Артериальная гипертензия у беременных: кардиоренальный континуум и оценка эффективности терапии

Нарушение гликемии натощак было зафиксировано у 15 (20,5 %) и нарушение толерантности к глюкозе - у 4 (5,5 %) беременных основной группы. Таким образом, диагностическим критериям МС в период гестации соответствовали клинико-лабораторные данные у 82,2 % женщин с ГБ. Манифестация гестоза у больных ГБ сопровождалась значительно более высокими, чем при «чистой» ГБ, уровнями ТГ, ХС ЛОНП, ЛНП, ЛП (а), глюкозы натощак, отношением апо-В/апо-АI и более низкими показателями ХС ЛВП, апо-АI и ХС ЛВП / ХС ЛНП. Вес детей при рождении в обеих группах был сопряжен с материнским индексом атерогенности (r=-0,56; р<0,001), отношениями ХС ЛВП /ХС ЛНП (r=0,51; р<0,001) и апо-В/апо-АI (r=-0,63; р<0,001).

Поскольку все ССЗ, связанные с развитием атеросклероза, являются многофакторными, в настоящее время считается целесообразной интегральная оценка универсальных и сопряженных друг с другом ФР [Оганов Р.Г., Погосова Г.В., 2007]. Известно, что шесть потенциально модифицируемых ФР (аномальное отношение апо-В/апо-АI, курение, стресс/депрессия, СД, АГ, абдоминальное ожирение) и три фактора антириска (регулярная физическая активность, достаточное потребление овощей и фруктов, регулярное употребление малых доз алкоголя) на 90% определяют заболеваемость инфарктом миокарда независимо от географического региона, социально-экономического уровня развития страны, этнической принадлежности, возраста и пола пациентов [Yusuf S. et al., 2004]. В нашем исследовании все женщины, выкуривавшие 1 сигарету и более ежедневно, отказались от курения во время беременности. В обеих группах (ГБ и здоровые) беременные избегали и пассивного курения. Тем не менее, у куривших женщин (как и у пассивных курильщиц) чаще наблюдались проатерогенные дислипидемии (rs=0,45; р<0,001), чаще развивался гестоз (rs=0,38; р<0,01) и чаще рождались дети с низкой МТ (rs=0,35; р<0,05). Распространенность факторов антириска ССЗ, в целом, была выше у женщин с неосложненным течением беременности, но и в этой группе элементы здорового образа жизни не были очень популярными. Обращает внимание низкая частота потребления до беременности достаточного количества овощей и фруктов, которое определяется как 4-5 порций или 300 г овощей в день [Mancia G. et al., 2007] и сопровождается уменьшением частоты гипертриглицеридемии (rs=-0,29; р<0,05) и гестозов (rs=-0,38; р<0,01). Недостаток физической активности до зачатия был ассоциирован с ИМТ (rs=0,69; р<0,001), компонентами МС - АО (rs=0,37; р<0,01), АГ (rs=0,41; р<0,01), ХС ЛВП (rs=-0,32; р<0,05), - и гестозом (rs=0,35; р<0,05). Регулярное употребление небеременными женщинами до 10-20 г этанола в день, хотя и мало распространено (8,2-12,5 % случаев; р> 0,05), сопровождается снижением частоты тревоги и депрессии (rs=-0,28; р<0,05) и дислипидемии в период гестации (rs=-0,31; р<0,05).

Установлены связи, свидетельствующие о возможной роли гормональной контрацепции у женщин в развитии ГБ (rs=0,29; р<0,05), излишнего веса (rs=0,32; р<0,05), абдоминального ожирения (rs=0,38; р<0,01), МС (rs=0,42; р<0,01). Положительный семейный анамнез ССЗ является важнейшим немодифицируемым ФР. Ранние ССЗ у родственниц < 65 лет коррелировали с наличием у женщин гестационной АГ (rs=0,45; р<0,001) и гестоза в анамнезе (rs=0,41; р<0,01), избыточной МТ (rs=0,55; р<0,001), абдоминального ожирения (rs=0,32; р<0,05), гипертриглицеридемии (rs=0,48; р<0,001), МС (rs=0,63; р<0,001) и развитием гестоза в течение настоящей беременности (rs=0,35; р<0,05), тогда как семейный анамнез преждевременных ССЗ у мужчин < 55 лет был связан у беременных с проатерогенными изменениями уровней ХС (rs=0,38; р<0,01), ХС ЛВП (rs=-0,29; р<0,05), отношения апо-В/апо-АI (rs=0,62; р<0,001) и МТ детей при рождении (rs=-0,36; р<0,05). Что касается наследственной отягощенности по гестозу (которая определяется как гестоз у матери или сестры), то отсутствие связи с развитием у беременных гестоза может быть объяснено и наличием отцовского компонента в генетической предрасположенности к нему [Esplin M.S. et al., 2001].

У женщин с АГ частота и выраженность тревожно-депрессивной симптоматики нарастала с увеличением срока беременности (соответственно 8,2, 15,1 и 20,5% в каждом триместре) и обратно коррелировала с градацией по шкале Апгар (rs=-0,38; р<0,01) и весом новорожденных (rs=-0,44; р<0,01). У беременных с ГБ нами была отмечена четкая связь с положительным вектором между ИМТ и возрастом (r=0,35; р<0,01), частотой гестозов (rs=0,41; р<0,01) и с отрицательным вектором - оценкой новорожденных по шкале Апгар (r=-0,56; р<0,001). Глютеофеморальное ожирение ассоциировалось с благоприятным течением беременности и исходами родов (rs=1,0; р<0,001). Гиноидный (периферический) тип распределения жировой ткани традиционно считается признаком женственности и репродуктивного здоровья [Чернуха Г.Е. и др., 2007]. В противоположность этому, абдоминальное ожирение, о котором можно говорить в рамках МС без учета ИМТ [Mancia G. et al., 2007], ни разу не встречалось у практически здоровых беременных.

