Гипертрофическая кардиомиопатия: клинико-инструментальная характеристика, варианты клинического течения, прогноз и особенности медикаментозного лечения

Содержание натрийуретических пептидов в плазме крови у больных ГКМП

С целью оценки клинического значения содержания сердечных НУП в плазме крови больных ГКМП обследованы 98 пациентов (м/ж - 60/38, ср. возраст - 41,8±14,2 года) в рамках комплексного обследования исходно и через 1 год динамического наблюдения на фоне медикаментозного лечения.

Концентрации N-концевого фрагмента предшественника мозгового и предсердного НУП (Nt-proBNP и Nt-proANP) в плазме крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы Biomedica, Австрия. При этом повышение уровня предсердного пептида было обнаружено у 88 пациентов, мозгового - у 86 пациентов (соответственно у 90 и 88% участников исследования).

Параллельно увеличению ФК СН наблюдалось прогрессивное повышение содержание сердечных НУП в крови. При этом различия по содержанию Nt-proANP между рассматриваемыми подгруппами пациентов достигали уровня достоверности (p<0,05), начиная со II ФК, в то время как по содержанию Nt-proBNP - уже с I ФК. Аналогичные результаты получены в других работах, в которых показано, что по содержанию НУП в крови можно достаточно точно судить о наличии и тяжести СН, включая больных ГКМП [B.J. Maron et al., 2004].

Наличие обструкции ассоциировалось с более высоким уровнем обоих НУП, причём достоверность различий в случае мозгового пептида была выше (p<0,01). Это подтверждается и данными корреляционного анализа, согласно которым градиент давления в ВТ ЛЖ более тесно соотносился с содержанием Nt-proBNP в крови (табл. 5). Подобные данные были получены в других исследованиях, показавших, что влияние обструкции ВТ ЛЖ на синтез натрийуретических пептидов реализуется через повышение систолического стресса миокарда ЛЖ [К. Hasegawa et al., 1993; C. Briguori et al., 2001].

Плазменные концентрации НУП в крови были достоверно выше у больных с выраженной гипертрофией ЛЖ по сравнению с пациентами с умеренной гипертрофией ЛЖ, при этом уровень Nt-proBNP более тесно (p<0,001) коррелировал со степенью гипертрофии.

По мере нарастания тяжести ДД ЛЖ отмечено увеличение содержания НУП. При этом наименьшие значения НУП регистрировались у больных с нормальным типом диастолического наполнения, а наивысшие - у больных с рестриктивным типом и установлена тесная корреляционная зависимость между выраженностью нарушений ДФ и содержанием НУП (табл.5), что согласуется с результатами работ других авторов [E. Lubien et al., 2002; C. Tschbpe et al., 2005].

По мере увеличения степени тяжести митральной недостаточности отмечалось достоверное возрастание уровней Nt-proANP. При проведении корреляционного анализа была обнаружена связь между степенью МР и содержанием только предсердного пептида в крови (табл. 5). Кроме того наличие пароксизмальной и постоянной форм МА у пациентов с ГКМП ассоциировалось с более высоким содержанием Nt-proANP по сравнению с пациентами, имевшими синусовый ритм.

Таблица 5

Взаимосвязь содержания натрийуретических пептидов в крови и клинико-инструментальных показателей у больных ГКМП

Показатель	Nt-proANP	Nt-proBNP
Возраст	0,19	0,04
ФК СН (NYHA) «Качество жизни»	0,48*** 0,31**	0,45*** 0,46***
Поперечный размер ЛП	0,40***	0,27**
Соотношение ЛП/КДР	0,32***	0,32**
ТМЖП	0,16	0,33***
ИММ ЛЖ	0,27**	0,51***
Градиент давления в ВТЛЖ	0,24*	0,33**
Степень митральной регургитации	0,36***	0,08
Степень нарушения ДФ ЛЖ	0,49***	0,44***
Отдельные показатели ТМДП:
А	-0,37***	-0,36***
Е/А	0,30**	0,29**
DТ	-0,24*	-0,22*
ВИВР отдельные показатели ЛВС: AR dur Adur-AR dur отдельные показатели ТМД-ЭхоКГ: Emsept Amsept Emlat Amlat E/Emsept E/Emlat	-0,31* 0,29* -0,28* -0,42** -0,24 -0,49*** -0,09 0,53*** 0,35*	0,03 0,16 -0,15 -0,52*** -0,38** -0,55*** -0,36* 0,50*** 0,34*

Примечание: представлены значения коэффициента корреляции;

*- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001

Таким образом, у большинства (90%) обследованных больных ГКМП выявлено повышенное содержание Nt-proANP и Nt-proBNP в плазме крови, которое ассоциируется с выраженностью диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда ЛЖ, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.

Прогноз и факторы, предопределяющие выживаемость больных ГКМП в условиях длительного проспективного наблюдения

Важный фрагмент настоящей работы, посвящённый изучению характера клинического течения и прогноза заболевания основан на результатах комплексного обследования 174 пациентов ГКМП (м/ж - 115/59) в условиях длительного (до 10 лет) проспективного наблюдения. Начало набора клинического материала датировалось декабрём 1997 года, конечная точка - декабрь 2008 года. Продолжительность проспективного наблюдения составила в среднем 69,0 29,2 месяца (от 15 до 133 месяцев).

Средний возраст больных на момент первичной госпитализации составил 41,313,5 года (от 14 до 70 лет); при появлении первых симптомов заболевания - 29,614,4 года; при установлении диагноза - 36,114,6 года. Средняя продолжительность заболевания от появления первых симптомов составила 12,5 лет.

Семейный характер заболевания установлен у 78 (44,8%) обследованных больных ГКМП. У 73 (41,9%) больных диагностирована обструктивная форма ГКМП. Абсолютное большинство пациентов имели различной степени функциональные нарушения и ДД. При этом более чем у половины (54%) больных определялись явления СН II ФК (NYHA).

При анализе течения и прогноза заболевания использовался полный комплекс изучаемых и представленных в данной работе клинико-инструментальных и биохимических (концентрация НУП в плазме) параметров, всего более 100 количественных и 90 качественных показателей.

Течение заболевания оценивалось в ходе наблюдения как стабильное при стабильности клинической, гемодинамической картины, электрокардио-графических показателей и данных СМЭКГ.

Прогрессирующее течение выражалось в усиление симптомов заболевания: одышки, слабости, утомляемости, болевого синдрома в грудной клетке; появлении пре- и синкопальных состояний, нарушений систоли-ческой дисфункции ЛЖ, аритмий (МА, ЖТ), ухудшение ДФ ЛЖ. При этом абсолютное большинство умерших впоследствии больных демонстрировали в ходе наблюдения прогрессирующий характер течения заболевания.

Сравнение данных анамнеза, субъективной клинической симптоматики и объективного обследования в начале заболевания и при первичной госпитализации по результатам ретроспективного анализа и при проспективном наблюдении свидетельствуют о прогрессирующем характере течения ГКМП.

