Механизмы индукции и потенцирования системных цитопатогенных эффектов токсинов yersinia pestis и принципы их медикаментозной коррекции

Указанные патоморфологические изменения коррелировали с тяжестью клинических проявлений патологии, избыточным накоплением продуктов липопероксидации, нарушениями коагуляционного потенциала крови, расстройствами регионарного кровотока в динамике чумной интоксикации, достигаемой введением ЛПС и сочетанным воздействием ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis.

Данные современной отечественной и зарубежной литературы свидетельствуют о том, что биологические эффекты бактериальных токсинов, в том числе ЛПС и

Таблица 5 - Сочетанное воздействие ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis (доза ЛД50) на показатели гемодинамики в аорте белых мышей

Серии экспериментов Показатели	Контроль	Сроки развития интоксикации после введения ЛПС
		1,5 - 2 часа	4,0 часа	10,0 часов
Vam (средняя скорость кровотока)	13,71 (13,47; 14,01)	11,90 (11,56; 12,20) Z = -3,761 p = 0,000169 Z2 = -3,046 p2 = 0,002316	8,56 (8,08; 9,89) Z = 3,973 p = 0,000071 Z1 = 3,761 p1 = 0,000169 Z2 = -3,077 p2 = 0,002092	7,79 (6,48; 8,00) Z = 3,873 p = 0,000108 Z1 = 2,852 p1 = 0,004346 Z2 = 3,779 p2 = 0,000157
Vas (средняя скорость кровотока в систоле)	32,01 (29,56; 32,98)	18,69 (16,35; 20,15) Z = -3,761 p = 0,000169 Z2 = -3,272 p2 = 0,001069	17,17 (16,9; 18,12) Z = 3,973 p = 0,000071 Z1 = 0,722 p1 = 0,470449 Z2 = 3,633 p2 = 0,000280	15,5 (13,45; 15,73) Z = 3,873 p = 0,000108 Z1 =3,521 p1 = 0,000430 Z2 = 3,779 p2 = 0,000157
Vad (средняя скорость кровотока в диастоле)	3,92 (3,13; 4,70)	-0,78 (-1,35; 0,0) Z = -3,761 p = 0,000169 Z2 = -3,838 p2 = 0,000124	-1,92 (-2,0;-1,35) Z = 3,973 p = 0,000071 Z1 = 2,735 p1 = 0,006233 Z2 = 0,006 p2 = 1,000002	-3,56 (-3,74; -3,0) Z = 3,873 p = 0,000108 Z1 = 3,628 p1 = 0,000285 Z2 = 3,779 p2 = 0,000157
PG (градиент давления)	0,40 (0,31; 0,43)	0,17 (0,17; 0,18) Z = -3,761 p = 0,000169 Z2 = -3.334 p2 = 0,000855	0,15 (0,15; 0,15) Z = 3,973 p = 0,000071 Z1 = 2,858 p1 = 0,004267 Z2 = 2,147 p2 = 0,031796	0,10 (0,10; 0,13) Z = 3,873 p = 0,000108 Z1 = 3,175 p1 = 0,001499 Z2 = 3,779 p2 = 0,000157

Примечание: в каждом случае приведены средняя величина (медиана - МЕ), нижний и верхний квартили (25%; 75%) из 15 измерений. Z, р - по сравнению с группой контроля; Z1, р1 - по сравнению с предыдущей стадией интоксикации; Z2, р2 - по сравнению с аналогичной стадией интоксикации, достигаемой введением ЛПС в дозе ЛД50.

«мышиного» токсина, обусловлены индукцией цитокинопосредованных реакций, во многом определяющих тяжесть течения и исход инфекционно-токсического процесса (Медуницын, Н.В., 2004; Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я. и соавт., 2004; Симбирцев А.С., 2004; Симбирцев А.С., Громова А.Ю., 2005; Дентовская С.В., Бахтеева И.В., Титарева Г.М. и соавт., 2008; Schoeffel U., Pelz K., Haring R.U. et al., 2000; Heumann D., 2001; Oppenheim J., Feldman M., 2000; Dantzer R., 2001; Wittbole X, Coyle S.M., Kumar A. et al., 2005).

В изученной нами литературе мы не обнаружили систематизированных сведений о патогенетической взаимосвязи нарушений состояния цитокинового статуса со сдвигами коагуляционного гемостаза и фибринолиза, реологических свойств и клеточного состава периферической крови, расстройствами гемодинамики и активацией свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток при чумной инфекции и интоксикации.

В связи с этим представляло интерес исследовать характер изменений цитокинового профиля, в частности, уровня IL-1б, TNF-б, г-интерферона в крови спустя 4,0 часа после инъекции белым мышам ЛПС в возрастающих дозах (ЛД25, ЛД50 и 2ЛД50), а также на фоне введения «мышиного» токсина и сочетания ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД50.

