	Размерность	Внутривенное введение (10 мг/кг)	Пероральное введение (100 мг/кг)
		Плазма крови	Плазма крови	Цельная кровь
	ч-1	2,575	0,721	0,67
	ч-1	0,106	0,115	0,099
kабс	ч-1	-	1,755	1,814
t1/2абс	ч	-	0,395	0,382
tmax	ч	-	1,0	1,0
Сmax	нг/мл	-	1888,0	2684,0
t1/2	ч	0,269	0,96	1,035
t1/2	ч	6,523	6,023	6,932
kel	ч-1	0,264	0,345	0,326
k12	ч-1	1,381	0,251	0,238
k21	ч-1	1,036	0,241	0,206
Cl	л/кг*ч	0,509	11,552	7,709
V1	л/кг	1,927	33,459	23,668
MRT	ч	8,834	6,489	7,183
AUC	нг*ч/мл	19646,104	8656,545	12970,93
	%	-	24,95	-

Для производных бензимидазола, и в частности меркаптобензимидазолов, характерно накопление препаратов в эритроцитах крови (Навасардян М.Р., 1999; Черненко И.В., 1999). Бемитил также накапливается в эритроцитах с высокой скоростью, концентрация бемитила в эритроцитах через 1 час после введения в 1,8 раза выше, чем в плазме крови. При курсовом введении бемитила концентрация препарата в эритроцитах повышается в 2,3 раза по сравнению с однократным введением (табл. 21).

В связи с кумуляцией бемитила в эритроцитах его концентрация в цельной крови выше, чем в плазме, что соответственно модифицирует фармакокинетические параметры (табл. 20).

Таблица 20. Фармакокинетические параметры бемитила в крови, печени и мозге крыс после однократного перорального введения препарата (100 мг/кг)

Параметры	Размерность	Цельная кровь	Печень	Мозг
kабс	ч-1	1,814	1,854	1,814
t1/2абс	ч	0,382	0,374	0,382
tmax	ч	1,0	1,0	1,0
Сmax	нг/мл	2684,0	9160,0	2878,0
t1/2	ч	1,035	1,089	1,035
t1/2	ч	6,932	7,887	6,932
kel	ч-1	0,326	0,417	0,326
Cl	л/кг*ч	7,709	2,742	7,19
AUC	нг*ч/мл	12970,93	36475,4	13908,5

При курсовом введении бемитила крысам концентрация препарата в цельной крови повышается в 1,8 раза. Проведенное исследование позволяет сделать вывод, что повышение концентрации бемитила в цельной крови при курсовом введении происходит почти исключительно за счет избирательного накопления препарата в эритроцитах.

Экспериментальные данные, полученные в результате проведенного исследования, обосновывают необходимость учета различий фармакокинетических параметров исследуемых препаратов, рассчитанных по кинетическим кривым в плазме и цельной крови, в случае кумуляции препарата и/или его метаболитов в эритроцитах.

При однократном и курсовом пероральном введении бемитила препарат обнаруживается во всех исследованных органах и тканях, причем прослеживается значительная гетерогенность в распределении бемитила (табл. 21). Бемитил накапливается в ткани печени с высокой скоростью (k_абс=1,854 ч^-1), через 30 мин после однократного перорального введения препарата уровень бемитила в печени в 3 раза выше его одномоментной концентрации в крови. Время достижения максимальной концентрации бемитила в печени (C_max = 9,16 мкг/г) после перорального введения - 1 час, k_p1 = 3,41; k_p2 = 4,85 (табл. 21). Снижение концентрации бемитила в печени происходит биэкспоненциально, период полувыведения бемитила в -фазе - 1,089 ч, в -фазе - 7,887 ч. Биодоступность бемитила в печени в 2,8 раза выше биодоступности в цельной крови и в 4,2 раза выше, чем в плазме крови. Через 24 часа после однократного перорального введения бемитила в печени обнаруживается 2% от максимальной концентрации препарата (k_p1 = 4,63; k_p2 = 5,78).

Исследование кинетики бемитила в печени крыс подтверждает высокую экстракционную способность ткани к препарату, что характерно для лекарственных препаратов - производных бензимидазола (Marriner S. et al., 1986; Lowenthal D.T. et al., 1988; Walsh T.J. et al., 1989; Kitzman J.V. et al., 1990; Oukessou M. et al., 1991; Dareer S.M. et al., 1993). Имидазолы и, в частности, бензимидазолы экскретируются с желчью и подвергаются энетерогепатической циркуляции, что увеличивает период их пребывания в организме (Duhm B. et al., 1974; Braithwaite P.A. et al., 1982; Gottshall D.W. et al., 1990; Hennessy D.R. et al., 1992).