В ходе проспективного наблюдения более половины больных демонстрировали стабильное течение заболевания. Доля больных с бессимптомным характером заболевания была крайне немногочисленной (2,9%), что характеризует особенность наблюдаемой «госпитальной» когорты больных ГКМП. Те или иные признаки прогрессирующего течения отмечены у 37,9% больных ГКМП, для большинства же пациентов было характерно стабильное течение заболевания (рис. 6).

Рисунок 6. Характер клинического течения заболевания по данным проспективного наблюдения

По современным представлениям клиническое течение ГКМП отличается существенной вариабельностью. Более чем у четверти больных заболевание протекает относительно благоприятно и продолжительность жизни не отличается от таковой в общей популяции. Большинство авторов отмечают большую тяжесть проявлений и течения болезни у больных с обструктивной формой ГКМП и выраженной ДД, однако не определяют их прогностической значимости [E.D. Wigle et al., 1995; А. Araujo et al., 2006], что согласуется с результатами настоящего исследования.

В ходе проспективного наблюдения из 174 умерли 18 (10,3%) больных, из которых в 11 (65,6%) случаях отмечен внезапный характер смерти.

Проведенный анализ 5 и 10-летней выживаемости наблюдаемых больных ГКМП (рис. 7) свидетельствует в целом о благоприятном течении заболевания и соответствует данным большинства авторов [Р. Elliott, W.J. McKenna, 2004; B.J. Maron B.J., 2002; K.P. Anderson, 1994].

5-летняя выживаемость составила 94,5%, а 10-летняя - 82,5%. Некоторые исследователи описывают менее благоприятный прогноз в российской популяции больных ГКМП, по данным С.С. Якушина и соавт. (2005) 5-летняя выживаемость в группе из 102 больных ГКМП составила лишь 84%.

Согласно результатам данного исследования не было выявлено влияния на выживаемость больных ГКМП возрастных показателей, половой принад-лежности и семейного характера заболевания. При этом следует отметить, что в когорте наблюдаемых пациентов не было лиц подросткового возраста.

Собственные данные демонстрируют тенденцию к ухудшению прогноза заболевания у носителей мутаций в гене в-MHC. При этом расхождение кривых дожития в зависимости от наличия мутаций в гене в-MHC не достигло уровня достоверности, что, вероятно, связано с недостаточным количеством наблюдений.

Рисунок 7. Кривые выживаемости больных ГКМП

Изучение факторов неблагоприятного прогноза при ГКМП

С использованием монофакторного статистического анализа были определены основные неблагоприятные прогностические факторы: наличие МА (t = -4,94, p=0,00001), эпизодов неустойчивой ЖТ (t =- 3,21, p=0,0013), неадекватной реакции АД при проведении ВЭМ-теста (t = -4,09, p=0,00004) и обмороков (t =-2,52, p= 0,012), выраженность ДД ЛЖ (t = - 2,92, p = 0,0026) и СН ФК III (t = -3,97, p = 0,001), а также размер ЛП > 4 cм, ЛП / КДР > 0,9, ТМЖП > 1,9 см. При этом больные с умеренными нарушениями ДФ ЛЖ продемонстрировали 100%-ую выживаемость к моменту окончания наблюдения, а все умершие больные имели выраженную ДД или МА, наличие которой также свидетельствует о тяжёлых диастолических нарушениях.

При проведении мультифакторного анализа свою высокую достоверную прогностическую значимость как независимые переменные сохранили МА, эпизоды неустойчивой ЖТ, неадекватная реакция АД при проведении ВЭМ-теста, выраженность ДД ЛЖ, наличие обмороков (табл. 6).

Таблица 6

Результаты мультифакторного анализа по определению прогностически неблагоприятных факторов у больных ГКМП

Показатель	BETA	Ошибка стандарт.	ВЕТА экспонента	р
Мерцательная аритмия	2.08	0.57	8.01	0.0003
Эпизоды неустойчивой ЖТ	1.55	0.49	4.73	0.0016
Мерцательная аритмия	2.05	0.57	7.78	0.0003
Эпизоды неустойчивой ЖТ	1.59	0.49	4.89	0.0011
Выраженность ДД ЛЖ	1.62	0.71	3.55	0.04
Мерцательная аритмия	1.95	0.57	7.04	0.0007
Эпизоды неустойчивой ЖТ	1.64	0.49	5.20	0.0009
Неадекватная реакции АД при ВЭМ	1.13	0.54	3.10	0.03
Мерцательная аритмия	2.14	0.57	3.75	0.0002
Эпизоды неустойчивой ЖТ	1.69	0.49	3.40	0.0007
Обмороки	1.32	0.50	2.66	0.008

Следует отметить, что во всех выявленных комбинациях признаков в качестве наиболее важных прогностически неблагоприятных факторов присутствуют МА и эпизоды неустойчивой ЖТ. Последовательное присоединение трёх других независимых признаков (выраженная ДД, неадекватная реакция АД в ходе нагрузочного теста и обмороки) ещё в больщей степени ухудшают прогноз у больных ГКМП.

Наличие МА и эпизодов неустойчивой ЖТ снижает прогнозируемую выживаемость к 90-му месяцу наблюдения до 22%. Сочетание всех пяти неблагоприятных факторов предполагает практически 100%-ую летальность к тому же сроку наблюдения

Следует отметить, что отдельные симптомы и признаки имеют ограниченную значимость при оценке тяжести состояния, течения и прогноза при ГКМП. Оптимальную информацию может дать лишь детальное объективное обследование больного в сочетании с анализом всего спектра клинических проявлений заболевания.

При стратификации риска ВС возрастает роль эпизодов неустойчивой ЖТ (t=- 3,24, p = 0,0012), пароксизмальной формы МА (t = - 4,35, p= 0,00001) и обмороков (t=- 3,04, p = 0,002) в качестве предикторов высокого риска ВС больных ГКМП. Прогностическую значимость теряет ряд показателей: обструкция ВТ ЛЖ, размер ЛП, соотношение ЛП/КДР, ИММЛЖ.

Результаты мультифакторного анализа подтвердили высокую достоверную прогностическую значимость как независимых предикторов высокого риска ВС эпизодов неустойчивой ЖТ, МА, неадекватной реакции АД при проведении ВЭМ-теста, выраженности ДД ЛЖ, наличия обмороков.

В отношении предсказания высокой вероятности ВС больных ГКМП из выделенных показателей максимальное значение приобретает наличие эпизодов неустойчивой ЖТ, что согласуется с данными большинства исследователей [L. Monserrat et al., 2003; O.M. Hess, 2003; A.S. Adabag et al., 2002]. Кроме того известно, что желудочковые и наджелудочковые тахиаритмии являются одной из причин развития синкопальных и пресинкопальных состояний [W. McKenna et al., 1982; D. Dilligan et al., 1992]. Результаты данного исследования подтверждают это обстоятельство.

