Планирование исследований и анализ зависимостей "доза-эффект" токсичных и лекарственных веществ

Алгоритм математического построения общей функции изоэффективности двух агентов при помощи технологии ядерной оценки регрессии основан на поиске оценки эффекта для заданных исходных данных.

Примером практической реализации приведенного алгоритма построения общей функции изоэффективности двух агентов по технологии ядерной оценки регрессии может служить специально спланированное и выполненное нами исследование по оценке проявления эффекта хромодакриореи у белых крыс при одновременном воздействии ацетилхолина (как основного агента) и атропина (как модулирующего агента). Исследования возрастающих доз проводили до момента полного «насыщения» признака, когда дальнейшее увеличение доз ацетилхолина на фоне больших доз атропина уже не вызывало проявления эффекта.

По полученным исходным данным с учетом предельной относительной погрешности испытанных доз агентов 5% была построена общая функция изоэффективности ацетилхолина и атропина для вероятности эффекта 50% (рис. 9).

Общая функция изоэффективности ацетилхолина и атропина по признаку хромодакриореи у белых крыс для вероятности эффекта 50%

В каждой точке функции изоэффективности возможна оценка соотношения доз агентов. Если доза атропина составит 0.5 мг/кг, то ЕД50 ацетилхолина увеличится до 49.108±3.301 (42.376 55.840) мг/кг, и в 11.55±0.95 (9.9613.15) раза (P<0.05) превысит уровень ЕД50 у интактных животных.

Возможно построение такой же функции изоэффективности и по другой вероятности эффекта.

Таким образом, разработкой нового способ построения и анализа общей функции изоэффективности для двух агентов обосновано третье положение, выносимое на защиту.

Рассмотрим истинную адекватность и доказательность существующей системы клинических испытаний.

Действие любого лекарственного препарата в отношении ожидаемого клинического эффекта теоретически характеризуется типичной зависимостью «доза-эффект» (рис. 10). Назначение малых (неэффективных) доз приведет к сохранению ожидаемого клинического эффекта на уровне плацебо или стандартной терапии.

При дальнейшем увеличении дозы препарата, и в случае его реальной эффективности, частота положительных клинических эффектов будет возрастать и достигнет величины, достоверно отличающейся от уровня плацебо или стандартной терапии. Доза, соответствующая этой частоте (или вероятности) эффекта, может быть объективно и адекватно названа «минимальной клинически эффективной дозой (МКЭД)».

Последующее увеличение доз будет вызывать возрастание частоты эффекта, но до определенного уровня, соответствующего предельным (максимальным) возможностям клинической эффективности лекарственного препарата в отношении изучаемой патологии. На рисунке он обозначен как «уровень максимального клинического эффекта (плато)».

Начальная доза диапазона, определяющего этот уровень, и будет являться искомой оптимальной клинически эффективной дозой (ОКЭД), которую и следует рекомендовать для клинического применения.

За уровнем ОКЭД возрастает вероятность появления (или увеличения) побочных эффектов лекарственного препарата. Достижение уровня токсичных доз приведет к существенному уменьшению частоты положительных клинических эффектов.

Построив зависимость «доза-эффект» лекарственного препарата, можно наглядно, объективно, адекватно и надежно определить параметры его клинической эффективности, и уже с позиций действительно доказательной медицины рекомендовать его к практическому применению.

Предлагается планировать, проводить построение и анализ зависимостей «доза-эффект» лекарственных препаратов на основе технологии ядерной оценки регрессии, тем самым, можно наглядно, объективно, адекватно и надежно определить параметры его клинической эффективности, и уже с позиций действительно доказательной медицины рекомендовать его к практическому применению.

Зависимость «доза-эффект» уже сама по себе содержит достаточную и надежную информацию об эффективности лекарственного препарата, и по сути связана с показателем плацебо или стандартной терапии на своем начальном участке. На этом основании появляется реальная возможность отказаться в ходе клинических испытаний от использования специальных параллельных групп пациентов, получающих плацебо или стандартную терапию, что существенно ускорит и снизит стоимость проведения клинических испытаний без ущерба их качеству и доказательной базе.

Сравнение клинической эффективности исследуемых лекарственных препаратов предлагается выполнять двумя способами.