Метаболические изменения в организме беременной женщины, происходящие вследствие гормональной перестройки, носят приспособительный характер [Серов В.Н., 2006]. Существенное напряжение липидтранспортной системы, выявленное у беременных в нашем исследовании, являлось, по сути, компенсаторной гестационной гиперлипидемией, обеспечивающей растущий плод пластическим материалом. Однако наличие у женщин ГБ и сопутствующих ей у части больных атерогенной дислипидемии и абдоминального ожирения приводило во время беременности к нарушениям в системе обратного транспорта ХС: снижению потенциала синтеза ХС ЛВП и апо-АI и, по-видимому, к низкой загруженности ЛВП ХС.

Гестоз индуцировал у женщин выраженные проатерогенные дисметаболические изменения, что косвенно подтверждает существующую точку зрения о единых генотипических и фенотипических особенностях гестоза (преэклампсии) и ССЗ [Sattar N., Greer I.A., 2002; Rodie V.A. et al., 2004; Bello N. et al., 2008]. Генетическим сходством гестоза и атеросклероза может быть обусловлено и увеличение риска ССЗ у детей, рожденных с низким весом от матерей с преэклампсией [Barker D.J., 1995, 1997].

В развитии во второй половине беременности у женщин ГАГ (табл. 1), по всей видимости, играет роль взаимоусиливающее влияние отягощенной наследственности по ССЗ, тревожно-депрессивного синдрома, увеличения МТ, развития абдоминального ожирения и МС, приема КОК в анамнезе, курения, недостатка физической активности, употребления малого количества овощей и фруктов (табл. 1). Обращает внимание почти полное отсутствие различий в частоте сравниваемых факторов и показателей у беременных с ГАГ и ГБ, за исключением разницы в возрасте и ИМТ. То есть, развитие ГБ (так же как и прирост МТ) у женщин, имевших ГАГ в период гестации, - по сути, лишь дело времени. Вероятно, с отсутствием субклинического поражения органов при ГАГ и компенсированностью маточно-плацентарно-фетального кровотока (МПФК, табл. 3) связаны более высокие, чем при ГБ, оценки новорожденных по шкале Апгар и МТ детей при рождении. Некоторые авторы полагают, что ГАГ примерно в 1/2 случаев является предшественницей гестоза [Barton J.R. et al., 2001]. В нашем исследовании гестоз развился у 4 беременных с ГАГ (9,5%). Поэтому, как и S. Lindeberg и соавт. (1998), мы склонны утверждать, что в большинстве случаев ГАГ - это манифестирующая во время беременности латентная ГБ, своего рода «впервые возникшая ГБ». Гемодинамические, психо-эмоциональные и метаболические нагрузки, неизбежно связанные с периодом гестации, при различном взаимодействии с другими ФР провоцируют у предрасположенных женщин достижение финального фенотипа - повышенного АД. Результаты эпидемиологических исследований подтверждают необходимость отнесения женщин с анамнезом ГАГ к группе повышенного риска ССЗ в последующем [Sattar N., Greer I.A., 2002; Wilson B.J. et al., 2003; Paradisi G. et al., 2006].

Кардиоваскулярное ремоделирование. Визуализация сердца у женщин в конце I триместра гестации выявила выраженную гипертрофическую перестройку ЛЖ у больных ГБ. Если среднегрупповой ИММЛЖ при ГБ I стадии (81,5±1,8 г/м2) свидетельствовал о его увеличении (что, по мнению В.А. Vakili и соавт. (2001), уже повышает риск серьезных сердечно-сосудистых событий), то при ГБ II стадии (113,8±2,1 г/м2, р<0,001) - о явной ГЛЖ. Среди геометрических типов ЛЖ в контрольной группе здоровых беременных превалировала НГ, в группах ГБ - КР и КГ (табл. 3). Глобальная систолическая функция ЛЖ была несколько ниже при ГБ. В течение неосложненной беременности росла доля женщин с ЭР и ЭГ ЛЖ, что объясняется, с одной стороны, увеличением ОЦК и соответствующей нагрузки ЛЖ объемом (большой КДО позволяет поддерживать высокий УО для сохранения МОК), с другой - развитием физиологической эстрогензависимой, обратимой после родов ГЛЖ [Макаров О.В. и др., 2006; Ткачева О.Н., Барабашкина А.В., 2006]. Увеличение частоты эксцентрической геометрии ЛЖ отмечалось в динамике беременности и у больных ГБ. Адекватная АГТ у беременных женщин с ГБ способствовала регрессу КГ в одной трети случаев.

Таблица 3. Характеристика кардиоваскулярного ремоделирования

при различных вариантах АГ у беременных (% обследованных)

Примечание: АГ - артериальная гипертензия, ГБ I, II ст. - гипертоническая болезнь I, II стадий, здоров. - контрольная группа здоровых беременных, ГАГ - гестационная АГ, соч. гес. - сочетанный гестоз, ЛЖ - левый желудочек, НГ - нормальная геометрия, ЭР - эксцентрическое ремоделирование, ЭГ - эксцентрическая гипертрофия, КР - концентрическое ремоделирование, КГ - концентрическая гипертрофия, ДД - диастолическая дисфункция, ВЭД - вазомоторная эндотелиальная дисфункция, ТИМ >0,9 - толщина интимы-медии > 0,9 мм, МПФК - маточно-плацентарно-фетальный кровоток

