Клинико-морфологические, молекулярно-биологические и лечебные факторы генитального эндометриоза

Рис.1.Спектр трансферрина в контрольной группе (А) и при наружном эндометриозе (Б)

Возможно, такие изменения в структуре белковой молекулы трансферрина, связаны с полиморфностью гена ТФ*С2, связанной с наследственной предрасположенностью к эндометриозу, и выраженным влиянием эстрогенов на конфигурацию активной формы ТФ (Адамян Л.В. и др., 1999). Образованием термоустойчивых центров при нарушении геометрии трансферрина исследователи делают вывод о необратимости биохимических реакций в тканях эктопий, а следовательно, этим положением авторы объясняют снижение эффективности медикаментозного лечения и обосновывают предпочтительность хирургического метода как единственного патогенетически обоснованного в лечении эндометриоза (Адамян Л.В. и др.,2003,2007). Результаты определения соотношения концентраций активных центров ЦП/ТФ, изменения в ЭПР-спектрах трансферрина позволяют подтвердить важную роль нарушения связывания железа в формировании окислительного стресса при генитальном эндометриозе и, как следствие, включение антиоксидантных средств в комплексное лечение наружного генитального эндометриоза является патогенетически обоснованным. При определении другого показателя окислительного стресса - NO-связывающей способности белков крови - выявлено, что у больных наружным эндометриозом он составил 17.5±0,9 нМ\л, что значительно ниже, чем в контрольной группе (29.21±1,6нМ\л). Зависимости этого показателя от степени распространенности заболевания также не выявлено. Как известно, NO является свободным радикалом с повреждающим действием, а также важным биорегулятором апоптоза (Chung et al., 2001). Активация полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов приводит к повышенной продукции свободных радикалов, в том числе и оксида азота. Для уточнения значимой роли железотранспортных белков в патогенезе наружного эндометриоза, помимо исследования трансферрина на системном уровне (в плазме крови), проведено исследование концентрации активных центров лактоферрина на локальном уровне - в перитонеальной жидкости. Показатель концентрации активных центров лактоферрина в перитонеальной жидкости больных эндометриозом составил около 4-6х106 спинов/мл, что достоверно ниже, чем в группе контроля (18х106спинов/мл). При воспалительном процессе уменьшается концентрация активной, связанной с железом части лактоферрина. Важно отметить, что, аналогично трансферрину, кроме уменьшения концентрации активных центров нами также было зафиксировано изменение формы сигнала в спектре перитонеальной жидкости больных эндометриозом в виде расширения и сглаживания кривой по сравнению с нормальной формой сигнала, зарегистрированной в контрольной группе.

Таким образом, выявлено снижение активных центров в структуре трансферрина и лактоферрина на системном и локальном уровнях, а также снижение NO-связывающей способности белков крови со снижением антиоксидантной защиты организма, т.е. созданием условий для развития окислительного стресса.