Как оказалось, для чумной интоксикации характерен дисбаланс цитокинов: уровень IL-1б и TNF-б резко возрастал, обнаруживая прямую взаимосвязь с дозой используемого ЛПС и тяжестью клинических проявлений ЛПС-интоксикации (во всех наблюдениях р<0,001). В то же время содержание г-интерферона в крови характеризовалось фазными сдвигами: увеличение его уровня в крови при использовании ЛПС в дозе, эквивалентной ЛД25 (р<0,001), сменялось резким снижением его содержания на фоне утяжеления клинических проявлений интоксикации при использовании возрастающих доз ЛПС, эквивалентных ЛД50 и 2ЛД50 (р<0,001).

Как свидетельствуют данные литературы, IL-1 и TNF-б относятся к группе провоспалительных цитокинов, ослабляющих сосудистое сопротивление и деятельность сердца, повышающих проницаемость сосудистой стенки, вызывающих значительные метаболические сдвиги, инициирующих апоптоз клеток различных тканей, активирующих тромбоциты, запускающих механизмы коагуляционного гемостаза и т.д. (Маянский Н.А., 2002; Рябиченко Е.В., Бондаренко В.М., Веткова Л.Г., 2005; Дентовская С.В., Бахтеева И.В., Титарева Г.М. и соавт., 2008; Щуковская Т.Н., Клюева С.Н., Кравцов А.Л., 2008; Delgado A.V., McManus A.T., Chambers J., 2003). TNF-б, по мнению ряда авторов, является основным медиатором бактериально-токсического шока, индуцируемого грамотрицательными микроорганизмами (Киселева А.К., Васильева Г.И., Дорошенко Е.П. и соавт., 2007; Дентовская С.В., Бахтеева И.В., Титарева Г.М. и соавт., 2008).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что нарушения цитокинового статуса при чумной интоксикации могут выступать в роли инициирующих факторов развития системного воспалительного ответа, метаболических сдвигов, нарушений коагуляционного гемостаза, реологических свойств крови, системного, регионарного кровотоков и микроциркуляции.

Установление новых молекулярно-клеточных механизмов потенцирования цитопатогенных эффектов ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis в динамике чумной интоксикации за счет интенсификации процессов липопероксидации на фоне недостаточности антирадикальной защиты биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации определило возможности патогенетического обоснования новых принципов фармакологической коррекции патогенного действия токсинов.

В этих целях проведено титрование ЛД50 ЛПС, сочетанного воздействия ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis, а также исследовано влияние трех комплексов препаратов, включающих такие антиоксиданты и антигипоксанты, как цитофлавин, мафусол, эмоксипин, димексид, использованных в общепринятых дозах.

Первый комплекс фармакологических препаратов содержал цитофлавин (комплекс антигипоксантов субстратного и регуляторного типов), димексид (антиоксидант, способный связывать и нейтрализовать свободные радикалы), унитиол (донатор сульфгидрильных групп).

Второй комплекс состоял из эмоксипина (антиоксиданта класса 3-оксипиридина), контрикала (ингибитора протеаз), клексана (антикоагулянта), гемодеза (детоксицирующего препарата, улучшающего микроциркуляцию).

Третий комплекс включал мафусол (антигипоксант субстратного типа, содержащий фумарат), дофамин (стимулятор допаминовых и в1-адренорецепторов), дексаметазон (препарат с глюкокортикоидной активностью).

Летальная активность ЛПС и «мышиного» токсина при сочетанном воздействии снижалась под влиянием всех трех комплексов препаратов (р<0,001), однако наиболее эффективным оказался комплекс, включающий цитофлавин, унитиол, димексид.

Как оказалось далее, снижение летальной активности токсинов на фоне медикаментозного воздействия коррелировало с положительной динамикой метаболических сдвигов: снижением содержания продуктов липопероксидации и МСМ в крови (табл. 6); частичной реактивацией антиоксидантной системы крови в сочетании с увеличением перекисной устойчивости эритроцитов в динамике



интоксикации, достигаемой сочетанным использованием ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД50 (табл. 7). Следует отметить, что в этой модификации экспериментов комплекс препаратов, содержащий цитофлавин, оказывал наибольший положительный эффект.

Результаты последующих серий экспериментов показали, что улучшение показателей метаболического статуса экспериментальных животных на фоне применения указанных комплексов препаратов при чумной интоксикации, достигаемой сочетанным введением ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД50, сопровождалось положительными сдвигами реологических свойств крови. Было отмечено также наиболее выраженное повышение показателей ИДЭ (р<0,001), ИАЭ (р<0,001), а также вязкости крови (р<0,001) при комплексном использовании цитофлавина, димексида, унитиола по сравнению с таковыми показателями, полученными в аналогичном варианте моделирования интоксикации при применении двух других фармакологических комплексов.