Особого внимания заслуживает выявленная в данном исследовании ведущая роль МА не только как фактора, утяжеляющего течение и прогноз заболевания, но и независимого предиктора риска ВС при ГКМП. До настоящего времени этот вопрос остаётся спорным. Наджелудочковые тахиаритмии определяют повышенный риск развития фибрилляции желудочков в связи с частой сопутствующей дисфункцией атрио-вентрикулярного соединения и наличием добавочных проводящих путей между предсердиями и желудочками [G. Boriani et al., 2002; I. Olivotto et al., 2001]. В связи с этим некоторые авторы предполагают, что наличие фибрилляции предсердий повышает вероятность ВС больных ГКМП [K.P. Anderson, 1994; G. Boriani et al., 2002]. Представленные выше собственные результаты подтверждают это положение.

Прогнозирование развития мерцательной аритмии у больных ГКМП

В процессе проспективного наблюдения отмечено существенное увеличение доли больных ГКМП с МА (рис. 4). К моменту окончания исследования пароксизмальная МА регистрировалась у 9,8% больных, а доля пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий увеличилась до 14,9%.

Среди больных ГКМП с МА преобладали мужчины, эти пациенты имели достоверно (p<0,001) более пожилой возраст и большую продолжительность заболевания. По сравнению с больными с устойчивым СР у них отмечена большая частота и выраженность клинических проявлений заболевания, тяжесть функциональных нарушений (p<0,0001), более низкие значения «качества жизни» (p<0,002), толерантности к физическим нагрузкам и более частое выявление неадекватной реакции АД при ВЭМ-пробе. По данным ЭхоКГ определялись достоверно большая выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ, больший размер ЛП (p<0,00001), большая частота выявления выраженной ДД и значимой, 2-3 степени МР.

При измерении длительности сигнал-усредненной (ДСУ) Р-волны по данным СМЭКГ у больных ГКМП с устойчивым СР и пароксизмальной МА были выявлены различия, превосходящие по уровню достоверности по сравнению с определением размера ЛП по результатам Эхо-КГ. С учётом установленной роли МА как важнейшего неблагоприятного фактора, определяющего тяжесть клинических проявлений и функциональное состояние, прогноз и высокую вероятность ВС больных ГКМП предложен новый методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ.

При проведении ROC-анализа определены уровни измерений для ДСУ Р-волны и ПЗР ЛП в предсказании развития МА у больных ГКМП: ДСУ Р-волны ? 151 мсек (чувствительность - 93,3%, специфичность - 70,5%) и ПЗР ЛП ? 40 мм (чувствительность - 100%, специфичность - 55%).

Наибольшую значимость в предсказании развития МА у больных ГКМП имеет совместный учёт показателей ДСУ Р-волны и ПЗР ЛП по уровням, определенным при проведении ROC-анализа (? 151 мсек и ? 40 мм соответственно). Специфичность достигает уровня 82,1% при чувствительности 93,3% (рис. 8). Не менее чем у половины больных ГКМП, имеющих превышение уровней показателей ДСУ Р-волны и ПЗР ЛП в условиях предлагаемого подхода можно прогнозировать развитие МА к 90-му месяцу проспективного наблюдения.



Размещено на http://www.allbest.ru/

????????? ?? http://www.allbest.ru/

Критерий Чувств. (95% C.I.) Специф. (95% C.I.) + LR - LR + PV - PV
93,3 ( 68,0- 98,9) 82,1 (72,9- 89,2) 5,22 0,08 45,2 98,7

Рисунок 8. Прогнозирование развития МА у больных ГКМП в условиях совместного учёта показателей ДСУ Р-волны и ПЗР ЛП

Таким образом, по результатам настоящего исследования клиническое течение и прогноз заболевания больных ГКМП представляется в целом благополучными. Однако ситуация существенным образом меняется при наличии у больных неблагоприятных прогностических факторов, ведущими из которых являются развитие МА и наличие эпизодов неустойчивой ЖТ, а также неадекватной реакции АД при проведении ВЭМ-теста, выраженности ДД ЛЖ, наличия обмороков.

МА является одним из основных факторов, не только неблагоприятно влияющих на прогноз, но и наряду с неустойчивой ЖТ определяющих высокий риск ВС больных ГКМП, что до последнего времени являлось предметом дискуссии. Не подлежит сомнению тот факт, что развитие МА, являясь проявлением патологического ремоделирования сердца при ГКМП, представляется как отдельный вариант прогрессирующего естественного течения заболевания. Особая тяжесть течения и прогноза заболевания демонстрируется при сочетании нескольких из неблагоприятных признаков.

В настоящей работе предложен методический подход к прогнози-рованию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ. Использование данного инструмента имеет важное практическое значение с точки зрения выделения группы больных, требующих повышенного внимания в процессе наблюдения и определения наиболее активной тактики лечебных мероприятий.

Сравнительная эффективность различных вариантов длительного медикаментозного лечения больных ГКМП

В рамках проспективного наблюдения проводено исследование сравнительной эффективности различных вариантов длительного (не менее 1 года) медикаментозного лечения больных ГКМП. Проведены исследования в рамках отдельных клинических протоколов (открытые исследования в параллельных группах больных):

Протокол 1 - « Влияние длительной терапии атенололом, верапамилом и соталолом на показатели перфузии миокарда больных ГКМП »;

Протокол 2 - « Влияние длительной терапии атенололом, верапамилом и соталолом на показатели ВРС больных ГКМП»;

Протокол 3 - « Оценка клинической эффективности бисопролола и иверапамила в сопоставлении с динамикой уровней сердечных НУП у больных ГКМП при длительном применении препаратов».

Группы больных ГКМП, обследованных на фоне различных вариантов длительной медикаментозной терапии исходно были сопоставимы по возрасту, полу (табл. 2), длительности заболевания и основным клинико-гемодинамическим показателям.

Средняя суточная доза для атенолола составила 77,3 мг, верапамила - 244,7 мг, бисопролола - 6,4 мг, соталола - 190,8 мг. Лечение проводилось в виде монотерапии, больному назначался один из лекарственных препаратов.

Эффективность медикаментозного лечения оценивалась не только при анализе динамики клинической симптоматики, но и показателей функцио-нального состояния, толерантности к физическим нагрузкам, «качества жизни». При этом симптоматическое улучшение определялось в случае положительной динамики показателей ВЭМ-пробы не менее 25%, КЖ - 20%.

Длительная монотерапия атенололом, верапамилом, соталолом и бисопрололом привела к сравнимому улучшению клинического состояния не менее чем у половины больных ГКМП с уменьшением выраженности основных проявлений заболевания, ФК СН, среднего балла КЖ (табл. 7).

Таблица 7

Динамика функционального состояния и «качества жизни» больных ГКМП на фоне длительной медикаментозной терапии

Препараты	ФК СН (NYHA)	«Качество жизни» (ср. балл)	Улучшение (% )
Атенолол
Исходно Через год	2.2 ± 0.7	41.8 ± 22.2	52.5%
	1.5 ± 0.7	30.1 ± 23.4
р	< 0.01	< 0.05
Верапамил
Исходно Через год	2.0 ± 0.8	37.4 ± 20.4	53.5%
	1.2 ± 0.7	29.7 ± 16.7
р	< 0.01	< 0.05
Соталол
Исходно Через год	2.1 ± 0.2	38.4 ± 16.2	57.7%
	1.4 ± 0.6	26.1 ± 14.6
р	< 0.01	< 0.01
Бисопролол
Исходно Через год	1.9 ± 0.8	32.4 ± 18.6	54.2%
	1.3 ± 0.6	25.3 ± 15.7
р	< 0.01	< 0.01

При межгрупповом сравнении влияния препаратов на клинические симптомы и КЖ у больных ГКМП достоверных отличий не выявлено. При сравнении результатов ВЭМ-проб, проводимых до назначения лечения и на фоне терапии, во всех четырёх группах тестируемых препаратов были получены данные, свидетельствующие о достоверном (p<0,001) увеличении толерантности к физической нагрузке.