Нами были проанализированы ближайшие и отдаленные результаты лечения 424 больных аденомиозом и 115 пациенток наружным генитальным эндометриозом, в том числе разработанного комплексного лечения с включением наряду с хирургическим антиоксидантных и противовоспалительных средств. Объем оперативного вмешательства выбирался в зависимости от возраста пациентки, заинтересованности в репродуктивной функции, распространенности и локализации эндометриоза, а также в соответствии с информированным согласием пациентки на выполнение оптимального объема и хирургического доступа операции. 424 пациенткам с хирургическим диагнозом аденомиоза, незаинтересованным в дальнейшей реализации репродуктивной функции, с манифестацией метроррагиями и болевым синдромом, произведена тотальная гистерэктомия. Из них 120 (28%) пациенткам выполнена гистерэктомия с придатками, 204 (72%)- без придатков. Анализ данных литературы позволяет сделать вывод, что все варианты доступа могут применяться для выполнения гистерэктомии, однако, начинать операцию рациональней с лапароскопии как диагностического метода для полноценной ревизии брюшной полости, малого таза, особенно выявления очагов тазовой брюшины и решения вопроса об адекватном объеме и доступе операции (Адамян Л.В. и др, 2006; Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., 2002; Дивакова Т.С., 2000). 62% операций при аденомиозе проведены лапароскопическим доступом, 27%- лапаротомным, 7,5% - лапаровагинальным, 3,5%- влагалищным доступом. Все лапароскопические операции выполнялись с использованием моно-, биполярной коагуляции и (или) Ligashure. Использование Ligashure (усиленный биполяр, позволяющий эффективно лигировать сосуды до 7мм в диаметре) позволило существенно уменьшить время операции и объем кровопотери за счет отсутствия необходимости дополнительного прошивания маточных сосудов. Средняя кровопотеря составила во время операции не более 200мл, средняя продолжительность- 86+15мин. При этом длительность операции с использованием энергии Ligashure, в среднем, составила 75+8мин. Среднее количество койко-дней в группе больных, оперированных лапароскопически, составило 5+2 к\д, а в группе с лапаротомным доступом - 7+3к\д (р<0,05). Все больные в послеоперационном периоде получали витаминизированную диету, обезболивающую и противовоспалительную терапию, физиотерапевтическое лечение в виде низкочастотных магнитных волн. Изучение основных клинико-лабораторных показателей выявило наиболее благоприятное течение раннего послеоперационного периода при лапароскопии по сравнению с лапаротомией. На безусловные преимущества лапароскопии при выполнении гистерэктомии перед лапаротомией указывает накопленный мировой опыт (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 2006; Nezhat C.H., Kane L et all, 2001; Иванян А.Н., Ошерова Е.И., 2001). При анализе результатов оперативного лечения пациенток через 3, 6, 9, 12, 24 месяцев рецидивов заболевания не было выявлено. Всем 120 пациенткам, оперированным в объеме гистерэктомии с придатками, после гистологической верификации диагноза была рекомендована комбинированная заместительная гормональная терапия (климодиен или климонорм в течение от 1 года до 2лет в непрерывном режиме по 1т х 1 раз в день). Выбор гестагенсодержащих препаратов с антипролиферативным эффектом (диеногест, левоноргестрел) был основан на профилактике рецидивов при монотерапии эстрогенами, учитывая патогенетически важный момент эстрогензависимости заболевания (Прилепская В.Н.). Частота наступления климактерического синдрома у пациенток после гистерэктомии без придатков составила 14% (28 пациенток), что не превышает таковую в популяции. На момент появления признаков климактерия эти женщины находились в пременопаузальном периоде. Основными субъективными симптомами стали нейровегетативные расстройства легкой формы (по классификации Вихляевой Е.М. 1970), появившиеся у данных пациеток по истечении 3-6 месяцев после проведенного лечения, проявляющиеся в виде «приливов» жара к голове и верхней части туловища до 10 раз в сутки при ненарушенном общем состоянии и работоспособности у 7 пациенток, гипергидроза у 5 пациенток, раздражительности у 8 пациенток, подъема артериального давления у 5 пациенток и пароксизмальной тахикардии у 2 пациенток. Таким образом, проведенный анализ результатов хирургического лечения аденомиоза показал отсутствие рецидивов заболевания в ближайшие 12-24 мес у всех пациенток и появление признаков климактерического синдрома у 14% пациенток пременопаузального возраста, которым проведена операция гистерэктомии без придатков.

Никем не оспаривается, что «золотым стандартом» для лечения наружных форм генитального эндометриоза, является лапароскопия. Основной задачей оперативного вмешательства при наружном генитальном эндометриозе явилась максимально полная деструкция эндометриоидных очагов, адгезиолоизис, удаление эндометриоидных кист яичников. После проведения разреза по краю капсулы эндометриоидной кисты проводилась ее энуклеация. Как правило, капсула кисты отслаивается механическим путем достаточно легко с последующей биполярной коагуляцией ложа кисты. В случае попадания «шоколадного» содержимого в брюшную полость, проводилась тщательная санация малого таза изотоническим раствором хлорида натрия. Ткань яичника при лапароскопии зашивалась по дополнительным показаниям: кровотечение, большие размеры резецированных поверхностей. Удаление капсулы кисты из брюшной полости осуществляли, предварительно поместив ее в контейнер для исключения контаминации с раневым каналом, и выводили через 10 мм троакар в правой подвздошной области. На последнем этапе проводили тщательную санацию малого таза, проверку надежности гемостаза. У 9 женщин старше 40 лет (23%), не заинтересованных в репродуктивной функции, произведена аднексэктомия с соответствующей стороны, в остальных случаях- цистэктомия или резекция яичника. Таким образом, хирургическое лечение при эндометриоидных кистах в большинстве случаев осуществляли в объеме резекции яичника в пределах здоровых тканей. При ревизии брюшины обращали внимание на характер васкуляризации очагов. Отмечены белесоватые пузырьки, геморрагические пузырьки, звездчатые, желто-коричневые и пороховидные очаги.

Полученные результаты исследований позволили патогенетически обосновать включение в комплексную терапию наружного генитального эндометриоза антиоксидантных и противовоспалительных средств. 115 пациенток, которым было проведено хирургическое лечение, были разделены на четыре группы в зависимости от типа лечения. В 1-ую группу вошли 20 пациенток, которым после оперативного вмешательства не было назначено какой-либо специальной терапии. 2-ую группу составили 34 женщины, которые получали в послеоперационном периоде антиоксидантную и противовоспалительную терапию в течение 1 месяца. В 3-й группе, состоявшей из 20 больных проводилась комбинированная терапия - гормональная, антиоксидантная и противовоспалительная терапия. 41 женщина, вошедшая в 4-ую группу, получала только гормональную терапию. Длительность одного курса гормономодулирующей терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (диферелин) составила 4 месяца. Препарат вводился в дозе 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней, №4. В качестве антиоксидантной терапии нами были использованы препараты в стандартных дозировках: трентал, витамины Е и С, а также иммуномодулирующий препарат галавит с противовоспалительным действием : трентал 100мг 3 раза в день в течение 1 месяца; витамин Е 100 мг 3 раза в день 1 месяц; витамин С 1г в сутки в течение 1 месяца; галавит - 100 мг/сут в/мыш ежедневно в течение 5 дней, далее по 100 мг через день - 10 инъекций (курс лечения - 15 инъекций). Галавит обратимо (на 6-8 ч) ингибирует гиперактивность макрофагов, уменьшает избыточный синтез фактора некроза опухолей, интерлейкина-1, образование перекисных соединений и применяется при острых и хронических воспалительных заболеваниях ЖКТ, при заболеваниях урогенитального тракта, при патогенетическом лечении острых инфекционных заболеваний, при гнойно-септических процессах в до- и послеоперационном периоде и для профилактики хирургических осложнений.