Максимально выраженные положительные эффекты медикаментозной коррекции с помощью комплекса препаратов, включающего цитофлавин, объясняются тем, что его компоненты, обладающие свойствами антиоксидантов и антигипоксантов субстратного и регуляторного действия, дополняют и усиливают механизмы действия друг друга в условиях гипоксического синдрома сложного генеза при чумной интоксикации (Афанасьев В.В., 2005; Бизенкова М.Н., 2008; Bulon V.V., Hnychenko L.K., Bizenkova et al., 2006).

Для подтверждения роли свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран миокардиоцитов, клеток крови, сосудистой стенки в развитии гиподинамического типа кровообращения при чумной интоксикации, вызванной сочетанным воздействием ЛПС и «мышиного» токсина, предпринята попытка медикаментозной коррекции обнаруженных нарушений системного и регионарного кровотоков у белых крыс. Как оказалось, использование 1 и 2-го комплексов препаратов, содержащих цитофлавин и эмоксипин, сопровождалось некоторым увеличением средних скоростей кровотока по сечению сосуда и в систоле, а также градиента давления в аорте и сонных артериях, однако нормализации этих показателей не происходило.

Резюмируя в целом результаты воздействия исследуемых фармакологических препаратов, следует отметить определенную обратимость нарушений метаболического статуса, реологических свойств крови, системной и регионарной гемодинамики, свойственных комплексному воздействию ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis. В то же время становятся очевидными факты потенцирования цитопатогенных эффектов токсинов возбудителя чумы за счет активации процессов



липопероксидации и возможности депотенцирования летального и цитопатогенного действия токсинов Y.pestis.

Установление патогенетической взаимосвязи расстройств коагуляционного потенциала, реологических свойств и клеточного состава периферической крови, интенсификации процессов липопероксидации и недостаточности антирадикальной защиты клеток в динамике различных форм чумной интоксикации позволило дополнить существующие представления о патогенезе чумной инфекции и интоксикации и рекомендовать систему объективных критериев прогнозирования развития чумной интоксикации, а также разработать новые принципы медикаментозной коррекции патогенных эффектов токсинов Y.pestis, включающие использование в комплексной терапии антиоксидантов, антигипоксантов и мембранопротекторов, ингибиторов протеаз, адреномодуляторов.

Результаты проведенных исследований нашли свое отражение в разработанной нами схеме реализации цитопатогенных эффектов ЛПС и «мышиного» токсина возбудителя чумы на клеточном, органном и системном уровнях с учетом особенностей специфических инициирующих механизмов развития интоксикации, а также вторичных неспецифических метаболических и функциональных расстройств, потенцирующих действие токсических факторов патогенности в условиях развития гипоксического состояния (схема).



ВЫВОДЫ

1. В различных вариантах моделирования чумной интоксикации с использованием возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина Yersinia pestis и их сочетанного воздействия на животных различной видовой принадлежности впервые выявлена закономерность потенцирования летального и цитопатогенного действия токсических факторов чумного микроба за счет дозозависимой активации процессов липопероксидации, обнаруживающей взаимосвязь со степенью тяжести аутоинтоксикации и клинических проявлений патологии.

2.Ведущими патогенетическими факторами свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран в динамике прогрессирующих форм интоксикации, достигаемых воздействием возрастающих доз липополисахарида и «мышиного» токсина, являются подавление активности супероксиддисмутазы, каталазы в крови и тканях внутренних органов, а также снижение содержания в крови витамина Е и сульфгидрильных групп. Взаимопотенцирование цитопатогенного и летального эффектов токсинов при чумной интоксикации обусловлено усугублением недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови и тканей внутренних органов.

3. Закономерными признаками гемореологических расстройств, возникающих под влиянием возрастающих доз липополисахарида и «мышиного» токсина, являются снижение вязкости крови при различных скоростях сдвига, наличие «жестких» эритроцитов с низкой осмотической резистентностью и деформируемостью на фоне избыточного накопления в крови продуктов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток крови, сопровождающихся изменением ее клеточного состава в виде развития панцитопении. Взаимопотенцирование цитопатогенных эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина в модификациях экспериментов на животных различной видовой принадлежности проявляется прогрессированием анемии, лейкопении, тромбоцитопении и, соответственно, дальнейшим снижением вязкости крови.

4. Дозозависимые изменения коагуляционного потенциала крови, возникающие в динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации, достигаемых введением ЛПС, «мышиного» токсина Yersinia pestis и их сочетанным воздействием на животных различной видовой принадлежности, связаны с нарушением внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы, активацией антикоагулянтной и фибринолитической систем крови, коррелирующих с избыточным накоплением продуктов липопероксидации в крови и тканях внутренних органов, недостаточностью антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации.