Выполненная работа, и продолжительность физической нагрузки возросли на фоне медикаментозного лечения. У пациентов, принимавших в-адреноблокаторы - атенолол, бисопролол или соталол снизилась ЧСС до начала ВЭМ-пробы и на высоте нагрузки. В группе больных, принимавших верапамил, достоверного изменения частот не отмечено.

На уровень артериального давления, как до начала пробы, так и на высоте нагрузки, приём препаратов не оказал значимого влияния. Однако прирост АД в ответ на физическую нагрузку достоверно возрос в группе пациентов ГКМП, принимающих соталол (34,2 ± 13,3 мм. рт. ст. на безмедикаментозном фоне и 48,1 ± 20,6 через год терапии соталолом, р<0,02) и бисопролол (36,8 ± 12,4 мм. рт.ст. на безмедикаментозном фоне и 47,1 ± 22,6 через год терапии, р<0,05). В группах терапии атенололом и верапамилом этот показатель значимо не изменился. Исходя их того, что неадекватный прирост АД в ответ на физическую нагрузку является прогностически неблагоприятным признаком, увеличение этого показателя на фоне терапии соталолом представляется довольно важным наблюдением.

ЭхоКГ исследование на фоне длительного приема препаратов показало, что за год на фоне медикаментозного лечения, динамики показателей ЭхоКГ, характеризующих заболевание, не произошло. Размеры ЛП, КДР, КСР, ТМЖП, ТЗСЛЖ, выраженность МР не изменились относительно исходных значений. На фоне лечения изучаемыми препаратами отмечалась тенденция к снижению градиента давления в ВТ ЛЖ, однако эти изменения не были достоверными. При этом надо отметить, что у 3-х пациентов группы бисопролола отмечен переход обструктивной формы в необструктивную. Таким образом, длительная терапия в-адреноблокаторами, верапамилом и соталолом не оказывала существенного влияния на размеры ЛП и ЛЖ, степень гипертрофии ЛЖ, митральную регургитацию, а также на градиент давления в ВТ ЛЖ. Достоверных отличий в действии изучаемых препаратов на эхокардиографические показатели больных ГКМП не выявлено.

Cравнительный анализ суточных значений ЧСС по результатам СМЭКГ демонстрирует их достоверное (p<0,01) снижение при контрольном исследовании через месяц от начала приёма атенолола и соталола, и отсутствие динамики ЧСС на фоне длительной терапии верапамилом. Через месяц применения в-адреноблокаторов у пациентов ГКМП их эффект проявился в полной мере. Снизив преимущественно максимальные и средние частоты, атенолол и соталол закономерно уменьшили значения всех глобальных показателей ВРСс уже через месяц приема препаратов (табл. 8). Лечение верапамилом не оказала влияния на частотные характеристики ритма сердца, однако длительное применение препарата привело к снижению SDNNc, SDANNc, TotPc, ULFPc и VLFPc относительно исходных значений этих показателей на безмедикаментозном фоне. Кроме того, в-адрено-блокаторы в отличие от верапамила оказали благоприятное действие на показатели ВРС высокочастотного диапазона.

Снижение глобальных показателей ВРС при применении атенолола, соталола и верапамила не свидетельствует об ухудшении клинико-гемодинамического состояния больных ГКМП. Увеличение показателей ВРС высокочастотного диапазона при применении атенолола не выявляет его преимуществ перед другими препаратами при оценке результатов лечения.

Таблица 8

Изменение показателей ВРС при курсовом и длительном лечении больных ГКМП атенололом, соталолом и изоптином

этапы	SDNNc	SDANNc	TotPc	ULFPc	SDNNic	VLFPc	LFPc	RMSSDc	PNN50c	HFPc
атенолол
I-II	-1,15±3,24	-1,34±3,64	-1,61±3,54	-1,50±3,60	-0,82±1,26	-0,48±0,77	-0,80±0,78	-0,67±1,28	-7,64±3,52	-0,61±0,66
	-4,22±4,05	-4,94±3,85	-5,04±3,69	-5,14±3,80	-0,94±1,33	-0,59±0,99	-1,01±0,74	0,05±1,27	-7,17±3,35	-0,44±0,62
р	0,01	0,01	0,01	0,01	0,5	0,5	0,06	0,01	0,02	0,1
II-III	-4,22±4,05	-4,94±3,85	-5,04±3,69	-5,14±3,80	-0,94±1,33	-0,59±0,9	-1,01±0,74	0,05±1,27	-7,17±3,35	-0,44±0,62
	-5,24±2,94	-5,45±2,84	-5,57±2,72	-5,54±2,79	-1,33±1,02	-0,82±0,6	-1,24±0,74	-0,33±0,89	-7,17±3,20	-0,64±0,51
р	0,3	0,6	0,5	0,6	0,1	0,2	0,1	0,1	1,0	0,9
соталол
I-II	-0,80±3,21	-0,81±3,11	-1,16±3,16	-0,94±3,09	-0,93±1,72	-0,36±1,38	-1,07±0,82	-0,86±1,43	-8,96±3,81	-0,88±0, 60
	-4,12±3,56	-4,59±3,96	-4,74±3,58	-4,65±3,54	-1,21±1,39	-0,58±1,11	-1,53±0,69	-0,52±1,05	-8,79±3,47	-0,85±0,39
р	0,004	0,002	0,002	0,002	0,3	0,3	0,012	0,2	0,4	0,8
II-III	-4,12±3,56	-4,59±3,96	-4,74±3,58	-4,65±3,54	-1,21±1,39	-0,58±1,11	-1,53±0,69	-0,52±1,05	-8,79±3,47	-0,85±0,39
	-4,74±2,71	-4,95±2,55	-5,32±2,65	-5,12±2,58	-1,55±1,29	-0,85±1,02	-1,54±0,69	-0,58±0,95	-8,33±3,61	-0,88±0,48
р	0,5	0,7	0,5	0,6	0,1	0,1	0,9	0,7	0,0001	0,7
верапамил
I-II	-0,12±3,35	-0,28±3,35	-0,39±3,48	-0,38±3,36	-0,34±1,21	-0,15±0,79	-0,72±0,78	-0,67±1,01	-7,02±3,29	-0,64±0,63
	-2,03±2,64	-2,29±3,16	-2,28±3,04	-2,35±3,11	-0,43±0,93	-0,01±0,94	-0,81±0,56	-0,61±0,65	-7,25±3,32	-0,63±0,5
р	0,1	0,1	0,1	0,1	0,7	0,3	0,5	0,8	0,2	0,6
II-III	-2,03±2,64	-2,29±3,16	-2,28±3,04	-2,35±3,11	-0,42±0,93	-0,01±0,94	-0,81±0,56	-0,61±0,65	-7,25±3,32	-0,63±0,5
	-2,03±3,54	-2,32±3,72	-2,45±3,70	-2,45±3,64	-0,70±1,05	-0,28±0,82	-0,83±0,68	-0,62±0,77	-6,89±3,33	-0,60±0,52
р	1,0	1,0	0,9	0,9	0,3	0,2	0,8	1,0	0,01	0,6
I-III	-0,12±3,35	-0,28±3,35	-0,39±3,48	-0,38±3,36	-0,34±1,21	-0,15±0,79	-0,72±0,78	-0,67±1,01	-7,02±3,29	-0,64±0,63
	-2,03±3,54	-2,32±3,72	-2,45±3,70	-2,45±3,64	-0,7±1,05	-0,28±0,82	-0,83±0,68	-0,62±0,77	-6,89±3,33	-0,60±0,52
р	0,02	0,01	0,01	0,01	0,06	0,04	0,4	0,8	0,6	0,6