Во II половине гестации были сформированы три новые клинические подгруппы наблюдения (табл. 3). Беременные с ГАГ имели, преимущественно, схожие с больными ГБ I стадии типы геометрии ЛЖ. У женщин с симптомами гестоза без сопутствующей экстрагенитальной патологии или с признаками гестоза на фоне ГБ ремоделирование сердца проходило, в основном по менее благоприятному, концентрическому типу. При гестозе, характеризующимся значительным повышением ОПСС и гиповолемией [Макаров О.В. и др., 2006], констатировано симметричное утолщение стенок ЛЖ без его дилатации (концентрическая геометрия) и некоторое уменьшение размеров правых отделов сердца. Увеличение ИММЛЖ сопровождалось снижением сократительной способности миокарда ЛЖ, нарастанием меридионального миокардиального стресса в диастолу (МСд) и тяжести ДД (бессимптомной систолической и диастолической дисфункцией), что свидетельствовало о дизадаптивном характере ГЛЖ при гестозе. Следует отметить, что в группах больных ГБ и ГАГ связь между возрастом и ИММЛЖ была значительно сильнее (r=0,44; р<0,01), чем у женщин с гестозом (r=0,35; р<0,05). Выраженность ГЛЖ зависела от срока беременности (r=0,51; р<0,001), длительности ГБ (r=0,38; р<0,01), степени АГ (r=0,29; р<0,01) и ИМТ (r=0,18; р<0,05).

Систолическая перегрузка левого предсердия и нарушение активной релаксации ЛЖ у больных ГБ привели к нарушениям диастолы ЛЖ в виде изменения скоростных показателей трансмитрального кровотока (снижение пика Е и повышение пика А) при I стадии ГБ (по сравнению с группой контроля) и в виде одновременного увеличения временных параметров (DTE, IVRT), то есть замедленного расслабления ЛЖ, - при II стадии. Отношение Е/А слабо коррелировало с ЧСС (r=-0,22; р<0,05), степенью АГ (r=-0,24; р<0,05), длительностью течения ГБ (r=-0,28; р<0,05), ИММЛЖ (r=-0,29; р<0,05) и возрастом женщин (r=-0,30; р<0,01). ДД встречалась при различных типах геометрии ЛЖ, в том числе у практически здоровых беременных (возможно, из-за повышения ЧСС), однако нарушения диастолической функции были значительнее выражены у больных с ЭГ. Регресс ГЛЖ на фоне АГТ с достоверным уменьшением параметров ДД свидетельствует об общности и обратимости этих патологических процессов. Развитие гестоза, особенно на фоне сопутствующей ГБ, сопровождалось более выраженными изменениями ДД, связанными, по-видимому, с увеличением ригидности стенки ЛЖ и ослаблением силы эластической отдачи миокарда.

ЭЗВД (по приросту dПА) в группе практически здоровых беременных в I триместре была существенно выше 19,2±0,8%, чем у больных ГБ I (12,1±0,5%; p<0,001) и ГБ II стадии (9,5±0,5%; p<0,001). Увеличение стадии болезни сопровождалось четким ростом ВЭД (pI-II <0,01). Доля больных ГАГ с ВЭД была существенно выше, чем в группе контроля (р<0,05); ВЭД, таким образом, может играть важную роль в развитии АГ во время беременности за счет нарушения эндотелийзависимой ауторегуляции сосудистого тонуса. Значительная ВЭД при гестозе (табл. 3) подтверждает концепцию эндотелиоза как одного из основных его патогенетических звеньев [Шалина Р.И., 2007; Roberts J.M. 1998]. По данным О.Н. Ткачевой и А.В. Барабашкиной (2006), ЭЗВД <8,0 % ассоциируется с неблагоприятным течением и исходами беременности и родов.

Толщина интимы-медии (ТИМ), определяемая на задней стенке общей сонной артерии, возрастала по мере увеличения степени АГ и достоверно отличалась от показателей группы контроля. Увеличение ТИМ >0,9 мм, являющееся вариантом субклинического поражения органов при АГ [Mancia G. et al., 2007], в нашем исследовании закономерно чаще встречалось при ГБ II стадии и сочетанном с ГБ II стадии гестозе; в 10 случаях обнаружен атеросклероз сосудов. При первом обследовании беременных была отмечена корреляция значений ТИМ с ЭЗВД (r=-0,48; р<0,01); учитывая центральную вазопротекторную роль эндотелия, можно утверждать, что ВЭД вносит свой вклад в развитие макрососудистых поражений при АГ у беременных. Корреляционный анализ выявил также средней силы прямую связь ТИМ с возрастом женщин (как в основных, так и в контрольной группах) и еще более тесную связь - с ИММЛЖ и длительностью ГБ.