5. К закономерным признакам гемодинамических расстройств, возникающих под влиянием возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина Yersinia pestis, относятся развитие гиподинамического типа кровообращения, снижение базального сосудистого тонуса с соответствующими нарушениями регионарного кровотока и микроциркуляции в различных внутренних органах, обнаруживающих патогенетическую взаимосвязь с интенсификацией процессов липопероксидации и тяжестью клинических проявлений патологии.

6. В динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации, достигаемых введением липополисахарида, возникает выраженный дисбаланс цитокинов: уровни IL-1б и TNF-б резко возрастают, а уровень г-интерферона - претерпевает фазные изменения, обнаруживая прямую взаимосвязь с дозой используемого липополисахарида. Взаимопотенцирование цитопатогенного и летального эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина Yersinia pestis сочетается со снижением уровня г-интерферона и увеличением содержания в крови провоспалительного цитокина TNF-б, обладающего способностью вызывать прогрессирующее нарушение системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции за счет снижения базального сосудистого тонуса, сдвигов коагуляционного потенциала крови и ее реологических свойств.

7. Достигнуто снижение летальной активности липополисахарида и «мышиного» токсина Yersinia pestis, сочетающееся с положительной динамикой изменений системного и регионарного кровотоков, реологических свойств крови, метаболических сдвигов на фоне медикаментозной коррекции, включающей антиоксиданты, антигипоксанты субстратного и регуляторного действия, мембранопротекторы, препараты антипротеазного действия, адреномодуляторы. Последнее открывает перспективы в использовании новых принципов медикаментозной коррекции метаболических и гемореологических сдвигов при чумной интоксикации и инфекции.

8. В качестве дополнительных высокочувствительных критериев оценки эффективности медикаментозной коррекции метаболических сдвигов при чумной интоксикации, достигаемой введением липополисахарида, «мышиного» токсина и их сочетанным воздействием, прогнозирования ее течения может быть рекомендован мониторинг следующих показателей метаболического статуса и реологических свойств крови: содержания малонового диальдегида, гидроперекисей липидов, молекул средней массы, активности супероксиддисмутазы, каталазы в крови, содержания витамина Е, общих сульфгидрильных групп в сыворотке крови, вязкости крови при различных скоростях сдвига, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов.

Практические рекомендации

В целях объективной оценки тяжести течения чумной интоксикации, прогнозирования ее течения, эффективности комплексной терапии необходим мониторинг показателей содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации: гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также показателей активности антиоксидантной системы крови: супероксиддисмутазы, каталазы, витамина Е, уровня SH-групп.

Прогрессирующее накопление в крови гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также молекул средней массы на фоне снижения антирадикальной защиты клеток является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим об утяжелении чумной интоксикации, отсутствии эффективности комплексной терапии патологии.

2. В целях оценки эффективности комплексной терапии и прогнозирования течения чумной интоксикации может быть использовано определение показателей состояния вязкости крови, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов, коагуляционного гемостаза, фибринолиза и антикоагулянтных механизмов в динамике чумной интоксикации.

Наиболее чувствительным показателем недостаточности внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы на фоне действия липополисахарида и его сочетания с «мышиным» токсином является увеличение протромбинового времени и активированного парциального тромбопластинового времени свертывания плазмы крови. Параллельно формируется активация антикоагулянтного звена системы гемостаза, на что указывает увеличение тромбинового времени и уровня антитромбина III. Характерными признаками прогрессирующей формы чумной интоксикации являются активация системы фибринолиза, снижение содержания фибриногена в крови.

3. В соответствии с данными литературы и результатами проведенных нами исследований, липополисахарид чумного микроба обладает способностью акцептироваться нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами, тромбоцитами с последующим цитолизом или секвестрацией этих клеточных элементов в тканях и развитием панцитопении.

Прогрессирующее снижение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови характерно для ЛПС-интоксикации, а также сочетанного воздействия липополисахарида и «мышиного» токсина. В связи с этим для оценки тяжести чумной интоксикации целесообразно определение клеточного состава периферической крови в динамике патологии.

4. Ранними признаками изменения реологических свойств крови при чумной интоксикации являются снижение индексов деформируемости и агрегации эритроцитов, появление «жестких» эритроцитов с низкой осмотической резистентностью, уменьшение вязкости крови как при высоких, так и при средних скоростях сдвига, прогрессирующие по мере утяжеления интоксикации.