Эффективность проведенного лечения оценивалась как клинически, так и на основании лабораторных исследований (СА-125). Динамическое наблюдение (вагинальное или ректо-вагинальное и ультразвуковое исследования) за пациентками осуществлялось в ходе терапии при ежемесячных визитах и по окончании курса - через 6 месяцев после проведенного оперативного лечения. Клиническую эффективность проводимого лечения оценивали на основе анализа динамики субъективных симптомов (болевого синдрома, диспареунии), состояния менструальной, половой, сексуальной и генеративной функции, частоты наступления беременности, возникновения рецидивов заболевания. Динамика изменения выраженности боли в процессе и после лечения представлена на диаграмме1.

Через 1 месяц после хирургического лечения во всех группах отмечалось снижение болевого синдрома (в среднем, на 4-5 баллов), что косвенно свидетельствует об эффективности проведенного оперативного вмешательства. Оценка результатов к концу 6-го месяца показала отчетливое снижение выраженности боли (на основании балльной системы оценки) в группах, получающих комплексное лечение с включением антиоксидантных средств (2-я и 3-я гр) в отличие от 1-й (без лечения) и 4-й групп, получавшей только гормональное лечение (p<0,05),

Графическое изображение динамики боли в изучаемых группах представлено на диаграмме 1.

Диаграмма 1. Динамика уровня боли после лечения у больных наружным генитальным эндометриозом

При оценке жалоб на диспареунию (через 1 месяц после операции) выявлено отчетливое их снижение: - в первой группе 1 (5%), во второй - 1 (2,94%), в третьей - 1 (5%), в четвертой - 2 (4,87%). Различия до и после лечения являются статистически достоверными (р<0,05). Анализ характера менструального цикла после хирургического вмешательства показал, что у подавляющего большинства пациенток 1-й и 2- групп (85%) цикл нормализовался сразу после операции, у 5 (15%) пациенток после операции сохранились нарушения по типу перименструальных кровотечений, обильных менструаций. В 3-й группе восстановление менструальной функции после терапии а-ГРГ наблюдалось, в среднем, спустя 26,2±3,0 дней после последней инъекции препарата, и в 4-й группе, применявшей только гормональное лечение, через 30,3±2,2 дня. На фоне комплексной терапии с применением а-ГнРГ у всех пациенток наступила временная транзиторная аменорея: после однократного введения препарата аменорея наступила у 83(72,17%) женщин, после двух инъекций - у 100%. В течение 1,5-2х лет после проведенного хирургического и медикаментозного лечения частота наступления беременности по группам колебалась от 38 до 57 % среди женщин, желавших иметь беременность. Так, в 1-й группе больных, не получавших после хирургической операции какого-либо лечения, беременность наступила у 3 (38%) больных; во второй группе - 6 (40%) пациенток; в третьей - у 4 (57%) женщин наступила беременность и в четвертой группе - у 7 (44%) женщин. Таким образом, наибольший процент наступления беременности (до 57%) отмечен в третьей группе - у женщин, получавших после оперативного лечения наряду с гормональной антиоксидантную и противовоспалительную терапию. Частота рецидивов заболевания оценивалась в течение 1,5-2хлет после хирургического лечения. У женщин 1-й группы через 6 месяцев рецидив НГЭ отмечался в 1 (5%) случае, через 12 месяцев - у 2(10%) больных. Во 2-й группе пациенток рецидив возник спустя 12 месяцев после оперативного вмешательства у 2 (5,9%) женщин. В 3-й группе больных рецидив диагностирован спустя 12 месяцев после операции у 1 (5%) женщины. И в 4-й группе рецидив возник у 1 (2,43%) женщины через 6 месяцев и у 2 (4,87%) - женщин через 12 месяцев после операции. Наличие рецидива подтверждено клиническими обследованиями, лабораторными (СА-125) показателями и данными ультразвукового исследования.

У всех 48 пациенток, у которых определялись показатели антиоксидантной защиты, провели их оценку - соотношения активных центров ЦП\ТФ и NO-связывающей способности белков крови через 1, 3 и 6 месяцев после операции.

Полученные результаты представлены на диаграмме 2.