Системные гемодинамические изменения, характерные для ГБ, отразились на состоянии саморегулирующегося МПФК в конце II триместра беременности лишь у 11,4% больных при II стадии болезни в виде уменьшения маточно-плацентарного кровотока (I А степень). В III триместре гестации, характеризующимся максимальными гемодинамическими нагрузками [Elkayam U., Gleicher N., 1998], срыв адаптационных возможностей кровотока в бассейне МА произошел у 38,1% женщин с ГБ II стадии (рIII-II трим. <0,05), при этом фетоплацентарный кровоток сохранялся интактным (табл. 3). Изолированные нарушения в АП (I Б степень нарушения МПФК) были зафиксированы в III триместре у двух беременных с ГБ I стадии (5,6 %) и у одной - с ГАГ (2,6%; р>0,05). В целом, у больных ГБ I стадии и ГАГ в течение всего периода наблюдения отмечались однонаправленные физиологические изменения МПФК, аналогичные таковым у практически здоровых беременных контрольной группы. Развитие т.н. «чистого» гестоза (а также присоединение гестоза к ГБ) во всех 64 случаях сопровождалось нарушениями МПФК; у 6,2% и 9,4% (р>0,05) беременных соответствующих групп они достигали критических состояний, потребовавших досрочного родоразрешения. Известно, что обнаружение патологических параметров кровообращения в системе «мать-плацента-плод» является прогностическим признаком гестоза и ведущим механизмом становления и прогрессирования фетоплацентарной недостаточности [Сидорова И.С., Макаров И.О., 2000; Медведев М.В. и др., 2005; Onwudiwe N. et al., 2008]. При беременности, осложненной гестозом и задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), отмечается или недостаточность физиологического ремоделирования спиральных МА (эластолиз, потеря мышечной оболочки и отложение фибриноида), или их поражение, приводящее к сужению просвета (спазм, острый атероз и тромбоз) [Бычков В.И. и др., 1996; Флейшер А. и др., 2005]. Существенное преобладание I А степени нарушений МПФК в группах беременных с гестозом (56,3% и 68,8%) подтверждает первичность патологических изменений в бассейне МА. Выявлена корреляция индекса резистентности (ИР) МА с ФВ ЛЖ (r=-0,38; р<0,01), ИММЛЖ (r=0,35; р<0,01), ЭЗВД (r=-0,32; р<0,01) и ТИМ (r=0,29; р<0,05). Последнее свидетельствует о возможных единых морфологических особенностях артериальной стенки, обусловливающих развитие гестоза и атеросклероза. Зарегистрирована прямая связь между систоло-диастолическим отношением (СДО) МА и МСд (r=0,42; р<0,01). Наличие изолированного поражения АП у 25,0% женщин с гестозом характеризует, по-видимому, бульшую вероятность первичных дефектов имплантации и плацентации [Флейшер А. и др., 2005], нежели при сочетании гестоза и ГБ (6,2%; р<0,05). ИР АП коррелировал с ЭЗВД (r=-0,45; р<0,01). Четкая связь ЭЗВД с уменьшением МПФК подтверждает ключевую роль дисфункции эндотелия в цепи патологических процессов при гестозе.

Величины АД, полученные в домашних условиях с соблюдением методических основ СКАД, как и показатели СМАД, были ниже значений АД кл. во всех группах наблюдения. Проведение СМАД и СКАД позволило диагностировать у 57 (35,9%) беременных с АГ особые гипертензионные состояния - изолированную клиническую и амбулаторную АГ (ИКАГ, ИААГ). Среди больных со II стадией ГБ не было ни одного случая ИКАГ или ИААГ: повышение АД у них фиксировалось как в клинических, так и в амбулаторных условиях. У беременных с ГАГ и ГБ без поражения органов-мишеней ИКАГ и ИААГ встречались более чем в 57% случаев: при ГАГ примерно с одинаковой частотой, а при ГБ I стадии ИКАГ отмечалась несколько чаще, чем ИААГ (р<0,1). У 40,6% женщин с «чистым» гестозом гипертензионный синдром носил характер ИКАГ или ИААГ, причем изолированное повышение амбулаторного АД фиксировалось у них чаще, чем ИКАГ (р<0,05). У 12,5% больных сочетанным гестозом АГ была также обнаружена изолированно либо в больничных, либо в домашних условиях. Все это подчеркивает практическую важность СМАД и СКАД в выявлении как ГБ в период гестации (19,2% женщин диагноз ГБ был впервые установлен в I половине настоящей беременности), так и в диагностике ГАГ и гестоза тогда, когда нет очевидного повышения АД кл.. Как показали проведенные исследования [Sega R. et al., 2005; Mancia G. et al., 2005; 2006], показатели СМАД и СКАД по сравнению с результатами клинического измерения АД более тесно коррелируют с ФР, признаками поражения органов и долгосрочным прогнозом. Поскольку беременность сопровождается физиологическим гестационным кардиоваскулярным ремоделированием и гиперлипидемией, и на показатели ГЛЖ, ТИМ, липидного профиля, МС и др. влияют срок гестации, а также факт развития гестоза, мы сочли методически целесообразным проведение сравнительной оценки кардиоренального континуума в зависимости от способа выявления АГ в группе больных ГАГ во II триместре гестации (табл. 4).

Анализ этих данных позволяет утверждать, что по мере увеличения числа использованных методов измерения АД, фиксирующих его повышение у беременных с ГАГ (клиническое АД при ИКАГ - СМАД и СКАД при ИААГ - АД кл., СМАД и СКАД при АГ), как правило, росли количество и выраженность ФР, а также частота субклинического поражения органов. Общий риск сердечно-сосудистых осложнений при этом в группе больных ИААГ не отличался от такового при «обычной» АГ, что согласуется с данными Т. Ohkubo и соавт. (2005) и T.W. Hansen и соавт. (2006).

Таблица 4. Показатели кардиоренального континуума при гестационной гипертензии у женщин в конце II триместра беременности с различными вариантами диагностики АГ

Примечание: АГ - артериальная гипертензия, ИКАГ - изолированная клиническая АГ, ИААГ - изолированная амбулаторная АГ, СС - сердечно-сосудистый; * - при сравнении с соответствующим показателем в контрольной группе р<0,1; 2* - р<0,05; 3* - р<0,01; 4* - р<0,001.

Сходство многофакторной этиологии и патогенетических механизмов ССЗ и ХБП (дисфункция эндотелия, активация ренин-ангиотензиновой системы, ОС, системный воспалительный ответ), параллелизм между формированием и прогрессированием коронарного и некоронарного атеросклероза и гломерулосклероза с повышением риска развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, а также наличие интегральных терапевтических подходов позволили сформировать концепцию кардиоренального континуума [Мухин Н.А., Моисеев В.С., 2003; Смирнов А.В. и др., 2005; Sarnak M.J., Levey A.S., 2000; Rabelink T.J., 2004; El Nahas A.M., Bello A.K., 2005]. В динамике беременности у женщин с гипертензивными нарушениями нами проведен мониторинг параметров, характеризующих повреждение почек (альбуминурия) и состояние фильтрационной функции почек (креатининемия, СКФ), которые могут отражать высокую вероятность и сердечно-сосудистых осложнений (табл. 5).