5. Установление потенцирующей роли активации процессов липопероксидации в механизмах патогенного действия токсинов Yersinia pestis свидетельствует о патогенетически обоснованной целесообразности использования в комплексной терапии чумной интоксикации фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, адреномодуляторов, ингибиторов протеаз.

Для достижения оптимальных эффектов депотенцирования летального и цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis могут быть использованы комплексы препаратов, включающих антиоксиданты и антигипоксанты, - цитофлавин, эмоксипин, мафусол в общепринятых дозах.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Афанасьева, Г.А. Изменение уровня средних молекул в крови белых крыс при воздействии "мышиного" чумного токсина / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова,

2. С.М. Дальвадянц // Практикующий врач: Материалы междунар. конгресса. - Сочи, 2002.- С.14.

3. Афанасьева, Г.А. О влиянии "мышиного" чумного токсина на содержание продуктов липопероксидации в крови белых крыс / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц // Практикующий врач: Материалы междунар. конгресса. - Сочи, 2002. - С.14.

4. Активация процессов липопероксидации как фактор потенцирования патогенных эффектов бактериальных токсинов / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон и др. // Биоантиоксидант: Материалы 6-й международной конф. - М., 2002. - С.133.

5. Сравнительная оценка гемостаза и микроциркуляции при различных бактериальных интоксикациях, сопровождающихся интенсификацией липопероксидации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.Ф. Киричук и др. // Окружающая среда и здоровье:

6. Материалы науч.-практ. конф. с международным участием, посвященной 90-летию основания кафедры общей гигиены и экологии. - Саратов, 2002. - С.136.

7. Метаболические эффекты бактериальных экзотоксинов / Г.А.Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В.Понукалина и др. // Успехи современного естествознания. - 2003. - № 5. - С. 98.

8. Сравнительная оценка цитопатогенных эффектов токсических факторов вакцинных штаммов Y.pestis и V.Cholerae / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, С.М. Дальвадянц // Успехи современного естествознания. - 2003. - № 3. - С. 53.

9. Афанасьева, Г.А. О роли активации процессов липопероксидации в дестабилизации эритроцитарных мембран под действием антигенной фракции вакцинного штамма ЕВ Y.pestis / Г.А. Афанасьева, И.А .Будник, А.А. Босов // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы науч.-практ. конф. СГМУ. - Саратов, 2003. - С. 81-82.

10. Афанасьева, Г.А. Значение активации процессов липопероксидации в дезинтеграции биологических мембран под влиянием антигенной фракции F2 Y.pestis и газовогангренозного токсина / Г.А. Афанасьева, Т.Н. Жевак // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы межвузовской конф. молодых ученых. - СПб.,2003. - С.9-10.

11. Сравнительная оценка цитопатогенного действия аутолизата и антигенной фракции F2 вакцинного штамма EB Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц, М.В. Герасимова // Успехи современного естествознания. - 2003. - № 8. - С. 82.

12. Афанасьева, Г.А. Интегративные показатели оценки реактогенности липополисахарида Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т.3. - № 3 (приложение 4). - С. 86-87.

13. Афанасьева, Г.А. Влияние бактериального липополисахарида на реологические свойства крови / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина // Механизмы функционирования висцеральных систем: Тез. докл. 3-й Всерос. конф. с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения Ф.В. Овсянникова. - СПб., 2003. -С. 21-22.

14. Сравнительная оценка метаболических расстройств при воздействии факторов патогенности чумного микроба вакцинного штамма ЕВ Y.pestis / Г.А. Афанасьева,

15. К.А. Бизенков, М.Н. Бутковская, Ю.В. Мелентьева // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы 65-й юбилейной науч.-практ. конф. студентов и молодых специалистов СГМУ. - Саратов, 2004. - С.93-94.

16. Интегративные показатели оценки тяжести аутоинтоксикации при инфекционной патологии / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Е.В. Понукалина, Г.А. Афанасьева // Реаниматология, ее роль в современной медицине: Материалы науч. конф. - М., 2004. - С. 251-255.

17. О взаимосвязи интенсификации процессов перекисного окисления липидов в биологических мембранах и нарушений реологических свойств крови в патогенезе бактериальных интоксикаций / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Е.В. Понукалина, Г.А. Афанасьева // Дизрегуляционная патология органов и систем: Материалы III

18. Конгресса по патофизиологии с международным участием . - М., 2004. - С.45.

19. Сравнительная оценка цитопатогенного воздействия липополисахарида чумного и холерного микробов / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.В. Герасимова // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 7. - С. 25.

20. Афанасьева, Г.А. Уровень лимфоцитов периферической крови в условиях нарушения гомеостаза при воздействии факторов инфекционной и неинфекционной природы /

21. Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, М.В. Герасимова // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 7. - С. 24-25.