Диаграмма 2. Соотношение активных центров ЦП/ТФ у больных эндометриозом (1,2,3,4гр) до и после лечения

В 1-й группе больных через 1 месяц после операции соотношение активных центров ЦП\ТФ снизилось на 11,2% по сравнению с исходным (2,58) и составило 2,29, но через 3 и 6 месяцев вновь повысилось, соответственно, до 2,37 (на 8,14%) и до 2,53 (на 1,94%), что приблизилось к показателю до лечения. Во 2-й группе женщин этот показатель снизился через 1 месяц на 17% по сравнению с исходным и составил 2,15. Через 3 и 6 месяцев после операции отмечалась тенденция к его повышению - ЦП\ТФ составило 2,25 и 2,33, что, однако, ниже исходного значения на 13% и 10%, соответственно. В 3-й группе женщин соотношение активных центров ЦП\ТФ через 1 месяц после лечения снизилось на 17% (2,15) по сравнению с исходным. Через 3 и 6 месяцев после операции также отмечалась тенденция к его повышению - ЦП\ТФ составило 2,31 и 2,41, что ниже показателя до лечения на 10,5% и 7%, соответственно. В 4-й группе женщин через 1 месяц после операции данный показатель снизился только на 5,4% (2,45), через 3 и 6 месяцев - на 10% и 4,3% и составил, соответственно, 2,33 и 2,47. Отмечена статистически значимая разница данного показателя во всех группах до лечения и после лечения - через 1, 3 и 6 месяцев по сравнению с группой контроля.

Несмотря на выявленную тенденцию роста показателя ЦП\ТФ через 6 месяцев после операции во всех группах, важно отметить, что во 2-й и 3-й группах пациенток, получавших комплексную терапию с применением антиоксидантных и противовоспалительных средств, его значения были достоверно ниже, чем у женщин, получавших только стандартную и гормональную терапию.

Показатель NO-связывающей способности белков крови после проведенного лечения также изменился. Результаты представлены на диаграмме 3.

Диаграмма 3. NO-связывающая способность белков крови у больных эндометриозом (1,2,3,4 группы) до и после лечения

В 1-й группе больных через 1 месяц после операции показатель NO-связывающей способности белков крови повысился на 27,03% по сравнению с исходным и составил 20,58 усл.ед., но к 3 и 6 месяцам вновь начал снижаться до 19,58 усл.ед. и 18,7 усл.ед., соответственно, что приблизилось к значению показателя до лечения. Во 2-й группе женщин данный показатель повысился через 1 месяц на 26,16% по сравнению с исходным и составил 23,63 усл.ед. Через 3 и 6 месяцев после операции также отмечается тенденция к его снижению, но менее выраженная - он составил 22,18 усл.ед. и 21,57 усл.ед. соответственно, что достоверно выше, чем исходный на 11,8% и 15% (р<0,05). В 3-й группе обследованных данный показатель через 1 месяц после лечения значительно повысился - на 44,11% и составил 25,48 усл.ед. Через 3 и 6 месяцев после операции отмечается тенденция к его снижению, но в меньшей степени, чем в предыдущих группах; этот показатель составил 23,13 усл.ед. и 21,66 усл.ед., что выше исходного на 30,8% и 22,5% соответственно (р<0,001). В 4-й группе женщин через 1 месяц после операции показатель NO-связывающей способности белков крови повысился на 12,54% и составил 19,12 усл.ед.; через 3 и 6 месяцев он составил 20,44 усл.ед. и 20,01 усл.ед. соответственно, что выше, чем до лечения на 19,8% и 17,3%, соответственно. Изменения NO-связывающей способности белков крови до и после лечения и в сравнении с группой контроля являются статистически достоверными (р<0,05). Следует подчеркнуть, что, как через 3 месяца, так и через 6 месяцев после операции значение NO-связывающей способности белков крови, как показателя оксидативного стресса, у больных 2-й и 3-й группы были существенно выше, чем у женщин I и IV групп, что как мы считаем, обусловлено действием антиоксидантных и противовоспалительных средств.

Таким образом, включение в комплексную терапию эндометриоза в течение 1 месяца после операции наряду с гормональным лечением антиоксидантных и противовоспалительных средств оказало положительное влияние на показатели окислительного стресса - общую антиоксидантную защиту белков крови (достоверное снижение показателя ЦП\ТФ и повышение NO - связывающей способности белков крови), что, безусловно, играет важную роль в оптимизации течения послеоперационного периода и улучшении отдаленных результатов лечения больных наружного генитального эндометриоза. Однако, учитывая тенденцию к возвращению изучаемых показателей к дооперационному (исходному) уровню через 6 месяцев после хирургического лечения, можно предположить целесообразность повторных курсов антиоксидантной и противовоспалительной терапии.

Таким образом, на основании жалоб пациенток, клинических данных показателей менструальной, половой, репродуктивной функции молодых женщин наряду с улучшением общего самочувствия, данных о достоверном улучшении показателей антиоксидантной защиты, патогенетически оправданным является включение антиоксидантных и противовоспалительных с иммуномодулирующими свойствами средств для оптимизации лечения генитального эндометриоза.

Результаты проведенных исследований явились основанием для разработки системы дифференцированных диагностических и лечебных мероприятий при генитальном эндометриозе.