Таблица 5. Функциональное состояние почек у беременных с артериальной гипертензией

Примечание: ГБ - гипертоническая болезнь, ГАГ - гестационная артериальная гипертензия, сочет. - сочетанный (гестоз); * - при сравнении с соответствующим показателем в контрольной группе здоровых р<0,1; 2* - р<0,05; 3* - р<0,01; 4* - р<0,001

У практически здоровых женщин в ходе беременности наблюдалось снижение уровня креатинина сыворотки крови ко II-III триместру на 11-14 % от уровня I триместра (р<0,01), что могло быть связано как с физиологической гемодилюцией, так и с увеличением клиренса креатинина на 5-8 % (р<0,01). Суточная альбуминурия возросла на 50% к III триместру гестации (р<0,001), по-видимому также из-за гиперфильтрации, но ни в одном случае не достигала уровня МАУ. Параметры функционального состояния почек у беременных с гипертензивными нарушениями существенно отличались от показателей контрольной группы, прогрессивно ухудшаясь в очередном нозологическом континууме: ГАГ - ГБ I стадии - ГБ II стадии - гестоз - сочетанный с ГБ гестоз. У женщин с впервые возникшей АГ во II половине беременности без протеинурии (ГАГ) в некоторых случаях отмечалось незначительное снижение СКФ <90 мл/мин и МАУ (альбуминурия 30-300 мг/сут), что свидетельствовало о раннем повреждении почек как органа-мишени у этих больных. Беременные с ГБ I стадии, в отличие от больных ГБ II стадии, по нозологическому определению не имели формальных признаков субклинического поражения почек. Однако существование высокодостоверных различий даже этих «нормальных» показателей ренальной функции на протяжении всего гестационного периода от соответствующих параметров группы здоровых беременных позволяет предполагать наличие повреждений почек у женщин с любой стадией хронической АГ. Структурно-функциональные нарушения почек той или иной степени выраженности (от МАУ и отсутствия гиперфильтрации до ренопаренхиматозного поражения с протеинурией и почечной недостаточностью) имели место у всех женщин с развившимся «чистым» или сочетанным с ГБ гестозом, что требовало проведения соответствующей симптоматической и патогенетической терапии. Учитывая в ряде случаев раннее начало гестоза и длительное его течение при пролонгировании беременности, диагностическим критериям ХБП, соответствовали лабораторно-инструментальные данные 25,0% больных гестозом (или 8 беременных: одной - с 1-й, пяти - со 2-й и двух - с 3-й стадией ХБП) и 31,3% больных сочетанным гестозом (10 беременных: одной - с 1-й, шести - со 2-й и трех - с 3-й стадией ХБП). У беременных с ГАГ, а также с ГБ I, II стадий ХБП выявлена не была.

Оценка динамики состояния МЦ при биомикроскопии конъюнктивы глаза показала, что в группах больных ГБ по сравнению со здоровыми женщинами отмечался значительно бульший парциальный конъюнктивальный индекс ПКИI, отражающий внесосудистые изменения, за счет большей выраженности периваскулярного отека, геморрагий, а при ГБ II стадии - и липоматоза. ПКИII, составленный из суммы сосудистых и внутрисосудистых изменений, также был существенно более высоким в группах беременных с ГБ. У женщин с гестозом были выявлены значительные нарушения во всех отделах МЦ, о чем свидетельствовали самые высокие значения общего КИ - от 10,9 балла при раннем развитии гестоза до 17 баллов при сочетанном с ГБ гестозе в III триместре беременности. Можно сказать, что «театр» патологических действий при гестозе развертывается на микроциркуляторном ложе. У больных гестозом выявлены уменьшение числа функционирующих капилляров, неравномерность калибра и обрывы сосудов, шунтирование, замедление кровотока вплоть до полной его блокады и ретроградного тока, сладж форменных элементов крови с развитием микротромбозов, появление патологических форм эритроцитов с малоэластичной мембраной, периваскулярный отек и кровоизлияния. Одновременно исследование системы гемостаза у женщин с гестозом подтвердило снижение числа тромбоцитов и первую-вторую стадии ДВС-синдрома.

Таким образом, взаимообусловленность, взаимозависимость и выраженность патологических процессов сердечно-сосудистой системы (включая бассейны МЦ и МПФК), структурно-функциональных изменений почек у беременных женщин с АГ (в том числе с гестозом) и клиническая предсказуемость конечных результатов позволяют рассматривать кардиоренальные взаимоотношения у них как непрерывную цепь событий, составляющих своеобразный треугольник (пирамиду), - кардиоренальный континуум

Геморрагический инсульт развился у одной больной с эклампсией на фоне ГБ (3,1 % или 0,6% общей когорты), ХПН диагностирована у двух женщин с гестозом (6,3%) и трех - с сочетанным гестозом (9,4%; 3,1% общего числа беременных с АГ). Сердечная недостаточность I, II ФК по NYHA определена у всех беременных женщин с ГБ II стадии и сочетанным с ГБ гестозом, у 29 (76,3 %) - с ГБ I стадии и у 18 (42,9 %) больных ГАГ.