22. Афанасьева, Г.А. Сравнительная оценка цитопатогенного действия аутолизата и липополисахарида чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Ю.В. Мелентьева,

23. М.В. Герасимова // Молодые ученые здравоохранению региона: Материалы 66-й науч.- практ. конф. - Саратов, 2005. - С. 85-86.

24. Афанасьева, Г.А. О роли активации процессов липопероксидации в патогенезе чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы 11-й межвузовской конф. - СПб., 2005. - Ч.2. - С.7.

25. Роль активации процессов липопероксидации в механизмах развития бактериальных инфекций и интоксикаций / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, А.В. Михайлов,

26. Г.А. Афанасьева // Медицинское образование: итоги и перспективы: Материалы Всерос.учебно-методической конф. с международ. участием. - Саратов, 2005. - С. 239-243.

27. Афанасьева, Г.А. О взаимосвязи активации процессов липопероксидации в биологических мембранах и тяжести аутоинтоксикации в условиях воздействия липополисахарида чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2005. - № 2. - С.115.

28. Общие закономерности и особенности цитопатогенных эффектов токсинов возбудителей холеры и чумы / Г.А. Афанасьева, Е.В.Понукалина, Н.П.Чеснокова, М.В.Герасимова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - № 2. - С.167.

29. Возможности эффективного использования антиоксидантов и антигипоксантов в экспериментальной и клинической медицине / Н.П.Чеснокова, Е.В.Понукалина, М.Н.Бизенкова, Г.А. Афанасьева //Успехи современного естествознания. - 2006. - № 8. - С.18-25.

30. Афанасьева, Г.А. О новых объективных критериях оценки степени тяжести чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2006. - № 2. - С.6.

31. Афанасьева, Г.А. Патогенетическое обоснование коррекции цитофлавином метаболических расстройств при чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева,

32. Н.П. Чеснокова, М.Г. Романцов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2006. - № 2. - С.6.

33. О патогенетической взаимосвязи характера метаболических сдвигов и степени выраженности аутоинтоксикации при воздействии токсинов чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Б. Кудин, Н.А. Фадеева // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 12. - С.41.

34. Инфекционный процесс / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Г.Е. Брилль и соавт. - М.: Изд-во Академии естествознания, 2006. - 484 с.

35. Афанасьева, Г.А. Взаимосвязь состояния процессов липопероксидации и нарушений реологии крови в условиях экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям): Материалы междунар. конф. - Ярославль, 2007. - С.198.

36. Афанасьева, Г.А. О роли нарушений активности антиоксидантной системы биологических мембран в патогенезе чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 9. - С. 41.

37. Афанасьева, Г.А. Цитопатогенные эффекты «мышиного» токсина Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 11. - С. 51-52.

38. Афанасьева, Г.А. Сравнительная оценка состояния активности процессов липопероксидации в условиях различных моделей экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Успехи современного естествознания. - 2007. - № 7. - С. 42.

39. Афанасьева, Г.А. Интегративные показатели свободнорадикальной дезорганизации биомембран как объективные критерии оценки тяжести чумной интоксикации /

40. Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц // Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах - участниках СНГ: Материалы YIII межгосударственной науч.-практ. конф. государств - участников СНГ. - Саратов, 2007. - С.157-158.

41. Афанасьева, Г.А. О патогенетической взаимосвязи нарушений реологических свойств крови и тяжести течения чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова,

42. С.М. Дальвадянц // Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах - участниках СНГ: Материалы YIII межгосударственной науч.-практ. конф. государств - участников СНГ. - Саратов, 2007. - С.158-160.

43. Афанасьева, Г.А. Значение активации свободнорадикального окисления в патогенезе нарушений реологии крови при интоксикации, индуцированной «мышиным» токсином / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 5-й национальной науч.-практ. конф. с международ. участием. - Смоленск, 2007. - С. 401-402.

44. Афанасьева, Г.А. Активация свободнорадикального окисления - эфферентное звено цитопатогенных эффектов эндотоксина и «мышиного» токсина Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 5-й национальной науч.-практ. конф. с международ. участием. - Смоленск, 2007. - С. 399-400.

45. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон,

46. Г.А. Афанасьева и др. // Дизрегуляционная патология органов и систем: Материалы объединенного пленума Российского и Московского научных обществ патофизиологов и научного Совета по общей и частной патофизиологии РАМН, МЗ и СР РФ, посвященного 85-летию академика РАМН Г.Н. Крыжановского. - М., 2007. - С. 25.

47. Механизмы цитопатогенных эффектов эндотоксина Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Н. Маслякова, Ю.Ф. Хоркин // Успехи современного естествознания. - 2007. - № 12 (приложение). - С.130.

48. О патогенезе миокардиотоксического эффекта «мышиного» токсина чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Н. Маслякова, Ю.Ф. Хоркин // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 12. - С.111-112.