Примечание: обозначения I-II соответствует сравнению исходных значений показателей ВРС через месяц

приёма препаратов; II-III - сравнению значений ВРС при приёме препаратов в течение месяца и года;

I-III - сравнению исходных значений ВРС и через год лечения верапамила

Таблица 9

Количественный анализ данных ОЭКТ миокарда с 99м-МИБИ больных ГКМП на фоне лекарственной терапии

Группы	Атенолол	Изоптин	Соталол
показатели	исходно	на фоне лечения	%	исходно	на фоне лечения	%	исходно	на фоне лечения	%
Число НПС	17.4 3.9	23.1 3.3***	37.1	18.0 6.1	22.8 5.4**	34.6	16.2 4.6	22.3 4.8**	40.1
Число ГПС	18.6 3.9	12.9 3.3***	-30.4	18.0 6.1	12.8 5.2**	-30.6	19.8 4.6	13.7 4.9**	-32.7
Число ССП	16.1 4.1	12.5 2.8**	-18.7	15.1 5.6	12.5 4.8*	-15.6	14.7 5.1	12.7 4.4*	- 9.4
ИГ, %	43.3 10.6	30.1 7.8***	-33.1	44.2 16.1	31.7 12.9**	-29.6	48.2 10.6	32.3 10.8**	-34.4
ИСП, %	40.4 10.0	29.2 6.8***	-25.4	38.7 12.9	31.3 12.4**	-21.0	38.4 10.4	30.4 9.9**	-20.4

Примечание: * - p < 0.05, ** - p < 0.01, *** - p < 0.001.

Таблица 10

Стабильные нарушения перфузии миокарда у больных ГКМП исходно и на фоне лекарственной терапии

	Атенолол	Изоптин	Соталол
Степень нарушения перфузии	исходно	на фоне лечения	исходно	на фоне лечения	исходно	на фоне лечения
1 балл	8.8 2.1	6.8 1.8*	7.9 3.1	7.4 2.6	7.5 3.2	7.3 2.1
2 балла	5.3 1.7	3.4 1.2**	4.6 2.0	2.4 1.6*	5.1 2.8	3.1 1.9*
3 балла	1.8 0.4	1.7 0.2	1.8 0.5	1.7 0.4	1.9 0.8	1.7 0.7
4 балла	0.3 0.1	0.3 0.2	0.7 0.1	0.7 0.2	0.4 0.2	0.4 0.1
ССП	16.1 4.1	12 .5 2.8**	15.1 5.6	12.5 4.8*	14.7 5.1	12.7 4.4*
Стабильные ДП	Степень нарушения перфузии, балл
	исходно	на фоне лечения	исходно	на фоне лечения	исходно	на фоне лечения
< 3-х баллов	2.1 0.1	1.3 0.1***	2.1 0.1	1.3 0.1**	2.1 0.1	1.4 0.1*
> 3-х баллов	3.4 0.1	3.5 0.1	3.3 0.1	3.4 0.1	3.2 0.1	3.2 0.1

При визуальном анализе данных ОЭКТ миокарда с 99м-МИБИ на фоне длительного лечения атенололом, верапамилом и соталолом выявлено улучшение перфузии у большинства обследованных больных ГКМП (88,2%, 91,7% и 81,8% соответственно), у остальных пациентов наблюдались стабильные показатели. Обнаружено достоверное увеличение интенсивности счёта включения РФП в сегменты миокарда со сниженной перфузией (ГПC) на фоне проводимого лечения.

Улучшение происходило за счёт уменьшения площади и/или глубины или исчезновения преходящих ДП и стабильных ДП умеренной степени.

Медикаментозное лечение не повлияло на стабильные ДП выраженной степени. Количественная обработка данных выявила достоверное уменьшение числа ГПС на фоне терапии атенололом, верапамилом и соталолом (на 30,4%, 30,6% и 32,7% соответственно), что сопровождалось достоверным уменьшением индексов гипоперфузии. Отмечено достоверное уменьшение индексов ишемии и стабильного повреждения (табл. 9).

Анализ динамики стабильных ДП свидетельствует о том, что на фоне лечения атенололом, верапамилом и соталолом происходит достоверное уменьшение площади и глубины только стабильных ДП умеренной степени (<3-х баллов) (табл. 10). При этом достоверных отличий по влиянию изучаемых препаратов на перфузию миокарда у обследованных больных ГКМП не было выявлено. Подобные результаты получены и в других исследованиях [P. Dimitrow et al., 2000; M. Sherrid et al., 1998]. Так по данным J. Udelson (1989) и H. Sugihara и соавт. (1998) на фоне терапии верапамилом и дилтиаземом более чем у 70% больных ГКМП улучшались показатели перфузионной СЦМ, что сопровождалось уменьшением индексов ишемии.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод, то длительная терапия атенололом, верапамилом и соталолом приводит к сопоставимому и достоверному улучшению перфузии миокарда у большинства обследованных больных ГКМП.

Исходно концентрации НУП в плазме крови у больных группы бисопролола и верапамила достоверно не отличались между собой. Через год на фоне терапии в обеих группах препаратами наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение уровней Nt-proANP, при этом достоверной динамики содержания мозгового пептида в плазме крови у данных групп пациентов не было выявлено.

У больных с улучшением клинической симптоматики на фоне терапии бисопрололом выявлено достоверное снижение уровней как Nt-proANP, так и Nt-proBNP (на 24% и 16% соответственно, р<0,05). Положительная динамика клинической симптоматики соответствовала улучшению показателей КЖ, снижению ФК СН, соотношения Е/Еmsept, градиента давления в ВТ ЛЖ (в последнем случае не достоверно). При стабильном течении заболевания на фоне приёма бисопрололом достоверной динамики уровней НУП и отдельных клинико-гемодинамических показателей не отмечено.