I этап обследования женщин с подозрением на эндометриоз в условиях женской консультации включает: подробное изучение анамнеза, консультация смежных специалистов по показаниям (терапевтом, проктологом, урологом, окулистом, отоларинголом, стоматологом для выявления осложнений и исключения экстрагенитальной патологии), общепринятые лабораторные и инструментальные методы обследования; исследование концентрации опухолевых маркеров СА 125, СА 19-9, РЭА методом иммуноферментного анализа; оценка гинекологического статуса: состояние наружных гениталий, промежности, преддверия влагалища; осмотр в зеркалах (длина, объем, форма шейки матки, наличие деформирующих рубцов, патологических изменений); бактериоскопическое исследование мазков; онкоцитологическое исследование мазков с шейки матки; простая и расширенная кольпоскопия; УЗИ малого таза. По показаниям проводится раздельное диагностическое выскабливание слизистой тела матки и цервикального канала; биопсия шейки матки с гистоморфологическим исследованием; установление предварительного клинического диагноза. При выявлении кистозных форм эндометриоза (эндометриоидные кисты яичников)больная направляется на оперативное лечение. При отсутствии таковых проводится комплексная этиотропная терапия выявленной сопутствующей патологии гениталий воспалительного генеза, при котором используются антибактериальные, противовоспалительные, иммуномодулирующие препараты по общепринятым в клинической практике схемам в соответствии с данными бактериоскопического и бактериологического исследования.

II этап: Пациентка направляется в гинекологический стационар для подтверждения диагноза - проводятся эндоскопические методы исследования: гистероскопия, диагностическая и лечебная лапароскопия с обязательной гистологической верификацией.

III этап. Иммуногистохимические исследования эндометрия- экспрессия ароматазы, матриксных металлопротеиназ, маркера пролиферации Ki-67, СЭФР, активатора и ингибитора апоптоза bcl-2, bax; генетические исследования- ДНК-анализ полиморфизма гена ароматазы CYP19 и гена детоксикации GSTM1; исследование активных центров трансферрина с целью прогноза клинического течения.

IV этап. После проведенного обследования выставляется клинический диагноз в соответствии с клинической классификацией внутреннего эндометриоза предложенной Адамян и соавт. (1998) и наружного эндометриоза по классификации AFS (1985). На основании дополнительного комплексного клинико-морфологического и молекулярно-биологических методов дообследования определяется прогноз рецидивирования, эффекта планируемой медикаментозной терапии и выбор мер профилактики с формированием групп риска и лечебной тактики с применением противовоспалительных и антиоксидантных средств. Больные с положительной экспрессией ароматазы в эндометрии, а также патологической экспрессией маркеров ангиогенеза, апоптоза и пролиферации относятся к группе риска по рецидивированию и более тяжелому клиническому течению. Пациентки с сочетанным генетическим полиморфизмом гена ароматазы (CYP19) и глютатионтрансферазы М (GSTM) относятся к группе риска по низкой эффективности медикаментозного лечения и персистенции (или) рецидивирования заболевания. Больные с нарушенной структурой железотранспортных белков являются группой риска по развитию окислительного стресса, которым наряду с хирургическим и (или) гормональным показано противовоспалительное лечение с антиоксидантными средствами с повторными курсами антиоксидантной терапии в группах риска через 6мес.

V этап. Диспансерное наблюдение проводится с обязательным УЗИ-контролем и исследованием уровня онкомаркера СА-125 каждые 6мес в течение 24 мес. После выполнения радикальных оперативных вмешательств противорецидивная гормонотерапия не показана. После удаления яичников с целью профилактики посткастрационного синдрома показана заместительная гормонотерапия комбинированными эстроген-гестагенными препаратами.

ВЫВОДЫ

1. Для больных аденомиозом и наружным генитальным эндометриозом характерны высокая частота перенесенных и сопутствующих воспалительных заболеваний, инвазивных внутриматочных вмешательств, а также отягощенность акушерско-гинекологического, наследственного и аллергологического анамнеза.

2. Эктопический и эутопический эндометрий при генитальном эндометриозе обнаруживают общие молекулярно-биологические нарушения в виде положительной экспрессии ароматазы, повышенной экспрессии эстрогеновых рецепторов, маркеров пролиферации и инвазии, активации ангиогенеза, снижения апоптоза, что свидетельствует об их морфологической схожести и патогенетическом единстве.

3. Важными качественными характеристиками эутопического эндометрия при генитальном эндометриозе являются повышение экспрессии Ki-67, СЭФР, эстрогеновых рецепторов, повышенный апоптотический индекс bcl-2/bax и индекс инвазии MMP-2/TIMP-2, что в совокупности может способствовать нарушению нормальных секреторных преобразований, а при попадании в брюшную полость - выживанию, адгезии, инвазии и пролиферации клеток эндометрия в эктопических местах.

4. Существенным молекулярно-биологическим фактором, обнаруженным в эутопическом эндометрии при эндометриозе, является патологическая экспрессия ароматазы, способной в силу своей биологической активности привести к локальной гиперэстрогении. Выявлена положительная корреляционная связь между уровнями экспрессии ароматазы и маркера пролиферации Ki-67, эстрогеновых рецепторов и ММР-2, а также стадией заболевания, выраженностью болевого синдрома и наличием хронического эндометрита.