В I половине беременности у практически здоровых женщин показатели СКМ и ОС, характеризующих цитомембранные процессы, были в пределах нормы. В конце II и в III триместре в контрольной группе выявлена тенденция к повышению уровня ОС (норма составляет 100-160 имп/с) и к уменьшению времени перекисного гемолиза эритроцитов (норма 150-220 с). При развитии гестоза отмечались активация ОС до 195,5±3,2 имп/с (р<0,001 при сравнении с данными контрольной группы) и уменьшение времени гемолиза эритроцитов до 132,2±1,8 с (р<0,001). У беременных с ГАГ и ГБ в динамике гестации выявлено снижение СКМ и повышение ОС, более существенные при II стадии ГБ. При присоединении к ГБ гестоза мембранодеструктивные процессы оказались наиболее выражены. При этом, чем тяжелее были проявления гестоза, тем значительнее оказывались дестабилизация цитомембран (патент на изобретение RU № 2191384, 2002) и проявления ОС.

Наличие выработки при гестозе аутоантител к фосфолипидам, эндотелию, ангиотензин-1 рецепторам [Карпенко Л.В. и др., 2006; Wallukat G. et al., 1999 Dechend R. et al., 2003] позволяет предположить, что у беременных женщин с гестозом происходит патологическая активация иммунной системы. В недавнем крупномасштабном исследовании H. Ueda и соавт. (2003) обнаружили полиморфизм гена CTLA4 при таких аутоиммунных заболеваниях, как болезнь Грейвса, аутоиммунный гипотиреоидизм и СД 1 типа. Для оценки взаимосвязи с гестозом изученных нами SNPs (полиморфизмов отдельных нуклеотидов) CT60, JO31, G>A49, JO27_1, JO30 и MH30 гена CTLA4 были проанализированы доминантная и гетерозиготная модели, а также распределение аллелей. Достоверных различий между беременными женщинами с гестозом и контрольной группой небеременных женщин в частоте SNPs гена CTLA4 найдено не было. Однако, для полной оценки связи гена CTLA4 с предрасположенностью к гестозу необходимы крупномасштабные генетические исследования с вовлечением не только матерей, но и их партнеров и детей.

Клиническая эффективность проводимой терапии гипертензивных нарушений у беременных женщин в нашем исследовании оценивалась как по суррогатным конечным точкам (повышенное АД, кардиоваскулярное ремоделирование, течение беременности и др.), так и по конечным точкам, характеризующим клинический исход (исходы беременности и родов, материнская и перинатальная смертность, заболеваемость новорожденных).

В табл. 6 представлены результирующие данные частоты и выраженности основных параметров кардиоренального континуума у беременных с гипертензивными состояниями (ГБ, ГАГ и развившимся на их фоне гестозом) двух основных групп, наблюдавшихся в прегравидарном, гестационном и послеродовом периодах в подразделениях РКДЦ МЗ УР.

Таблица 6. Показатели кардиоренального континуума в III триместре беременности у женщин с артериальной гипертензией

У больных I группы, получавших антигипертензивную и дезагрегантную терапию, ФР и начальные стадии кардиоренального континуума перед родами были более выражены, чем у беременных II группы, принимавших также средства метаболического действия, что, однако не отразилось на стадии прогрессирования и конечной стадии ССЗ и ХБП (за исключением меньшей частоты развития ХСН во II группе). Очевидное позитивное действие метаболической терапии на первые стадии континуума у беременных с АГ, по-видимому, имеет в своей биохимической и патогенетической основе известные мембраностабилизирующие, антиоксидантные, белковосинтетические и энергетические эффекты [Лещинский Л.А., 2007].

Сравнительная оценка акушерских и перинатальных исходов у беременных с ГБ основных групп и у больных ГБ контрольной группы (не наблюдавшихся по тем или иным причинам у кардиолога) свидетельствовала о преимуществах специализированного динамического сопровождения с применением базисных и метаболических препаратов (табл. 7).

Таблица 7. Течение беременности и исходы родов

у больных гипертонической болезнью (ГБ) групп наблюдения и сравнения

Примечание: нд - недостоверность различий (p>0,05)

Конечные точки, характеризующие клинический исход у беременных с ГАГ I и II групп наблюдения практически не отличались от показателей контрольной группы здоровых беременных, за исключением достоверно более высокой заболеваемости новорожденных. Последняя, вероятно, была следствием более раннего планового родоразрешения беременных с ГАГ, которая в 6,8-9,5% случаев сопровождалась протеинурией, то есть трансформировалась в клинически развернутый гестоз. Течение беременности у больных ГАГ часто осложнялось развитием раннего гестоза и угрозой ее прерывания. Антропометрические и клинико-функциональные характеристики новорожденных в I группе, ввиду их меньшего гестационного возраста, отличались от показателей здоровых детей, тогда как дети II группы, матери которых получали комплекс средств метаболического действия, не имели существенных различий в сравнении с новорожденными контрольной группы.

Синдром ПМК характеризовался у беременных с ГБ многообразием клинических синдромов, связанных с полиорганными диспластикозависимыми изменениями и патологическими состояниями (кардиалгии, неврологические нарушения, астенический синдром и т.д.). Характер сердечно-сосудистого ремоделирования у больных ГБ на фоне ПМК в конце I триместра беременности свидетельствовал о гиперфункции миокарда ЛЖ и его перегрузке и эндотелиальной дисфункции, вызванных, по-видимому, дезорганизацией роста тканевых структур миокарда и сосудов и гиперреактивностью компенсаторных механизмов. На фоне приема оротата магния произошло заметное снижение потребности в антигипертензивных средствах для поддержания адекватного АД у беременных. Существенно уменьшилась и частота клинических синдромов к середине III триместра беременности. У 3 (7,1 %) женщин с ПМК и регургитацией на митральном клапане произошло усиление тяжести ХСН по NYHA в III триместре, что явилось показанием к плановой госпитализации их в родильный дом для подготовки к родоразрешению. Беременность закончилась срочными родами в 95,2%, преждевременными - в 4,8%, оперативными - в 19,0% случаев. Гестоз развился у 19,0% женщин, что не отличалось от показателей беременных с ГБ I и II групп без дисплазии соединительной ткани. МТ новорожденных составила 3294,4±63,2 г (pIII-I<0,1; pIII-II>0,05), оценки по шкале Апгар на 1-й и 5-й мин. - 7,75±0,09 и 8,13±0,08, соответственно (pIII-I<0,01-0,05; pIII-II>0,05). Синдрома потери плода, перинатальной и материнской смертности не было. Заболеваемость новорожденных составила 476,2 ‰ (pIII-I, III-II>0,05), в структуре которой отсутствовали врожденные пороки развития.