В группе больных с улучшением клинической симптоматики на фоне терапии верапамилом выявлено достоверное снижение уровней обоих НУП в крови (Nt-proANP на 36%, Nt-proBNP на 17%), ФК СН, соотношения Е/Еmsept и градиента давления в ВТ ЛЖ (в последнем случае недостоверно). У группы больных со стабильным течением заболевания достоверных изменений в содержании НУП в крови не обнаружено. У 1 пациента с ухудшением клинической симптоматики выявлено повышение содержания НУП. У 60% больных с повышением уровня Nt-proBNP наблюдалось повышение соотношения Е/Еmsept.

Таким образом при анализе группы больных ГКМП с положительным эффектом терапии как бисопрололом, так и верапамилом выявлено достоверное снижение содержания Nt-proANP и Nt-proBNP в крови, что соответствовало уменьшению ФК СН, обструкции ВТ ЛЖ, соотношения Е/Еmsept, улучшению показателей КЖ, повышению толерантности к физическим нагрузкам.

В связи с неэффективностью медикаментозного лечения и наличием соответствующих показаний 5-ым больным проведено оперативное лечение (миоэктомия), 4-ём - имплантирован ЭКС (одному - кардиовертер-дефибриллятор).

В целом результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что длительная монотерапия в-адреноблокаторами, верапамилом и соталолом, являясь по своей сути симптоматической, оказывается клинически эффективной не менее чем у половины больных ГКМП, что в первую очередь связано с антитахикардитическим и антиишемическим влиянием препаратов. Клиническое улучшение выражается в уменьшении основных проявлений заболевания, положительной динамике показателей «качества жизни», переносимости физических нагрузок, перфузии миокарда и диастолической функции. Соталол у больных ГКМП не только не уступает по клинической эффективности селективным в-адреноблокаторам и верапамилу, но и обладает выраженной антиаритмической и антифибрилляторной активностью. Применение пролонгированных лекарственных форм более удобно в использовании и обеспечивает высокую приверженность пациентов к проводимому лечению.

ВЫВОДЫ

1. В российской популяции больных ГКМП мутации в гене тяжелой цепи -миозина являются причиной 17% всех и 25% семейных случаев заболевания. При этом выявлено 13 миссенс-мутаций в гене -МНС, из которых 6 обнаружены впервые, а 7 были ранее описаны и не отличаются по фенотипическим проявлениям в других популяциях.

2. У пациентов с мутациями в гене -МНС наблюдалась большая выраженность клинических проявлений, гипертрофии МЖП и более раннее начало заболевания, в сравнении с пациентами, у которых мутаций в данном гене обнаружено не было. Четыре ранее не описанные мутации (Ala13Thr, Ala729Pro, Trp827Cys, Lys835Thr) характеризовались наибольшей тяжестью клинических проявлений, а в трёх случаях (Ala13Thr, Ala729Pro, Lys835Thr) - неблагоприятным прогнозом (внезапная смерть в молодом возрасте).

3. По результатам комплексного ЭхоКГ-исследования больных ГКМП обструкция ВТ ЛЖ выявляется в 40,7% случаев с преобладанием асимметричной гипертрофии МЖП (92,5%), а выраженные нарушения ДФ («псевдонормальный» и рестриктивный тип) - в 56,3%, что соответствовало наибольшей тяжести клинических симптомов и показателей «качества жизни».

4. У большинства обследованных больных ГКМП (83,9%) выявлены нарушения перфузии миокарда ЛЖ, при этом преходящие нарушения зарегистрированы у трети, а стабильные нарушения - у половины больных. Среди больных ГКМП, имеющих преходящие нарушения перфузии, частота выявления синдрома стенокардии достоверно выше (p<0,002). Площадь и глубина преходящих нарушений перфузии миокарда связаны с функциональным классом стенокардии у больных ГКМП. Частота выявления и характер нарушений перфузии миокарда ЛЖ зависят от выраженности гипертрофии миокарда и сопоставимы у больных с обструктивной и необструктивной формами ГКМП.

5. По данным суточного ЭКГ-мониторирования у 96,5% обследованных больных ГКМП регистрируются разнообразные нарушения ритма сердца: ЖЭ в 81,4%, эпизоды неустойчивой ЖТ - в 23%, НЖЭ - в 72,8%, эпизоды НЖТ - в 31,8%, постоянная форма МА - в 6,9%, пароксизмы МА - в 2,7% случаев. При этом в ходе проспективного наблюдения доля больных с пароксизмальной формой МА возрастала с 11,8 до 19,1%, постоянной МА - с 6,9 до 14,8%. Показатели ВРС не отличаются у больных ГКМП, имеющих и не имеющих пароксизмы фибрилляции предсердий, и не предсказывают появления данной аритмии при проспективном наблюдении.

6. У больных ГКМП средняя за сутки частота сердечных сокращений достоверно ниже по сравнению со здоровыми лицами. Показатели ВРС в норме и при ГКМП зависят от длительности интервала RR, возраста и для сравнения нуждаются в коррекции по этому показателю. Все корригированные по продолжительности среднего интервала RR и по возрасту показатели ВРС у больных ГКМП, имеющих клинические проявления заболевания, снижены по сравнению с нормой.

7. Снижение глобальных показателей ВРС (SDNN, SDANN, TP и ULFP) у больных ГКМП взаимосвязано с увеличением скорости трансмитрального потока в период раннего диастолического наполнения (Ve), а снижение низкочастотных показателей (SDNNi, VLFP и LFP) - с увеличением конечно-систолического размера левого желудочка. Глобальные, особенно Tot P, и низкочастотные, особенно LFP, показатели ВРС являются предикторами обморочных состояний у больных ГКМП, причём характеристики предсказания значимо не уступают такому известному предиктору обмороков, как неадекватный прирост АД при физической нагрузке.

8. У большинства (90%) обследованных больных ГКМП выявлено повышенное содержание Nt-proANP и Nt-proBNP в плазме крови, которое ассоциируется с выраженностью диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда ЛЖ, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.

9. Длительная терапия бета-блокаторами (атенололом, бисопрололом), верапамилом и соталолом в равной степени приводит к уменьшению клинических симптомов, улучшению перфузии миокарда, повышению толерантности к физическим нагрузкам и «качества жизни» не менее чем у половины больных ГКМП. Снижение глобальных показателей ВРС при применении атенолола, соталола и верапамила не свидетельствует об ухудшении клинико-гемодинамического состояния больных ГКМП. Улучшению клинико-гемодинамического статуса пациентов с ГКМП на фоне терапии бисопрололом и верапамилом соответствовало снижение уровней Nt-proANP и Nt-proBNP в плазме крови.