5. Сочетание полиморфных вариантов гена ароматазы (CYP 19) и гена детоксикации GSTM ассоциировано с более тяжелыми стадиями (3-4 ст.) развития эндометриоза, болевым синдромом и рецидивирующими формами заболевания. По исследованию гена детоксикации GSTT не обнаружено какой-либо ассоциативной связи как с другими изученными генами, так и с основными клиническими проявлениями заболевания.

6. У больных наружным генитальным эндометриозом в плазме крови и перитонеальной жидкости выявлено снижение концентрации активных центров основных железосвязывающих белков трансферрина и лактоферрина, а также увеличение NO-связывающей способности белков крови. Обнаруженные нарушения свидетельствуют о нарушении баланса в системе оксидант/антиоксидант с развитием окислительного стресса на системном и локальном уровнях. Зависимость между уровнем изменения соотношения активных центров ЦП/ТФ, NO-связывающей способностью белков крови и стадиями наружного генитального эндометриоза отсутствует.

7. Исследования клеточного состава перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным эндометриозом позволили выявить 2 типа макрофагов - фагоцитирующий и секретирующий. Электронно-микроскопическая картина состояния макрофагов показывает их морфофункциональную недостаточность.

8. На основании выявленных молекулярно-биологических характеристик эктопического и эутопического эндометрия, ассоциативных связей сочетанного полиморфизма изученных генов, качественного состояния макрофагов перитонеальной жидкости, а также железосвязывающих белков на системном и локальном уровнях и NO-связывающей способности белков крови можно рассматривать эндометриоз как болезнь целого организма. Женщины с нарушениями молекулярно-биологических показателей в эндометрии и сочетанным генетическим полиморфизмом имеют факторы риска развития, более тяжелого клинического течения, рецидивирования эндометриоза и нуждаются в диспансерном наблюдении, своевременном назначении противорецидивной терапии с включением противовоспалительных и антиоксидантных средств.

9. Хирургическое лечение больных генитальным эндометриозом может проводиться лапаротомным, лапароскопическим, влагалищным, комбинированным доступами. Доступом выбора является лапароскопический, в связи с лучшей визуализацией, снижением инвазивности вмешательства и кровопотери, быстрой послеоперационной реабилитацией. При выборе объема оперативного вмешательства необходимо руководствоваться не только тяжестью и распространенностью патологического процесса, но и возрастом пациенток, состоянием репродуктивной функции.

10. После радикального хирургического лечения аденомиоза отмечено отсутствие симптомов заболевания в ближайшие 12-24 мес у всех пациенток и появление признаков климактерического синдрома у 14% пациенток пременопаузального возраста, которым проведена операция гистерэктомии без придатков.

Для улучшения качества жизни и профилактики климактерического синдрома данной клинической группы показано проведение комбинированной заместительной гормональной терапии, как при сохраненной матке.

11. После хирургического лечения пациенток наружным генитальным эндометриозом в течение 2-х лет наблюдения клинические рецидивы (возобновление болей, нарушений менструального цикла, диспареунии) заболевания выявлены у 10% больных.

Применение в комплексной терапии больных наружным генитальным эндометриозом антиоксидантных и противовоспалительных средств патогенетически обоснованно и позволило улучшить качество жизни женщин, снизить количество клинических рецидивов данного заболевания на 5% и повысить процент наступления беременности на 17%.

Практические рекомендации

- На основании комплексного иммуноморфологического исследования соскоба эутопического эндометрия можно диагностировать, прогнозировать развитие и клиническое течение генитального эндометриоза.

- Обнаружение положительной экспрессии ароматазы в эктопических очагах, а также в эутопическом эндометрии при аденомиозе (в 58%) и наружном эндометриозе (80%), ее связи со стадией распространения заболевания и выраженностью болевого синдрома позволяет рассматривать данный фермент как перспективный для диагностики и разработки новых подходов к терапии эндометриоза с применением ингибиторов ароматазы. Высокая ассоциация положительной экспрессии ароматазы с воспалительными заболеваниями женской половой сферы обосновывает необходимость их своевременного выявления и лечения.

- Исследование сочетанного полиморфизма генов ароматазы CYP19 и детоксикации GSTM можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития и прогноза клинического течения эндометриоза.

- Для оценки антиоксидантного статуса при эндометриозе целесообразно исследование структур основных железотранспортных белков - трансферрина и лактоферрина.

- Комплексную терапию наружного генитального эндометриоза целесообразно осуществлять дифференцированно, с применением антиоксидантных и противовоспалительных средств. Вопрос о назначении послеоперационной терапии решается индивидуально. Пациенткам после радикального хирургического лечения аденомиоза показана комбинированная заместительная гормональная терапия.