Первый способ заключается в построении одной функции эффективности исследуемого препарата, и последующем сравнении полученных эффектов в разных участках этой функции с уровнем стандартной терапии (контрольной группой).

Задачей исследования являлось определение оптимальных доз реактиватора ацетилхолинэстеразы аллоксима, используемого в качестве модификатора гемосорбента в комплексном лечении острых отравлений ФОИ по данным клинического анализа архивных историй болезни.

После построения и анализа функции эффективности аллоксима были выявлены диапазоны эффективных доз (рис. 11). Дозу 0.19±0.01 (0.18ч0.21) г/кг можно рассматривать как оптимальную клинически эффективную дозу (ОКЭД) аллоксима для модификации гемосорбента, потому что при дальнейшем увеличении дозы от 0.19 до 0.31 г./кг клинический эффект оставался на уровне 80-85%.

Второй способ состоит в построении и анализе на одном графике двух функций эффективности (исследуемого и контрольного препарата). В этом случае производится сравнение эффектов в комплементарных точках (в равных дозах) функций эффективности.

Задачей данного клинического исследования являлась оценка антиангинального эффекта совместного применения метопролола (препарата с гемодинамическим эффектом) и триметазидина (препарата с метаболическим эффектом) в комплексной антиангинальной терапии больных стабильной стенокардией. Для решения поставленной задачи в течение 30 дней наблюдались 108 больных стабильной стенокардией II-III клинико-функционального класса. Больные основной группы (59 человек) получали дополнительно к стандартной терапии стабильной стенокардии триметазидин в фиксированной дозе 70 мг в сутки. Больные контрольной группы (49 человек) получали только стандартную терапию.

Динамика состояний пациентов регистрировалась через 1 месяц в альтернативной форме по «конечной точке» в виде снижения частоты приступов стенокардии (не менее, чем на 50% от исходного уровня), уменьшения потребности в короткодействующих нитратах (не менее, чем на 50% от исходного уровня), снижения систолического и диастолического артериального давления, урежения частоты сердечных сокращений, уменьшения клинико-функционального класса стабильной стенокардии, уменьшения функционального класса хронической сердечной недостаточности и увеличения толерантности к физической нагрузке.

Функции эффективности в обеих группах строились на основе разных доз метопролола. Суточные дозы метопролола рассчитывались на 1 кг массы тела. Они оставались постоянными в течение всего периода лечения и находились в диапазоне от 0.17 до 1.94 мг/кг.

В качестве контрольной была принята функция эффективности метопролола как препарата в составе других лекарственных средств стандартной (фоновой) терапии. Основной являлась функция эффективности метопролола, построенная с учетом применения триметазидина в фиксированной дозе на фоне стандартной терапии больных стабильной стенокардией.

Средняя вероятность эффекта метопролола на контрольной функции эффективности в исследованном диапазоне доз оказалась практически одинаковой и составила 25-30%.

При комбинации метопролола и триметазидина достигнута вероятность положительного клинического эффекта более 50% во всех диапазонах доз. Наиболее эффективным был диапазон доз 0.27-0.50 мг/кг, где вероятность эффекта составила более 75%.

Технология построения функции эффективности в зависимости от задач клинического испытания позволяет в 2-5 раз сократить объем получения исходных данных, то есть включенных в исследование пациентов, и на порядок уменьшить стоимость проведения клинического испытания, и при этом обеспечить качественно новый уровень доказательности эффективности и безопасности лекарственного препарата.

Выводы

1. На основе проведенных научно-теоретических обоснований и их практического доказательства разработана комплексная система планирования исследований и построения зависимостей «доза-эффект» токсичных и лекарственных веществ по результатам независимых единичных испытаний на основе технологии ядерной оценки регрессии, позволяющая существенно повысить качество и сократить объем проведения токсикологических и клинических исследований, обеспечивая высокий уровень надежности и достоверности искомых показателей.

2. При планировании исследований для построения зависимости «доза-эффект» допустимым является увеличение интервала (шага) между испытанными дозами не более чем в 1.3 раза, что определяется свойствами нормального распределения доз как случайных величин. В диапазоне доз, различающихся в 2 раза, необходимо провести не менее 12 испытаний при равномерном заполнении всего диапазона. При статистическом сравнении двух доз и вычислении коэффициентов необходимо учитывать величину показателя трансгрессии.