49. Афанасьева, Г.А. Изменения состояния процессов липопероксидации и показателей реологии крови под влиянием «мышиного» токсина в эксперименте / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 8. - С. 76.

50. Афанасьева, Г.А. Молекулярно-клеточные механизмы нарушений реологических свойств крови под влиянием «мышиного» токсина Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - № 4. - С. 43-48.

51. Афанасьева, Г.А. О роли нарушений цитокинового статуса в патогенезе бактериального эндотоксикоза / Г.А.Афанасьева, В.В. Кутырев // Патофизиология - современной медицине: Материалы межрегиональной конф. - Ижевск, 2007. - С. 77-78.

52. Цитопатогенные эффекты «мышиного» токсина Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Н. Маслякова, Ю.Ф. Хоркин // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 11. - С.51-52.

53. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Е.В. Понукалина, Г.А. Афанасьева // Успехи современного естествознания». - 2008. -№3. - С. 25-34.

54. Афанасьева, Г.А. О патогенетической взаимосвязи нарушений реологических свойств крови и тяжести течения чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 3. - С. 49-52.

55. Афанасьева, Г.А. О роли активации процессов перекисного окисления липидов в патогенезе бактериального эндотоксикоза / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 3. - С. 53-56.

56. Афанасьева, Г.А. Взаимосвязь состояния процессов липопероксидации и нарушений реологии крови под влиянием «мышиного» токсина в эксперименте / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Б. Кудин // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 2. - С. 92-93.

57. Афанасьева, Г.А. О патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах нарушений реологических свойств крови при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, И.А. Будник // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион // Медицинские науки. - 2008. - № 1. - С. 3-8.

58. Афанасьева, Г.А. Нарушения реологических свойств крови при экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева // Докторантские чтения. - Выпуск 1. - Саратов, 2008. - С. 212-214.

59. Афанасьева, Г.А. О значении активации процессов липопероксидации в патогенезе экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева // Докторантские чтения. - Выпуск 1. - Саратов, 2008. - С. 215-217.

60. Афанасьева, Г.А. О значении активации свободнорадикального окисления в патогенезе экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования в биологии и медицине: Сб. науч. тр. - Ставрополь, 2008. - С. 119-122.

61. Афанасьева, Г.А. Значение активации процессов липопероксидации в развитии цитопатогенных эффектов фракции FII («мышиного» токсина) / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н.И. Вавилова. - 2008. - № 2. - С.18-19.

62. Афанасьева, Г.А. Механизмы индукции изменения уровня ФНО-а в крови при экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Медицина критических состояний. - 2008. - № 2. - С.39-42.

63. Афанасьева, Г.А. Активация процессов свободнорадикального окисления в развитии цитопатогенных эффектов «мышиного» токсина / Г.А. Афанасьева // Молодежь и медицинская наука ХХ1 века: Матер. науч.-практ. конф. с международ. участием. - Шымкент, 2008. - С. 266-269.

64. Афанасьева, Г.А. Уровень гамма-интерферона в крови при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Тез. докл.VI Сибирского физиологического съезда. - Барнаул, 2008. - Т.II. - С.218.

65. Афанасьева, Г.А. Чумная инфекция. Современные аспекты этиологии, клиники и патогенеза системных и метаболических нарушений // Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н.И. Вавилова. - 2008. - № 3. - С. 7-9.

66. Афанасьева, Г.А. Возможности коррекции цитофлавином метаболических расстройств при чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 6. - С. 55.

67. Афанасьева, Г.А. Дозозависимые изменения уровня ФНО-а в условиях бактериального эндотоксикоза / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Н.Б. Захарова // Фундаментальные исследования в биологии и медицине: Сб.науч.тр. - Вып.5.-Ставрополь,2008. - С.104-107.

68. Афанасьева, Г.А. О роли недостаточности антиоксидантной защиты клеток крови в механизмах нарушений ее реологических свойств при эндотоксиновом шоке / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, М.В. Герасимова // Актуальные проблемы современной науки: Материалы 4-го международ. форума. - Естественные науки. - Ч. 24. (медицинские науки). - Самара, 2008. - С.13-16.

69. Афанасьева, Г.А. Изменение уровня TNF-б в крови при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Н.Б. Захарова // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н.И. Вавилова. - 2008. - № 6. - С.6-9.

70. Афанасьева, Г.А. Перспективы антицитокинотерапии эндотоксинового шока / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Н.Б. Захарова // Аллергология и иммунология. - 2008. -Т. 9. - № 3. - С. 273-274.

71. Афанасьева, Г.А. О потенцировании цитопатогенных эффектов ЛПС Y.pestis «мышиным» токсином / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Морфология. - 2008. - № 4. - С. 101.