При курсовом введении бемитила крысам концентрация препарата в печени понижается в 1,4 раза по сравнению с концентрацией после однократного введения; k_p1 снижается в 2,6 раза; k_p2 - в 1,5 раза (табл. 21). Печень является основным органом, накапливающим бемитил при однократном введении. При курсовом введении препарата коэффициенты распределения для всех изученных органов и тканей (мозг, скелетная мускулатура, сердце, почки, легкие, жировая ткань, селезенка, семенники) значительно не возрастают или уменьшаются (табл. 21). Полученные экспериментальные данные позволяют сделать вывод, что понижение концентрации бемитила в печени при курсовом введении не является следствием перераспределения препарата между другими органами и тканями, а обусловлено усилением элиминации препарата из ткани печени вследствие возрастания интенсивности процессов биотрансформации, что характерно для индукторов цитохром-Р450-зависимых монооксигеназ печени и других тканей (Dilger K. et al., 1999; Hartmann M. et al., 1999; Negishi M., Hokakosi P., 2000).

Проницаемость имидазолов через гематоэнцефалический барьер зависит от физико-химических свойств препаратов, обусловленных химической структурой радикалов в бензимидазольном цикле (Лоуренс Д.Р., Беннит Л.Н., 1991; Debruyne D., Ryckelynck J.P., 1993; Zervos M., Meunier F., 1993; Walsh T.J. et al., 1989; Сергеева С.А. и соавт., 2001). Бемитил довольно быстро проникает через гематоэнцефалический барьер (k_абс = 1,814 ч^-1), через 30 мин после однократного введения уровень препарата в мозге в 2,14 раза выше одномоментной концентрации в крови. Время достижения максимальной концентрации бемитила в мозге (C_max = 2,878 мкг/г) после перорального введения 1 час; k_p1 = 1,07, k_p2 = 1,52 (табл. 21). Снижение концентрации бемитила в мозге происходит биэкспоненциально, период полувыведения бемитила в -фазе - 1,035 ч, в -фазе - 6,932 ч. Биодоступность бемитила в мозге незначительно (в 1,1 раза) выше, чем в цельной крови, и в 1,6 раза выше, чем в плазме крови. Через 24 часа после однократного перорального введения бемитила в мозге обнаруживается 2,8% от максимальной концентрации препарата (k_p1 = 2,0; k_p2 = 2,5).

Курсовое введение бемитила сопровождается повышением концентрации препарата в мозге в 1,4 раза (табл. 21), однако в связи с тем, что при курсовом введении уровень препарата в цельной крови также повышается (преимущественно за счет избирательного накопления бемитила в эритроцитах), коэффициент распределения k_p1 уменьшается в 1,3 раза. При курсовом введении бемитила концентрация препарата в плазме практически не изменяется по сравнению с однократным введением, поэтому коэффициент распределения мозг/плазма при курсовом введении возрастает незначительно (в 1,3 раза) по сравнению с аналогичным параметром при однократном введении (табл. 21).

Через 1 час после однократного перорального введения бемитила уровень препарата в почках в 2,5 раза выше одномоментной концентрации в цельной крови и в 3,5 раза выше, чем в плазме (табл. 21). Длительное введение бемитила сопровождается незначительным (в 1,2 раза) повышением концентрации препарата в почках; коэффициент распределения почки/цельная кровь понижается на 34%; коэффициент распределения почки/плазма возрастает на 9,7%.

После однократного введения бемитила препарат обнаруживается в скелетной мускулатуре. Через 1 час после введения концентрация бемитила в скелетной мускулатуре выше, чем в цельной крови и в плазме (k_р1 = 1,86; k_р2 = 2,64). Длительное введение бемитила сопровождается повышением уровня препарата в скелетной мускулатуре в 1,68 раза; коэффициент распределения скелетная мускулатура/кровь понижается на 5,38%, k_р скелетная мускулатура/плазма возрастает на 57,2%.

Концентрация бемитила в сердце через 1 час после однократного введения препарата выше уровня бемитила как в цельной крови, так и в плазме: k_р1 = 1,67; k_р2 = 2,37. Курсовое введение бемитила характеризуется увеличением скорости элиминации препарата из миокарда: k_р1 понижается на 58,7%, k_р2 понижается на 31,2% (табл. 21).