КЖ беременных с АГ I группы наблюдения было снижено в среднем на 34,7±0,9%. Среди факторов, ухудшающих КЖ, чаще всего женщины называли: тревогу за здоровье и жизнь ребенка (94,8%); беспокойство об отрицательном воздействии применяемых лекарств на плод (91,3%); необходимость периодически лежать в больнице и ограничивать свои физические усилия (по 78,3%); тревогу за свое здоровье, жизнь, судьбу; необходимость постоянно лечиться, принимать лекарства (по 75,6%); трудность работы по дому; головные боли; общую слабость, вялость, быструю утомляемость (по 67,8%); невольную фиксацию внимания на артериальном давлении, ожидание повышения АД (65,2%); дополнительные материальные расходы, связанные с лечением (59,1%); необходимость ограничивать себя в любимой еде (54,8%), необходимость избегать эмоционального перенапряжения (48,7%), побочные эффекты от принимаемых лекарств (15,6%). В контрольной группе здоровых беременных КЖ было снижено на 13,8±0,8 %, что существенно меньше, чем в группе беременных с АГ (р<0,001). В I триместре беременности КЖ больных II группы наблюдения снизилось на 24,4±0,8% (pII-I, II-К<0,001) и имело, в основном, сходные с ответами больных I группы причины ухудшения. Во II и III триместрах беременности КЖ женщин II группы достоверно улучшилось до 18,4±0,5% и 15,3±0,4%, соответственно (pI-II, I-III<0,001, рII-III<0,01), и существенно не отличалось к родам от уровня КЖ здоровых беременных.

Анализ оценки реактивной тревоги (тревога как состояние) и личностной тревоги (конституциональная тревожность как черта личности) выявил умеренную тревожность во все сроки беременности как у женщин с АГ, так и в контрольной группе здоровых (pI-К>0,05), что свидетельствовало о средней степени эмоционального напряжения.

У большинства опрошенных женщин с АГ определены так называемые «чистые» психологические типы отношения к болезни (67,8%). Из них чаще всего встречались анозогнозический тип («активное отбрасывание мыслей о болезни и ее последствиях, отрицание очевидного») - 30,4%, гармоничный («трезвая оценка своего состояния») - 20,9% и эргопатический («уход от болезни в работу») - 8,7%, что свидетельствует о высокой социальной адаптации этих беременных в связи с АГ. Дизадаптационный диффузный тип отношения к болезни встретился у 17,4% беременных с АГ, тогда как в контрольной группе здоровых женщин он не был зарегистрирован ни разу (pI-К<0,01).

ВЫВОДЫ

1. Сердечно-сосудистые заболевания у беременных женщин имеют важнейшее медико-социальное значение. Мультидисциплинарный подход к единому ведению беременных с кардиоваскулярной патологией, прегравидарная подготовка, активная диспансеризация, планомерное динамическое гестационное наблюдение и рациональное лечение, адекватное программируемое родовспоможение и послеродовая реабилитация приводят к благоприятным исходам беременности и родов. Комплекс организационных мероприятий в рамках крупного регионального кардиологического центра по созданию объединенной преемственной высокоспециализированной системы оказания помощи беременным с сердечно-сосудистой патологией (кардиологические женская консультация, стационарное отделение и родильный дом) позволяет решать серьезную медицинскую проблему по значительному снижению материнской и перинатальной смертности.

2. У женщин с неосложненным течением беременности, родивших здоровых доношенных детей, отмечается преимущественно позитивный профиль факторов риска кардиоренального континуума. При этом, несмотря на гестационное повышение уровня всех основных фракций липидов и апобелков, сохраняется их антиатерогенный потенциал, и не формируется метаболический синдром.

3. Развитие гипертонической болезни у женщин может быть связано со взаимопотенцирующим влиянием отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям, гестационной артериальной гипертензии или гестоза в анамнезе и других факторов риска: тревожно-депрессивного синдрома, недостатка физической активности, приема комбинированных оральных контрацептивов, увеличения массы тела, развития абдоминального ожирения, употребления недостаточного количества овощей и фруктов, активного и пассивного курения, оксидативного стресса, дислипидемии и метаболического синдрома.

4. Оценка кардиоренального состояния у здоровых беременных и беременных с гипертензивными состояниями позволяет сформировать континуум «здоровые женщины - гестационная артериальная гипертензия - гипертоническая болезнь I стадии - гипертоническая болезнь II стадии - гестоз - сочетанный с гипертонической болезнью гестоз», по мере удаления от начального звена которого возрастает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек с потенциальной опасностью развития кардиоваскулярных осложнений и хронической почечной недостаточности.

5. Частота и выраженность факторов риска и признаков субклинического поражения органов, а также общий риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений у здоровых беременных и у женщин с различными вариантами диагностики гестационной артериальной гипертензии (клиническое, амбулаторное и домашнее измерение артериального давления) выстраиваются в возрастающую последовательность (континуум) «здоровые беременные - изолированная клиническая артериальная гипертензия - изолированная амбулаторная артериальная гипертензия - артериальная гипертензия», где каждое звено мало чем отличается от соседнего, но различия между крайними звеньями становятся высокодостоверными.