10. По данным проспективного наблюдения 10-летняя выживаемость больных ГКМП составляет 82,5%, 5-летняя выживаемость - 94,5%. Большинство (59,2%) больных ГКМП демонстрируют стабильное течение, 38 % - прогрессирующий характер заболевания. Факторами, неблагоприятно влияющими на прогноз, в порядке убывания значимости являются мерцательная аритмия, эпизоды неустойчивой ЖТ, тяжесть нарушений ДФ, СН III ФК (NYHA), наличие синкопальных состояний, отсутствие адекватного прироста АД при проведении ВЭМ-теста, обструкция ВТ ЛЖ. В качестве предиктора ВС максимальное значение имеет наличие у больных ГКМП эпизодов неустойчивой ЖТ. Совокупность четырёх и более основных неблагоприятных факторов позволяет со 100%-ой вероятностью прогнозировать летальный исход в течение 8 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая существенные трудности в диагностике, оценке тяжести и прогноза больных ГКМП, необходимо использование представленного в работе комплексного клинико-инструментального подхода для детального определения особенностей наследственных, гемодинамических, электро-физиологогических (НРС, НПС, ВРС) нарушений. Центральное место принадлежит ЭхоКГ-методу. При этом важное значение имеет оценка диастолической функции ЛЖ по результатам не только обычной ДЭхо-КГ, но и на основании анализа параметров ЛВП и ТМД-ЭхоКГ.

2. Рекомендуется использовать молекулярную диагностику у больных ГКМП для решения диагностических задач, в том числе доклинической диагностики заболевания, определения прогноза и генетического консультирования. Целесообразно создание диагностических наборов для направленной детекции мутаций, описанных в настоящей работе. На основании информации о найденных мутациях молекулярный анализ следует начинать с их детекции, что намного проще и дешевле последовательного скрининга. Отсеяв случаи, вызванные известными мутациями, следует приступать к скринингу по всем вероятным ГКМП-ассоциированным генам, среди которых одним из первых должен быть проанализирован ген -МНС. Обнаруженные новые, ранее не описанные мутации в гене -МНС рекомендуется включить в список мутаций для генетической диагностики ГКМП у других пациентов. Для генодиагностики ГКМП целесообразно использовать описанную последовательность поиска мутации, включая DHPLC - высокоэффективный скрининговый метод.

3. Учитывая высокую встречаемость и прогностическую значимость у больных ГКМП разнообразных нарушений сердечного ритма, всем пациентам необходимо проводить суточное мониторирование ЭКГ, которое с большей вероятностью, чем ЭКГ в 12 отведениях позволяет выявить у них желудочковые нарушения ритма высоких градаций и пароксизмальных НРС и своевременно уточнить лечебную тактику.

При индивидуальной оценке состояния пациентов ГКМП рекомендовано применение корригированных показателей вариабельности ритма сердца по продолжительности среднего за сутки интервала NN и по возрасту, как более чувствительных показателей к выявлению патологических отклонений. Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендовать использование метода оценки вариабельности ритма сердца в условиях холтеровского мониторирования ЭКГ при обследовании больных ГКМП для стратификации риска развития обморочных состояний.

4. С учётом установленной роли МА как важнейшего неблагоприятного фактора, определяющего тяжесть клинических проявлений и функциональное состояние, прогноз и высокую вероятность ВС больных ГКМП предложен новый методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ.

5. Наличие болевого синдрома в грудной клетке, в том числе и типичной стенокардии, не следует рассматривать как патогномоничный симптом только для больных ИБС, поскольку и у больных ГКМП он встречается практически в 80% случаев. При наличии у больных ГКМП старшей возрастной группы синдрома стенокардии, положительного или сомнительного ВЭМ-теста, очагово-рубцовых изменений на ЭКГ для уточнения диагноза показано проведение коронаровентрикулографии.

6. С целью диагностики нарушений перфузии миокарда, а также для контроля эффективности проводимой медикаментозной терапии у больных ГКМП целесообразно применять ОЭКТ.

7. Определение уровней НУП у пациентов с ГКМП может быть использовано в качестве дополнительного метода оценки степени тяжести клинико-гемодинамического статуса и эффективности терапии, а также, вероятно, определять прогноз заболевания.

8. Симптоматическая терапия стандартными дозами атенолола (50-150 мг в сутки), верапамила (240-480 мг в сутки), конкора (5-10 мг в сутки) и соталола (160-320 мг в сутки), проводимая под тщательным контролем показателей ЧСС, АД, данных ЭКГ, в равной степени безопасна, обладает хорошей переносимостью и клинической эффективностью. Критериями увеличения доз были отсутствие снижения ср.ЧСС ниже 55 уд/мин и систолического АД < 90 мм рт.ст. при условии хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов препаратов.

9. Стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодинамических показателей, результатов генной диагностики и стратификации риска ВС, оценку особенностей течения заболевания и эффективности используемых вариантов лечения. Особое внимание необходимо обращать на выявление у пациентов определенных в работе факторов, неблагоприятно влияющих и утяжеляющих прогноз заболевания для выделения групп больных, требующих более тщательного активного наблюдения и выработки наиболее адекватной лечебной тактики, включая при наличии показаний применение альтернативных подходов (хирургических, эндоваскулярных, электрокардиостимуляция, имплантация кардиовертера-дефибриллятора).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Генетические аспекты гипертрофической кардиомиопатии (обзор литературы) / С.А. Габрусенко, Д.М. Селезнёв, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков // Практикующий врач. - 2000. - № 18 (2). - С. 2-5.

2. Клинико-гемодинамические показатели в сопоставлении с особенностями микроциркуляции миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатии / С.А. Габрусенко, Л.Е. Самойленко, Н.В. Аверкина, В.Б. Сергиенко, В.Г.Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - М., 2000. - С. 64.

3. Особенности вариабельности ритма сердца в сопоставлении с эхокардиографическими показателями у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Т.А. Малкина, С.Ф. Соколов, В.Г. Наумов // Там же. - С. 187.

4. Myocardial perfusion and sympathetic activity in asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy / V.B. Sergienko, I.V. Sergienko, S.A. Gabrusenko, N.V. Averkina,V.E. Mikheev, V.G. Naumov, L.E. Samoylenko // EANM Congress : Poster Sessions. - Paris, 2000. - Р. 113.

5. Бета-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности / Т.Л. Красникова, С.А. Габрусенко // Успехи физиоло- гических наук. - 2000. - Том 31, № 2. - С. 35-50.

6. Сравнительная оценка клинико-гемодинамических характеристик и показателей микроциркуляции миокарда у больных ГКМП / С.А. Габрусенко, Л.Е. Самойленко, Н.В. Аверкина, В.Б. Сергиенко, В.Г.Наумов // Международная научная конференция «Лечение ГКМП»: Тезисы докладов. - М., 2000. - С. 19-20.

7. Вариант гипертрофической кардиомиопатии, связанной с мутацией в 13 экзоне тяжелой цепи -миозина / С.А. Габрусенко, Д.М. Селезнев, В.Н. Бочков, В.Г. Наумов // Там же. - С. 18.

8. Вариабельность ритма сердца у больных ГКМП в сопоставлении с эхокардиографическими показателями / Т.А. Малкина, С.А. Габрусенко, С.Ф. Соколов, В.Г. Наумов // Там же. - С. 20-21.

9. Сlinical, echocardiographic and radionuclide features in patients with hypertrophic cardiomyopathy / S.A. Gabrusenko, N.V. Averkina, L.E. Samoylenko, V.B. Sergienko, V.G. Naumov // WHF/ISCP Joint International Symposium on Cardiomyopathy in the 21st Century: Poster Sessions.- Kyoto, Japan, 2001. - P. 377.