Бемитил обнаруживается в ткани легких крыс: через 1 час после однократного перорального введения концентрация препарата в ткани легких в 1,4 раза выше, чем в цельной крови и в 2 раза выше, чем в плазме (табл. 21). Длительное введение бемитила сопровождается понижением уровня препарата в ткани легких: k_р1 понижается на 44,9%, k_р2 - на 8,2%.

Концентрация бемитила в жировой ткани через 1 час после однократного введения ниже уровня препарата в цельной крови (k_р1 = 0,75) и практически равна концентрации препарата в плазме (k_р2 = 1,07). Курсовое введение бемитила характеризуется увеличением скорости элиминации препарата из жировой ткани: k_р1 понижается на 40%, k_р2 понижается на 0,9% (табл. 21).

Бемитил интенсивно распределяется из крови в ткань селезенки: через 1 ч после однократного введения концентрация препарата в селезенке в 2,2 раза выше, чем в цельной крови, и в 3,16 раза выше, чем в плазме (табл. 21). Курсовое введение бемитила характеризуется увеличением скорости элиминации препарата из селезенки: k_р1 понижается на 55,16%, k_р2 понижается на 24,68%.

Через 1 час после однократного введения бемитила уровень препарата в семенниках в 1,13 раза выше одномоментной концентрации в цельной крови и в 1,61 раза выше, чем в плазме. Длительное введение бемитила сопровождается увеличением скорости элиминации препарата из семенников: k_р1 понижается на 50,44%, k_р2 понижается на 17,39% (табл. 21).

Таблица 21. Содержание бемитила в цельной крови, плазме, эритроцитах, органах и тканях крыс после однократного и курсового перорального введения бемитила в дозе 100 мг/кг (Mm, n = 5)

Органы и ткани	Однократное введение	Курсовое введение
	С, нг/г (мл)	kp1	kp2	С, нг/г (мл)	kp1	kp2
Цельная кровь	2684,0380,0	-	-	4766,6392,0	-	-
Плазма	1888,0150,0	-	-	2013,4280,0	-	-
Эритроциты	3335,0380,0	-	1,77	7579,7840,0	-	3,76
Печень	9160,0760,0	3,41	4,85	6340,0480,0	1,33	3,15
Мозг	2878,0210,0	1,07	1,52	3980,0720,0	0,83	1,98
Почки	6630,0520,0	2,47	3,51	7760,0540,0	1,63	3,85
Селезенка	5976,0870,0	2,23	3,16	4790,0360,0	1,00	2,38
Сердце	4473,0450,0	1,67	2,37	3290,0250,0	0,69	1,63
Скелетная мускулатура	4980,0480,0	1,86	2,64	8358,0640,0	1,75	4,15
Легкие	3700,0410,0	1,38	1,96	3620,0280,0	0,76	1,8
Жировая ткань	2020,0620,0	0,75	1,07	2130,0430,0	0,45	1,06
Семенники	3038,0580,0	1,13	1,61	2686,0310,0	0,56	1,33

Примечание: k_p1 - коэффициент распределения ткань/цельная кровь,

k_p2 - коэффициент распределения ткань/плазма.

Анализ экспериментальных данных, полученных в результате изучения распределения бемитила в органах и тканях крыс при однократном и курсовом применении препарата, позволяет сделать вывод об интенсивном переходе препарата в органы и ткани из крови. Исследование распределения бемитила при курсовом введении показало, что кровь обладает способностью кумулировать препарат, преимущественно за счет накопления бемитила в эритроцитах.

Для обеспечения эффективной фармакологической поддержки работоспособности в экстремальных условиях перспективным является создание системы фармакологических комплексов, состоящих из базисного средства, чье позитивное влияние на работоспособность наблюдается при максимально широком спектре неблагоприятных для профессиональной деятельности условий, и дополнительных препаратов, избирательно повышающих работоспособность в конкретной экстремальной ситуации.

Анализ фармакокинетики бромитила позволил выявить модифицирующее влияние интерференции на всех этапах прохождения комплексного препарата в организме: всасывание, распределение, биотрансформация и выведение.