6. Гипертоническая болезнь у беременных женщин сопровождается свободнорадикальными, проатерогенными и продиабетогенными метаболическими изменениями, кардиоваскулярным ремоделированием, нарушениями микроциркуляции и маточно-плацентарного кровотока, значительно ухудшает течение гестации, способствует прогрессированию фетоплацентарной недостаточности, задержке внутриутробного развития, рождению маловесных и недоношенных детей, снижает адаптационные возможности организма новорожденных, приводит к раннему и частому присоединению гестоза, а в каждом десятом случае - к развитию тяжелого гестоза вплоть до преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и антенатальной гибели плода.

7. Преконцепционная подготовка, оказание комплексной многоэтапной специализированной помощи беременным с гипертонической болезнью, использование антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии позволяют уменьшить формирование кардиоренального континуума, снизить частоту развития гестоза, пролонгировать беременность, уменьшить число осложнений со стороны матери и плода и улучшить исходы родов.

8. Анализ клинико-функциональных и инструментальных данных свидетельствует о том, что гестационная артериальная гипертензия в большинстве случаев является впервые возникшей во время беременности гипертонической болезнью, и ее лечение и вторичная профилактика базисными и метаболическими средствами позволяют улучшить исходы беременности и родов и отсрочить манифестацию артериальной гипертонии после родов.

9. Наличие изолированного пролапса митрального клапана у беременных с гипертонической болезнью сопровождается выраженными кардиалгическим, неврологическим, астеническим, вертеброгенным, висцеральным, косметическим, бронхолегочным, аритмическим синдромами, сердечной недостаточностью, вегето-сосудистой дистонией и вызывает гемодинамические нарушения у женщин при наличии регургитации крови на митральном клапане. Применение средств метаболического (оротат магния), гемодинамического и седативного действия в условиях динамического наблюдения, выполнение немедикаментозных мероприятий (лечебная физкультура, психопрофилактическая подготовка к родам, лечебно-охранительный режим) способствуют уменьшению клинической симптоматики, благоприятному течению беременности и успешным исходам родов.

10. У женщин во все сроки беременности отмечается умеренная реактивная (ситуационно обусловленная) и личностная (биологически обусловленная) тревожность, отражающая мобилизацию адаптивных процессов организма в условиях гестационной и родовой доминанты. У беременных женщин с АГ, в отличие от здоровых беременных, отмечается ухудшение качества жизни, что связано, в основном, с тревогой о здоровье и жизни ребенка, беспокойством об отрицательном воздействии лекарств на плод, необходимостью лечиться, периодически находиться в стационаре, ограничивать физические нагрузки, с появлением тревоги за свое здоровье, жизнь, судьбу. У беременных с гипертензивными состояниями чаще встречаются анозогнозический тип личностного отношения к болезни, гармоничный, диффузный и эргопатический.

Выявлена связь медицинских аспектов качества жизни и психологического состояния беременных с АГ с такими клиническими и социальными факторами, как срок беременности, давность и стадия гипертонической болезни, сопутствующая терапевтическая и акушерская патология, образовательный ценз женщин и их семейное положение.

Применение в комплексном лечении беременных с АГ средств метаболического действия, прегравидарная подготовка и физиологическая психопрофилактическая подготовка к родам способствуют улучшению качества жизни и уменьшению тревожно-депрессивной симптоматики, что является важной терапевтической конечной точкой по созданию оптимальной адаптации больной женщины и ее ребенка к беременности, родам и послеродовому периоду.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения акушерских и перинатальных потерь у беременных с ССЗ необходим комплекс организационных мероприятий в рамках регионального кардиологического центра по созданию единой преемственной мультидисциплинарной системы оказания медицинской помощи, включающей специализированные женскую консультацию, стационарное отделение и родильный дом.

2. Предложенная в настоящей работе оценка ФР кардиоренального континуума и признаков поражения органов-мишеней у беременных женщин с АГ позволяет прогнозировать риск возникновения ССЗ и ХБП. Необходим динамический контроль показателей липидного спектра сыворотки крови, уровня гликемии, скорости клубочковой фильтрации, микроальбуминурии, массы тела для проведения ранней первичной и вторичной профилактики атеросклеротических ССЗ, сахарного диабета и ХБП у этих женщин после рождения ребенка и прекращения лактации.

3. Для оценки вероятного развития гестоза рекомендуется оригинальный способ прогнозирования, основанный на определении у беременных устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу (патент на изобретение RU № 2191384 от 20.10.2002, приоритет от 16.06.2000). Реконвалесценты гестоза и женщины со II стадией гипертонической болезни относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и ХПН и должны находиться под диспансерным наблюдением терапевта (кардиолога, нефролога) для динамического контроля кардиоренальных показателей, проведения профилактических, в том числе нефропротективных, мероприятий и раннего начала лечения выявленной патологии.

4. На основе большого информационного массива фактических данных, полученных в работе, и анализа научной литературы, у женщин больных ГБ рекомендуется следующий алгоритм лечебных мероприятий с использованием разрешенных к применению в акушерской практике антигипертензивных, дезагрегантных и метаболических средств на фоне лечебно-охранительного режима, физиологической психопрофилактической подготовки беременной и семьи к рождению ребенка, занятий лечебной физкультурой (легкие тренирующие физические упражнения, в том числе в плавательном бассейне) и соблюдения индивидуальной лечебно-профилактической белково-растительной диеты:

а) этап преконцепционной подготовки

- отмена ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов,

- назначение метилдопы по 125-250 мг 2-6 раз в сутки, фолиевой кислоты по 1 мг 3 раза в день (в течение 3 месяцев до планируемого зачатия ребенка);

б) I триместр беременности

- метилдопа, фолиевая кислота, б-токоферол по 200 мг 2 раза в день,

- фитотерапия пустырником;

в) II триместр беременности