- Хирургическое лечение является патогенетически обоснованным, а лапароскопический доступ - приоритетным и оптимальным. Выбор метода терапии зависит от возраста пациентки, состояния ее репродуктивной функции, локализации, распространенности и тяжести течения процесса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н., Гусаева Х.З., Сонова М.М. Глава в монографии «Эндометриозы». Москва, Издательство. «Медицина», 2006. С. 416.

2. Сонова М.М., Киселев С.И., Борзенкова И.П. Структура сочетанных заболеваний при эндометриозе.//Материалы международного конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.,2006.С.128-129.

3. Адамян Л.В., Осипова А.А., Киселев С.И., Сонова М.М., Борзенкова И.П. Фоновые заболевания генитального эндометриоза.//Материалы международного конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.,2006.С.96-97.

4. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Осипова А.А., Сонова М.М., Опаленков К.В., Борзенкова И.П., Барсанова Т.Г., Мовтаева Х.Р. Особенности процессов пролиферации и апоптоза в эутопическом и эктопическом эндометрии при генитальном эндометриозе.//Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя».М.,2007.С.314.

5. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., Осипова А.А., Сонова М.М. Лактоферрин и его роль в генезе генитального эндометриоза.//Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя».М.,2007.С.313.

6. Зайратьянц О.В., Адамян Л.В., Опаленков К.В., Осипова А.А., Сонова М.М., Барсанова Т.Г., Борзенкова И.П., Мовтаева Х.Р. Инвазивная активность и неоангиогенез в гистогенезе генитального эндометриоза. Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя».М.,2007.С.403.

7. Сонова М.М., Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Опаленков К.В., Осипова А.А., Барсанова Т.Г., Мовтаева Х.Р., Борзенкова И.П. Рецепторный статус и экспрессия ароматазы цитохрома Р450 эутопическим и эктопическим эндометрием при генитальном эндометриозе.//Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя».М.,2007.С.521-522.

8. Сонова М.М., Осипова А.А. Роль макрофагов перитонеальной жидкости при наружном генитальном эндометриозе.//Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя».М.,2007.С.522-523.

9. Сонова М.М., Борзенкова И.П. Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза.//ХХХ Юбилейная итоговая конференция молодых ученых. Труды конференции.-М.,2008.-С.313-315.

10. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Сонова М.М., Осипова А.А., Борзенкова И.П., Яроцкая Е.Л., Арсланян К.Н. Экспрессия матриксных металлопротеиназ в эндометрии при генитальном эндометриозе.//Проблемы репродукции. Материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». Спец. выпуск.-М.,2008.-С.257.

11. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Сонова М.М., Осипова А.А., Борзенкова И.П. Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза.//Проблемы репродукции. Материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». Спец. выпуск.-М.,2008.-С.257-258.

12. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., Сонова М.М., Осипова А.А., Поддубная О.Н.. Лактоферрин и генитальный эндометриоз.//Проблемы репродукции. Спец. выпуск. Материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи».М.,-2008.-С.261.

13. Адамян Л.В., Сонова М.М., Залетаев Д.В., Осипова А.А., Поддубная О.Н.. Связь генов детоксикации с развитием эндометриоза.//Проблемы репродукции. Спец. выпуск. Материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». М.,-2008.-С.261-263.

14. Поддубная О.Н., Сонова М.М.. Антиоксидантный статус и его роль в патогенезе наружного генитального эндометриоза.//Материалы II Международной научной конференции молодых ученых-медиков. Курск.-2008.-С.177-178.

15. Сонова М.М., Антонова С.О.. Молекулы адгезии (iSCAM-II, L-Selectin) и их роль в патогенезе наружного эндометриоза. //Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии. Специальный выпуск. - М., 2008.-С.100.

16. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Сонова М.М., Осипова А.А., Арсланян К.Н., Яроцкая Е.Л., Борзенкова И.П. Роль процесса пролиферации в патогенезе эндометриоза. //Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии. Спец. выпуск. - М., 2008.-С.82.

17. Адамян Л.В., Сонова М.М., Бургова Е.Н., Арсланян К.Н., Поддубная О.Н. NO-связывающая способность белков крови у больных наружным эндометриозом. //Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии. Спец. выпуск. - М., 2008.-С.83.

18. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., Сонова М.М., Сереженков В.А., Осипова А.А., Яроцкая Е.Л., Арсланян К.Н., Поддубная О.Н.. Нарушения транспорта железа и антиоксидантная защита при наружном генитальном эндометриозе. Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии. Спец. выпуск. М., 2008.-С.84.

19. Сонова М.М., Поддубная О.Н.. Роль лактоферрина в генезе генитального эндометриоза. //Материалы II Международной научной конференции молодых ученых-медиков. Курск, -2008- С. 182-183.

20. Сонова М.М., Поддубная О.Н.. Отношение церулоплазмина к трансферрину как показатель антиоксидантной защиты у больных наружным генитальным эндометриозом.//Труды XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ.- 2008.- Москва - С. 315-316.

21. Поддубная О.Н., Сонова М.М.. Показатели NO - связывающей способности крови у больных наружным генитальным эндометриозом. Труды XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ.- 2008. - Москва - С. 255-256.