Фаза абсорбции бромантана, в случае применения бромитила, в 3,1 раза продолжительнее (t_1/2^абс _{бромитил} = 0,286 ч) фазы всасывания бромантана из раствора в ПЭГ-400 (t_1/2^абс _{бромантан} = 0,091 ч), что обусловлено меньшей скоростью всасывания (табл. 22). Соответственно время достижения максимальной концентрации бромантана из бромитила продолжительнее, чем t_max бромантана, в случае применения раствора препарата в ПЭГ-400.

Максимальная концентрация бромантана в крови, в случае применения бромитила (С_{max бромитил} = 0,311 мкг/мл; Д _{бромантан} = 100 мг/кг), сравнима с максимальной концентрацией бромантана в крови при введении раствора бромантана в ПЭГ-400 (Д _{бромантан} = 100 мг/кг).

Скорость всасывания бемитила, в случае применения бромитила, увеличивается по сравнению с k_абс водного раствора препарата, время достижения максимальной концентрации не изменяется, однако максимальная концентрация бемитила в крови, в случае перорального введения водного раствора бемитила (100 мг/кг), в 2,4 раза выше максимальной концентрации бемитила, достигаемой при введении бромитила.

Модифицирующее влияние интерференции на фармакокинетические параметры бемитила с аналогичной тенденцией описано Г.Г.Незнамовым с сотрудниками (Незнамов Г.Г. и соавт., 1993). Отмечено снижение равновесной концентрации бемитила в крови пациентов при применении бемитила в комбинации с феназепамом (C_ss, при применении бемитила 2,46±0,58 мкг/мл, при комбинированной терапии - 1,75±0,40 мкг/мл), соответственно изменяется степень выраженности фармакологических эффектов бемитила; происходит уменьшение выраженности психостимулирующего и связанного с ним астенического действия препарата.

При применении бромитила интенсивность распределения бромантана и бемитила изменяется по сравнению с раздельным применением препаратов.

Объем распределения бемитила, в случае применения бромитила, увеличивается по сравнению с V₁ водного раствора препарата в 3,2 раза. Объем распределения бромантана, в случае применения бромитила, в 1,4 раза ниже объема распределения бромантана при применении раствора препарата в ПЭГ-400.

В метаболизме ксенобиотиков непосредственное участие принимают в основном монооксигеназы микросом печени с участием цитохрома Р450 в качестве терминальной оксидазы. Этот гидроксилирующий комплекс занимает одно из центральных мест в общем процессе детоксикации. Скорость метаболизма лекарственных препаратов является наиболее важным фактором, влияющим на интенсивность и длительность их действия. Изучение процессов стимулирования и ингибирования гидроксилирующей системы ксенобиотиками необходимо в клинической практике при длительном лечении пациентов комплексом лекарственных средств.

Бромантан является выраженным индуктором цитохром-Р450-зависимой монооксигеназной системы печени (Хлопушина Т.Г. и соавт., 1991, 1992; Сергеева С.А., 1993). Влияние производных бензимидазола на цитохром-Р450-зависимый метаболизм ксенобиотиков зависит от дозы, лекарственной формы и времени, прошедшего с момента введения, а также способа введения (Ковалев И.Е. и соавт., 1994; Лазарева Д.Н, Алехин Е.К., 1985).



Таблица 22. Фармакокинетические параметры бромантана, бемитила и бромитила в плазме крови крыс после перорального введения

Пара-метры	Размер-ность	Бемитил (водный раствор) Д = 100 мг/кг	Бромантан (раствор в ПЭГ-400) Д = 100 мг/кг	Бромитил
				Бромантан Д = 100 мг/кг	Бемитил Д = 125 мг/кг
kабс	ч-1	1,755	7,562	2,42	1,99
t1/2абс	ч	0,395	0,091	0,286	0,347
Сmax	мкг/мл	1,88	0,311	0,311	0,78
tmax	ч	1,0	0,33	1,0	1,0
t1/2	ч	0,96	0,819	2,55	1,394
t1/2	ч	6,023	46,2	44,1	8,592
k12	ч-1	0,251	0,248	0,107	0,143
k21	ч-1	0,241	0,591	0,15	0,133
kel	ч-1	0,345	0,021	0,028	0,302
AUC	мг*ч/л	8,656	16,763	12,579	3,834
V1	л/кг	33,459	397,68	283,9	107,99
F	%	4,4	27,6	20,71	3,1
	%	24,95	42,2	32,6	10,5

Сочетанное применение лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на цитохром-Р450-зависимую монооксигеназную систему печени, безусловно вносит свой вклад в модификацию фармако- и токсикокинетики, а также, соответственно, динамики развития фармакологических и токсикологических эффектов бромитила по сравнению с раздельным применением препаратов. При изучении острой токсичности у крыс при пероральном введении установлено: LD₅₀ для бромантана - 5640 (4900-6400) мг/кг; LD₅₀ для бемитила - 581,48 (350,17-965,57) мг/кг; LD₅₀ для бромитила - 1750,30 (1463,07 -2093,92) мг/кг.