10. The heart rate variability in patients with hypertrophic cardiomyopathy: comparison with echocardiographic data / S.A. Gabrusenko, S.F. Sokolov, T.A. Malkina, V.G. Naumov // Ibid. - Р. 375.

11. Влияние медикаментозной терапии на клинико-гемодинамические показатели и перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомио-патией / Н.В. Аверкина, Л.Е. Самойленко, С.А. Габрусенко, В.Г.Наумов // Международная научная конференция «Лечение ГКМП»: Тезисы докладов. -

М., 2001. - С. 25.

12. Клиническое значение определения сердечных натрийуретических пептидов у больных ГКМП / С.А. Габрусенко, С.Ф. Соколов, А.Н. Сторожилова, В.П. Масенко, В.Г. Наумов // Там же. - С. 32.

13. Влияние медикаментозной терапии на клинико-гемодинамические показатели и перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / Н.В. Аверкина, Л.Е. Самойленко, С.А. Габрусенко, В.Г. Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - М., 2001. - С. 6.

14. Клиническое значение определения сердечных натрийуретических пептидов у больных ишемической болезнью сердца и гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Л.Е. Самойленко, Н.В. Аверкина, В.Б. Сергиенко, В.Г.Наумов // Там же. - С. 82.

15. Myocardial perfusion abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy in relation with echocardiographic features / N.V. Averkina, L.E. Samoylenko, S.A. Gabrusenko, V.G. Naumov // EANM Congress : Poster Sessions. - Vienne, 2002. - P. 162.

16. Влияние терапии бета-блокаторами на клинико-гемодинамические показатели и перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В.Аверкина, Л.Е. Самойленко, И.В. Сергиенко, В.Г.Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 87.

17. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 99m Тс-МИБИ в оценке эффекта -блокаторов на перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / Н.В. Аверкина, С.А. Габрусенко, Е.М.Орлова, В.Г. Наумов, Л.Е. Самойлленко // Там же. - С. 6.

18. Клинико-функциональный статус, особенности симпатической активности миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / М.В. Бургалова, С.А. Габрусенко, Л.Е. Самойленко, Д.М. Атауллаханова, И.В. Сергиенко, В.Б. Сергиенко, В.Г. Наумов // Там же. - С. 66.

19. Гемодинамика и микроциркуляция миокарда у больных гипертро-фической кардиомиопатией / В.Г.Наумов, Н.В. Аверкина, С.А. Габрусенко, А.Г. Овчинников, В.Б. Сергиенко, Л.Е. Самойленко // Там же. - С. 282.

20. Особенности возрасных изменений вариабельности ритма сердца у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.Ф. Соколов, Т.А. Малкина, С.А. Габрусенко, В.Г.Наумов // Там же. - С. 387.

21. Оценка перфузии миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией в сопоставлении с клиническими и эхокардиографичес-кими данными / Н.В. Аверкина, С.А. Габрусенко, А.Г. Овчинников, Л.Е. Самойленко, В.Г. Наумов // Терапаевтический архив. - 2003. - Том 75, № 4.- С. 20-25.

22. Evaluation Regional Cardiac Sympathetic Innervation And Myocardial Perfusion In Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) and Essential Hypertension / I.V. Sergienko, M.B. Burgalova, L.E. Samoilenko, S.A. Gabrusenko, V.G. Naumov, V.B. Sergienko // Eur. J. Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2003. - Vol. 30 (suppl. 2). - S. 260.

23. Genetic Structure of Beta-myosin Heavy Chain Gene in Russian Hypertrophic Cardiomyopathy Patients / D.M. Seleznev, S.A. Gabrusenko, Ye.V. Parfyonova, V.A. Tkachuk, V.N. Bochkov // Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2003. - С. 9.

24. Сравнительная оценка различных вариантов длительного медикаментозного лечения больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В. Аверкина, Т.А. Малкина, В.Г. Наумов // 3-я международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий»: Тезисы докладов. - М., 2003. - С. 48.

25. Особенности симпатической иннервации и перфузии миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / М.Б. Бургалова, С.А. Габрусенко, Л.Е.Самойленко, В.Б.Сергиенко, В.Г.Наумов // Там же. - С. 49.

26. Сравнительная оценка различных вариантов длительного медикаментозного лечения больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В. Аверкина, Т.А. Малкина, М.Б. Бургалова, Е.М. Орлова, В.Г. Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - М., 2003. - С. 71.

27. Антиишемический эффект длительного лечения атенололом и изоптином у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В. Аверкина, М.Б. Бургалова, Л.Е. Самойленко, В.Б. Сергиенко, В.Г. Наумов // VII ежегодная сессия НЦССХ имени А.Н. Бакулева: Тезисы докладов. - М., 2003. - С. 101.

28. Клиническая эффективность длительного применения атенолола и изоптина в лечении больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В. Аверкина, Т.А. Малкина, В.Г. Наумов // Там же. - С. 103.

29. Роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного -миозина в российской популяции больных гипертрофической кардиомиопатией / Д.М. Селезнёв, С.А. Габрусенко, В.Г. Наумов, В.А. Ткачук, Е.В. Парфёнова // Российский национальный Конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Томск, 2004. - С. 440.

30. Сердечные натрийуретические пептиды в плазме больных гипер-трофической кардиомиопатией / Ю.В. Сафрыгина, С.А. Габрусенко, А.Н. Сторожилова, В.П. Масенко, В.Г. Наумов // Там же. - С. 438.

31. Состояние диастолической функции при гипертрофии миокарда левого желудочка различной этиологии / А.Г. Овчинников, С.А.Габрусенко, В.М. Сербул, Ю.В. Сафрыгина, Ф.Т. Агеев, В.Г. Наумов // I Общероссийский съезд. V Ежегодная конференция Общества специалистов по сердечной недостаточности: Тезисы докладов. - М., 2004. - С. 20-21.

32. Современные представления по вопросам диагностики и лечения больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко // Сердце. - 2004. - Том 3, №4 (16). - С. 190-196.

33. Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние проблемы (по материалам Сообщения Международного Комитета экспертов по ГКМП) / С.А. Габрусенко // Consilium mеdicum. - 2004. - том 6, №5. - С. 350-355.

34. Современные подходы к лечению больных гипертрофической кардиомио-патией / С.А. Габрусенко, Ю.В. Сафрыгина, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков // Лечащий врач. - 2004. - № 2. - С. 32-38.

35. Роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного - миозина в российской популяции больных гипертрофической кардиомиопатией / Д.М. Селезнёв, С.А. Габрусенко, Е.В. Парфёнова, В.Г. Наумов, Д.В. Стамбольский, В.А. Ткачук // Кардиология. - 2005. - № 4. - С.15-20.

36. Случай внезапной смерти в молодом возрасте вследствие ГКМП, вызванной мутацией в гене тяжелой цепи бета-миозина / Д.М. Селезнев, Е.В. Парфенова, Е.А. Тихомирова, О.О Куприянова, Е.А. Басаргина, С.А.Габрусенко, В.Г. Наумов, В.А. Ткачук // Российский педиатрический журнал. - 2005. - № 1. - С. 57-60.