22. Л.В.Адамян, Е.Н.Бургова, М.М.Сонова, А.А.Осипова, К.Н. Арсланян, О.Н.Поддубная. Окислительный стресс и генитальный эндометриоз (обзор литературы). //Проблемы репродукции. - 2008. - №4. - С. 6-10.

23. Сонова М.М. Состояние некоторых металлосвязывающих белков как показатель антиоксидантной защиты у больных наружным генитальным эндометриозом. //Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и администрации Вологоградской области. - 2008.- Приложение №1. «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия», С.27.

24. Л.В.Адамян, Е.Н.Бургова, М.М.Сонова, К.Н. Арсланян, О.Н.Поддубная. Применение антиоксидантных и противоспалительных средств в комплексной терапии наружного генитального эндометриоза. //Проблемы репродукции. Спец. выпуск. Материалы третьего международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». Москва - 2009. - С.162.

25. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Сонова М.М., Опаленов К.В., Осипова А.А., Борзенкова И.П., Мовтаева Х.Р. Экспрессия ароматазы цитохрома Р450 в эутопическом и эктопическом эндометрии при генитальном эндометриозе. Архив патологии.- 2008.- №5. - С. 16-19.

26. Зайратьянц О.В., Адамян Л.В., Сонова М.М., Опаленов К.В., Осипова А.А., Борзенкова И.П., Мовтаева Х.Р. Роль ароматазы цитохрома Р450 в патогенезе эндометриоза. //Хирург. - 2008.- №8 . - С. 52-57.

27. Л.В. Адамян, А.А.Осипова, М.М.Сонова. Эволюция гормональной терапии эндометриоза (обзор литературы). //Проблемы репродукции.-2006.-№5 - С.11-16.

28. Л.В. Адамян, Е.Н. Бургова, М.М. Сонова, К.Н. Арсланян. Значение системы антиоксидантной защиты в патогенезе и лечении больных генитальным эндометриозом. //Российский вестник акушера-гинеколога.-2008.-Т8-№6-С.20-23.

29. Л.В. Адамян, М.М. Сонова. Лечение эндометриоза: поиск продолжается. Новая аптека.-2009.-№3.-С.19-21.

30. Сонова М.М. Эндометриоз и эндометриоидный рак: что нового? Опухоли женской репродуктивной системы. Маммология/Онкогинекология. 2008.-№4 -С. 48-51.

31. Сонова М.М. Роль макрофагов перитонеальной жидкости при наружном генитальном эндометриозе. //Инновационный университет практическому здравоохранению. Сборник научных работ.-2008.-Т13.-С.131-134.

32. Сонова М.М. Связь полиморфизмов генов детоксикации с развитием эндометриоза. //Инновационный университет практическому здравоохранению. Сборник научных работ.-2008.-Т13.-С.134-136.

33. Адамян Л.В., Гаврилова Т.Ю., Сонова М.М., Яроцкая Е.Л. Миома матки: современные хирургические и альтернативные технологии в лечении. Здравоохранение и медицинские технологии.- 2008-№1.С 30-33.

34. Сонова М.М., Адамян Л.В. Связь полиморфизма генов детоксикации с развитием эндометриоза. //Медицинский вестник МВД.-2007.-№5(30).-С.42-43.

35. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., А.А.Осипова, Сонова М.М. Лактоферрин и генитальный эндометриоз.//Журнал акушерства и женских болезней. Спецвыпуск. -2007.- Т LVII.- С.122.

36. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Осипова А.А., Сонова М.М, Борзенкова И.П., Мовтаева Х.Р. Роль пролиферации и апоптоза в патогенезе генитального эндометриоза. //Журнал акушерства и женских болезней. Спец.выпуск.-2007.- Т LVII.- С.123-124.

37. Сонова М.М, Осипова А.А. Роль перитонеальных макрофагов в патогенезе генитального эндометриоза. //Журнал акушерства и женских болезней. Спец.выпуск. -2007.- Т LVII.- С.132-133.

38. Сонова М.М., Бургова Е.Н., Сереженков В.А., Адамян Л.В., Ванин А.Ф. Активный центр лактоферрина из перитонеальной жидкости при генитальном эндометриозе- исследование методом ЭПР. //Материалы конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека». Смоленск, 2007. - С.-382.

39. Сонова М.М., Адамян Л.В., Сереженков В.А., Бургова Е.Н. Оценка показателей оксидативного стресса при наружном генитальном эндометриозе. //Доклады и тезисы всероссийской конференции молодых ученых и III школа им.акдемика Н.М.Эмануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты».М.,-2008.-С.273-275.

40. Сонова М.М. Гены детоксикации как кандидатные гены генитального эндометриоза. //Вестник новых медицинских технологий. - 2009 - T.XVI. -№1. - С.79-80.

41. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., Сонова М.М., Арсланян К.Н., Поддубная О.Н. Нарушение транспорта железа и его роль в формировании окислительного стресса при наружном генитальном эндометриозе. Проблемы репродукции.- 2009.-№3.- С. 8-10.

Размещено на Allbest.ur