Константа элиминации бемитила уменьшается в случае применения бромитила, по сравнению с раздельным его применением, в 1,14 раза. Константа элиминации бромантана увеличивается в случае применения бромитила в 1,33 раза по сравнению с раздельным его применением.

Анализ влияния феномена фармакокинетической интерференции на фармакокинетические параметры бромантана и бемитила при их совместном применении в единой таблетированной лекарственной форме (бромитил) позволил выявить модифицирующее влияние интерференции на всех этапах прохождения исследуемых лекарственных препаратов в организме экспериментальных животных: всасывания, распределения по органам и тканям, биотрансформации и выведения.

При пероральном применении бемитил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (k_a6c = 1,655 ч^-1; t_1/2^a6c = 0,419 ч), достигая максимальной концентрации через 1 час после введения; характер элиминации из крови биэкспоненциальный. Высокое значение объема распределения (табл. 23) подтверждает интенсивность распределения бемитила по органам и тканям. Пирацетам после перорального введения всасывается из желудочно-кишечного тракта с высокой скоростью (k_a6c = 3,589 ч^-1; t_1/2^a6c = 0,193 ч), время достижения максимальной концентрации - 1 час; характер элиминации из крови биэкспоненциальный. Высокое значение объема распределения (V₁ = 43,832 л) свидетельствует об интенсивном распределении пирацетама в органы и ткани из крови.

Анализ фармакокинетики пирабела позволил выявить модифицирующее влияние интерференции на всех этапах прохождения комплексного препарата в организме: всасывания, распределения, биотрансформации и выведения. Фаза абсорбции пирацетама в случае применения пирабела продолжительнее (t_1/2^абс _{пирабел} = 0,271 ч) фазы всасывания пирацетама при раздельном его применении (t_1/2^абс _{пирацетам} = 0,193 ч), что обусловлено меньшей скоростью всасывания (табл. 23). Время достижения максимальной концентрации не изменилось, однако С_max при раздельном применении пирацетама выше. Площадь под фармакокинетической кривой пирацетама в случае применения пирабела в 1,5 раза меньше, чем AUC пирацетама при раздельном его применении в той же дозе.

Скорость всасывания бемитила в случае применения пирабела уменьшается (табл. 23), время достижения максимальной концентрации увеличивается по сравнению с аналогичными фармакокинетическими параметрами бемитила при раздельном применении. Однако С_max бемитила в крови в случае введения пирабела выше максимальной концентрации бемитила при раздельном его применении в той же дозе. AUC бемитила при применении пирабела (а соответственно, и биодоступность) в 2 раза ниже, чем AUC бемитила при раздельном его применении в той же дозе.

Объем распределения бемитила в случае применения пирабела уменьшается по сравнению с V₁ таблеток бемитила в 1,8 раза. При применении пирабела интенсивность распределения пирацетама практически не отличается от аналогичных параметров таблеток пирацетама.

Таблица 23. Фармакокинетические параметры пирацетама, бемитила и пирабела после перорального введения у человека

Параметры	Размерность	Пирацетам 0,6 г	Бемитил 0,25 г	Пирабел
				Пирацетам 0,6 г	Бемитил 0,25 г
kабс	ч-1	3,589	1,655	2,559	1,433
t1/2абс	ч	0,193	0,419	0,271	0,484
tб1/2	ч	2,537	2,109	2,601	0,914
tв1/2	ч	21,769	8,626	11,833	13,227
V1	л	43,832	103,29	45,348	58,576
kel	ч-1	0,062	0,146	0,091	0,532
k21	ч-1	0,140	0,181	0,170	0,075
k12	ч-1	0,103	0,082	0,063	0,203
CL	л/ч	2,715	15,07	4,152	31,172
AUC	мкг*ч/мл	221,025	16,592	144,498	8,02
MRT	ч	28,230	10,569	15,351	7,701
tmax	ч	1,0	1,0	1,0	2,0
Сmax	мкг/мл	12,22±0,41	1,87±0,21	11,86±0,39	2,16±0,33
	%	97,1	85,7	95,6	74,3



Рассмотренные в настоящем исследовании некоторые аспекты фармакокинетической интерференции могут наряду с теоретическим, в ряде случаев представлять и практический интерес, поскольку для обеспечения эффективной фармакотерапии экстремальных состояний перспективной является комбинированная фармакотерапия.