72. О патогенезе миокардиотоксического эффекта ЛПС чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Н. Маслякова, Ю.Ф. Хоркин // Морфология. - 2008. - № 4. - С. 56.

73. Афанасьева, Г.А. Бактериальный эндотоксикоз. Структура и биологические эффекты эндотоксинов грамотрицательных бактерий / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - № 4. - С. 61-64.

74. Афанасьева, Г.А. Цитофлавин как эффективный препарат депотенцирования летального воздействия токсинов Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, М.Г. Романцов // Вестник Санкт-Петербургской ГМА им. И.И. Мечникова. - 2008. - № 3. - С. 105-108.

75. Эндотоксин Yersinia pestis: особенности структуры, рецепции и механизмов индукции цитопатогенных эффектов / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц, В.В. Кутырев // Проблемы особо опасных инфекций. - 2008. - № 4. - С. 43-48.

76. Афанасьева, Г.А. Патогенетическое обоснование возможности коррекции реамберином метаболических расстройств при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Медицина и качество жизни. - 2008. - № 3. - С. 9.

77. Афанасьева, Г.А. О роли вторичных метаболических нарушений в патогенезе чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Б. Кудин // Медицина и качество жизни. - 2008. - № 3. - С. 9.

78. Чеснокова, Н.П. Возможности депотенцирования летального эффекта «мышиного» токсина Yersinia pestis / Н.П. Чеснокова, Г.А. Афанасьева // Медицина и качество жизни. - 2008. - № 3. - С. 38.

79. Афанасьева, Г.А. Механизмы индукции и потенцирования цитопатогенных эффектов эндотоксина Yersinia pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Токсикологический вестник. - 2009. - № 1. - С. 35-40.

80. Афанасьева, Г.А. Антиоксиданты и антигипоксанты как эффективные средства депотенцирования цитопатогенного и летального эффектов тосинов Yersinia pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2009. - № 1. - С.22-25.

81. Афанасьева, Г.А О патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах нарушения реологических свойств крови при экспериментальной чумной интоксикации, индуцируемой фракцией FII вакцинного штамма EV Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Вестник Рос.акад.мед.наук. - 2009. - № 2. - С. 14-18.

82. Афанасьева, Г.А О патогенетической взаимосвязи патоморфологических нарушений и активации процессов липопероксидации при эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. - № 1. - С. 25-28.

83. О роли активации процессов липопероксидации в структурной и функциональной дезорганизации биологических систем в динамике бактериального эндотоксикоза /

84. Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.В. Кутырев, Г.Н. Маслякова // Проблемы особо опасных инфекций. - 2009. - Вып.1. - С. 59-63.

85. Афанасьева, Г.А. О патогенетической роли недостаточности антирадикальной защиты клеток в нарушениях реологических свойств крови при экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Токсикологический вестник. - 2009. - № 2. - С. 21-24.

86. Афанасьева, Г.А. Модулирующие эффекты «мышиного» токсина Yersinia pestis на состояние процессов липопероксидации при эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: Материалы 2-й межрегиональной науч. конф. - Пенза, 2009. - С. 12-13.

87. Афанасьева, Г.А. О состоянии процессов липопероксидации в тканях животных различной видовой принадлежности в динамике чумной ЛПС-интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: Материалы 2-й межрегиональной науч. конф. - Пенза, 2009. - С.13-14.

88. Молекулярно-клеточные механизмы индукции и потенцирования цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis: Учебное пособие / Сост.: Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.В. Кутырев. - Саратов, 2009. - 68 с.

89. Афанасьева, Г.А. О патогенетической взаимосвязи недостаточности антирадикальной защиты эритроцитов и нарушений реологических свойств крови при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.В. Кутырев // Проблемы особо опасных инфекций. - 2009. - Вып.2 (100). - С. 53-55.

90. Cytoflavin as the medication of effective correction of metabolic disorders uron hypoxia of different genesis / M.N. Bizenkova, M.G. Romantsov, G.A. Afanasieva, N.P. Chesnokova // European journal of natural history. - 2006. - N.3. - Р. 64.

91. Afanasievа, G. The role lipoperoxidation in alteration of blood coagulation in dynamics of plague intoxication / G. Afanasievа, N. Chesnokova, I. Budnik // The Future of Thrombosis Today. Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis: Abstracts from the 20th International Congress on Thrombosis . - Athens (Greece), 2008. - P.098.



СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПЛ - гидроперекиси липидов

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов

ЛПС - липополисахарид

МДА - малоновый диальдегид

МСМ - молекулы средней массы

ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов

СОД - супероксиддисмутаза

TNF - фактор некроза опухоли

IL - интерлейкин

Размещено на Allbest.ru