Влияние включения бемитила в комплексную терапию нарушений функций печени исследовали у 81 ликвидатора последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) с хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы.

В отдаленный период после повреждающего радиационного воздействия (через 20 лет после катастрофы) у ликвидаторов был обнаружен дисбаланс процессов свободнорадикального окисления, выражающийся в гиперпродукции свободных радикалов кислорода, дефиците ферментативных и низкомолекулярных звеньев антиоксидантной защиты и накоплении продуктов ПОЛ.

Применение бемитила позволило достичь уменьшения проявлений тканевой гипоксии, оптимизировать функционирование антиоксидантной системы и предотвратить активацию процессов липопероксидации, что положительно отразилось на печеночной функции.

Таблица 24. Данные лабораторных исследований печеночной функции и проявлений тканевой гипоксии до и после лечения

Показатель	Бемитил	Контроль
	Исходно	14-й день	Д%	Исходно	14-й день	Д%
Билирубин общ. (мкмоль/л)	12,7±0,84	10,2±0,71	-19,7	12,9±0,51	11,9±0,85	-7,8
Трансаминазы
АлАТ (мккат/л)	0,25±0,06	0,20±0,05	-20,0	0,28±0,06	0,24±0,08	-14,3
АсАТ (мккат/л)	0,19±0,02	0,12±0,02	-36,8	0,21±0,02	0,17±0,05	-19,1
Органоспецифические ферменты
Уроканиназа (ед.)	0,14±0,03	0,10±0,02	-28,6	0,15±0,02	0,12±0,02	-20,0
Гистидаза (ед.)	0,19±0,03	0,13±0,05	-31,6	0,22±0,02	0,19±0,02	-13,6
СДГ (мкмоль/л/ч)	71,7±5,92	61,8±5,24	-13,9	78,4±5,92	61,8±5,24	-21,2
ТДГ (мкмоль/л/ч)	71,5±6,06	66,3±3,24	-7,3	74,6±6,04	67,3±4,04	-9,8
Перекисное окисление липидов
МДА (мкмоль/л)	8,7±0,69	6,9±0,44*	-20,6	9,0±0,69	8,7±0,49	-3,1
Ферменты антиоксидантной защиты
Каталаза (мкмоль/мл/мин)	16,5±1,47	21,6±0,53*	+23,6	17,0±1,57	18,6±0,64	+8,8
СОД (у.е./мл )	3,4±0,31	3,9±0,19	+13,6	3,4±0,29	3,5±0,19	+3,1
ГП (мкмоль/мл/мин)	2,6±0,13	3,5±0,15*	+26,6	2,4±0,18	2,8±0,27	+14,1

Примечание: * - статистически достоверное различие (р<0,05) по сравнению с исходными значениями.

На 14-й день лечения отмечено снижение уровня билирубина плазмы, активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, гистидазы и уроканиназы, б-сериндегидратазы и б-треониндегидротазы. Значимое улучшение функции печени (снижение 25% от исходных значений) в процессе лечения достигнуто у 79,6% пациентов, принимающих бемитил (табл. 24). Улучшения сократительной функции желчного пузыря (по данным УЗИ-контроля) выявлено не было ни в одной из групп. В результате лечения отмечено уменьшение общей слабости и утомляемости пациентов, а также тяжести в правом подреберье (табл. 25). Клиническое улучшение было более выражено в группе пациентов, получавших бемитил, по сравнению со стандартной гепатопротекторной терапией.

Следует отметить, что добавление бемитила в комплексную терапию нарушений функций печени не приводило к достоверным изменениям печеночного кровотока, что объясняет положительную динамику клинических и лабораторных показателей главным образом его метаболическим действием.



Таблица 25. Динамика клинической симптоматики в изучаемых группах пациентов, кол-во человек с симптомом (% пациентов с симптомом)

	Бемитил (n=54)	Контроль (n=27)
	исходно	14-й день	исходно	14-й день
Гепатомегалия	30 (55,5%)	26 (48,2%)	17 (62,9%)	14 (51,9%)
Спленомегалия	5 (9,3%)	4 (7,4%)	2 (7,4%)	2 (7,4%)
Тяжесть в правом подреберье	18 (33,3%)	6* (11,1%)	10 (37,0%)	5 (18,5%)
Болезненность печени при пальпации	31 (57,4%)	22 (40,7%)	14 (51,8%)	8 (29,6%)
Астеновегетативные проявления	52 (96,3%)	16* (29,6%)	24 (88,9%)	10 (37,0%)
Диспепсические явления	12(22,2%)	4 (7,4%)	5 (18,5%)	2 (7,4%)

Примечание: * - статистически достоверное различие (р<0,05) по сравнению с исходными значениями.

Таким образом, включение бемитила в комплекс реабилитационных мероприятий ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в дозе 750 мг в сутки приводило к оптимизации функционирования антиоксидантной системы и предотвращению активации процессов липопероксидации. У пациентов улучшалось функциональное состояние печени и снижались проявления цитолитического синдрома. Препарат бемитил в суточной дозе 750 мг может быть рекомендован для использования пациентами, страдающими хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы, с целью дополнительной коррекции антиоксидантной и антигипоксической защитной систем организма.



ВЫВОДЫ

Сочетанное применение бемитила с антидотами (метиленовый синий, цистамин) при токсической метгемоглобинемии (вызванной острой или хронической нитритной интоксикацией) имеет преимущество по сравнению с индивидуальными препаратами (монотерапией) и является эффективным средством коррекции ПОЛ в эритроцитах, головном мозге крыс, нормализует активность антиоксидантных и мембраносвязанных ферментов.

Включение бемитила в схему лечения, наряду с антидотами (М-холиноблокатором атропином, реактиватором холинэстеразы диэтиксимом), является эффективным методом коррекции нарушений активности Na⁺/K⁺ АТФазы и ПОЛ в мозге и сердце крыс, а также состояния мембран клеток (микровязкость, активность мембраносвязанных ферментов) в восстановительном периоде после тяжелых отравлений антихолинэстеразными ядами (карбофосом или армином).

Применение бемитила при циррозе печени (вызванном сочетанной интоксикацией полихлорированными бифенилами и этанолом) восстанавливает активность СДГ, МДГ, ферментов синтеза мочевины (аргиназы и КФС), каталазы, стабилизирует процессы ПОЛ, а также нормализует скорость использования Гл-6-Ф через пентозофосфатный шунт.

Бемитил при пероральном введении крысам проявляет свойства индуктора цитохрома Р450 смешанного типа, увеличивает суммарное содержание цитохрома Р450 в микросомах и монооксигеназную активность, сопряженную как с Ah-рецептор-зависимыми, так и с Ah-рецептор-независимыми изоформами, за исключением анилин-р-гидроксилазной активности.

Индуцирующий эффект бемитила в отношении монооксигеназной активности, реализуемой Аh-рецептор-зависимыми изоформами (4-нитроанизол-О-деметилазная, 2,5-дефинилоксазол-р-гидроксилазная, ЭРОД-активность), более выражен и максимален при однократном введении препарата. Бемитил in vitro в высоких концентрациях увеличивал экспрессию ЭРОД-активности в лимфоцитах, а в низких - БРОД-активности.

Фармакокинетика бемитила характеризуется высокой интенсивностью распределения в органы и ткани из крови. При курсовом введении кровь обладает способностью кумулировать препарат, преимущественно за счет накопления бемитила в эритроцитах.

Установлено модифицирующее влияние феномена фармакокинетической интерференции на фармакокинетические параметры бемитила и других лекарственных препаратов при совместном их применении в единой лекарственной форме.

У ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС даже через 20 лет после аварии обнаруживается дисбаланс процессов свободнорадикального окисления и снижение активности физиологической антиоксидантной системы, приводящие к окислительной деструкции макромолекул - липидов и белков, в связи с этим включение антиоксидантов с мембраностабилизирующими свойствами в комплексную реабилитацию пациентов из числа участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС - патогенетически обосновано и является эффективным методом коррекции нарушений ПОЛ.

Фармакологическая коррекция неспецифических механизмов патогенеза, возникающих в организме при различных видах интоксикаций, вносит существенный вклад в повышение эффективности комплексной терапии токсических поражений. В качестве средств коррекции неспецифических проявлений токсических поражений целесообразно использовать препараты группы актопротекторов - производных бензимидазола.



СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ

1. Фармакокинетика актопротекторов - производных бензимидазола и адамантана в головном мозге крыс при однократном и курсовом введении // Тез. докл. Междунар. науч. конф. «Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника». - Минск. - 2001. - С. 130-131 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Сорокиной Е.А., Красных Л.М., Сибиряком С.В.).

2. Фармакокинетика актопротекторов - производных бензимидазола и адамантана в печени крыс при однократном и курсовом введении // Там же. - С. 131-132 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Сорокиной Е.А., Красных Л.М., Сибиряком С.В.).

3. Влияние актопротекторов производных бензимидазола на содержание цитохрома P450 и монооксигеназные активности в печени крыс // Там же. - С. 139-140 (в соавторстве с Сорокиной Е.А., Сибиряком С.В., Сергеевой С.А.).

4. Клиническая фармакокинетика бемитила // Тез. науч. раб. I Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств в России». - М. - 2001. - С. 94 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).

5. Влияние бемитила на цитохром-P-450-зависимые монооксигеназы // Там же. - С. 246 (в соавторстве с Сибиряком С.В., Сорокиной Е.А., Сергеевой С.А.).

6. Клиническая эффективность актопротектора бемитила при остром стенозирующем ларинготрахеите у детей: пилотное исследование // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - С. 119 (в соавторстве с Петровым В.И.).

7. Клиническая фармакокинетика пирабела // Там же. - С. 525 (в соавторстве с Шустовым Е.Б., Сергеевой С.А.).

8. Экспериментальная фармакокинетика бромитила // Там же. - С. 605-606 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Красных Л.М.).

9. Кинетика распределения бемитила в печени и мозге крыс // Там же. - С. 694 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).

10. Кинетика проницаемости актопротекторов через гематоэнцефалический барьер при однократном и курсовом введении // Мат. I Нац. науч.-мед. конф. «Здоровье человека». - Ереван. - 2002. - С. 186 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Навасардян М.Р., Красных Л.М.).

11. Фармакокинетика препарата группы актопротекторов - этомерзола // Мат. VI Междунар. науч. конф. «Здоровье семьи - XXI век». - Пермь (Россия) - Дубай (ОАЭ). - 2002. - С. 40-41 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Петровым В.И.).

12. Фармакокинетика актопротектора бемитила // Там же. - С. 41-42 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Петровым В.И.).

13. Особенности фармакокинетики актопротекторов в печени крыс // Мат. науч. сессии Пермской государственной медицинской академии. - Пермь. - 2002. - С. 44-45 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Ганеевой Е.Р).

14. Экспериментальная коррекция химических поражений печени производными пиримидина // Уфа. - 2002. - 150 с. (в соавторстве с Мышкиным В.А., Бакировым А.Б., Сергеевой С.А.).

15. Влияние актопротекторов - производных бензимидазола на перекисное окисление липидов при экспериментальной интоксикации карбофосом // Мат. II Нац. науч.-мед. конгресса «Здоровье человека». - Ереван. - 2003. - С. 199-200 (в соавторстве с Сергеевой С.А.).

16. Кинетика накопления актопротекторов - производных бензимидазола в печени крыс при однократном и курсовом введении // Там же. - С. 200-201 (в соавторстве с Сергеевой С.А., Навасардян М.Р.).

17. Бемитил в коррекции перекисного окисления липидов в комплексном лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Тез. докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2003. - С. 161.

18. Бемитил в коррекции тканевой гипоксии и перекисного окисления липидов в комплексном лечении больных хроническим сальпингоофоритом с нарушением менструальной функции // Там же. - С. 161 (в соавторстве с Фроловой Н.В.).

19. Влияние тауфона, бемитила и пикамилона на качество жизни у пациентов - ликвидаторов последствий Чернобыльской катастрофы, страдающих артериальной гипертонией // Там же. - С. 164 (в соавторстве с Давыдовым И.Н., Фроловым М.Ю., Резван Т.С.).

20. Гепатопротекторная активность и механизм действия бемитила и оксиметилурацила при интоксикации полихлорированными бифенилами // Там же. - С. 609 -610 (в соавторстве с Ибатуллиной Р.Б., Савлуковым А.И., Мышкиным В.А., Мышкиным И.В., Сергеевой С.А.).