3. Проведены исследования влияния ошибок введенных доз на вид зависимости «доза-эффект» и результаты оценок конечных показателей доказывающие, что зависимость «доза-эффект» определяется не только индивидуальной чувствительностью тест-объектов к каждой отдельно испытанной дозе, но и величиной погрешности исходных данных (введенных доз и регистрируемых эффектов). Исходя из закона нормального распределения, предельная величина погрешности введенных доз не может превышать 33%.

4. Разработан алгоритм определения средне-эффективной дозы (ЕД50) при минимально возможном числе испытаний на основе ядерной оценки регрессии. Посредством моделирования типовых ситуаций создана специальная таблица, устанавливающая правила последовательного испытания доз для получения достоверной величины ЕД50 с использованием 10-12 тест-объектов.

5. Разработана система планирования исследований, построения и анализа зависимости «доза-эффект» при взаимодействии двух веществ на основе ядерной оценки регрессии. Построена функция изоэффективности по 50% вероятности эффекта взаимодействия ацетилхолина и атропина у белых крыс по эффекту хромодакриореи.

6. Обосновано новое научно-практическое направление планирования исследований, построения и анализа зависимостей «доза-эффект» в клинических испытаниях лекарственных средств. Предложен к практическому использованию новый показатель - оптимальная клинически эффективная доза (ОКЭД), который рекомендуется в качестве критерия оценки оптимальной дозы лекарственного препарата, предназначенной для применения в клинической практике. По результатам модельных клинических испытаний построены зависимости «доза-эффект» энтеросорбентов у лиц с хронической алкогольной интоксикацией, аллоксима в комплексном лечении отравлений фосфорорганическими инсектицидами и метопролола в сочетании с триметазидином для антиангинального лечения больных стабильной стенокардией.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется оценивать зависимости «доза-эффект» токсичных и лекарственных веществ с использованием комплексной системы планирование исследований, построения и анализа любых видов функции эффективности по результатам независимых единичных испытаний на основе ядерной оценки регрессии при допустимом увеличении интервала (шага) между испытанными дозами не более чем в 1.3 раза. При статистическом сравнении двух доз и вычислении коэффициентов необходимо учитывать величину показателя трансгрессии.

2. Рекомендуется применять разработанный на основе ядерной оценки регрессии алгоритм для определения средне-эффективной дозы (ЕД₅₀) при минимально возможном числе испытаний на 10-12 объектах.

3. Рекомендуется при решении исследовательских задач пользоваться системой планирования исследований по принципу ядерной оценки регрессии для построения и анализа зависимостей «доза-эффект» при взаимодействии двух веществ.

4. Рекомендуется планировать проведение клинических испытаний и получение исходных данных для последующего построения и анализа зависимостей «доза-эффект» с определением оптимальной клинически эффективной дозы (ОКЭД), которая является критерием оценки оптимальной дозы лекарственного препарата, предназначенной для применения в клинической практике.

5. Предлагается рассмотреть вопрос о принятии комплексной системы планирования исследований и способа построения функции эффективности токсичных и лекарственных веществ по результатам независимых единичных испытаний на основе ядерной оценки регрессии в качестве стандарта для оценки зависимостей «доза-эффект».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. О возможности количественной оценки клинической эффективности антидотных средств // Матер. Всеарм. науч.-практич. конф., посвященной 200-летию Российской ВМедА, «Актуальные проблемы клинической токсикологии». - С.-Петербург, 30-31 марта 1999 г. - С. 198 (соавт. С.В. Криштопенко, М.С. Тихов).

2. Проблема парадоксальных эффектов в медицине // Матер. XXXIII итоговой науч.-практич. конф. Военно-медицинского института ФПС России при НГМА. - Н. Новгород, 1999. - С. 165-166.

3. Выбор диапазона эффективных доз капотена у больных острым инфарктом миокарда с симптомами сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал, 1999, №4 (приложение). - С. 81 (соавт. С.В. Криштопенко, О.П. Алексеева, М.А. Курышева).

4. Проблема «парадоксальности» фармакологических эффектов // Нижегород. мед. журнал. - 1999. - №3. - С. 61-63.

5. Определение эффективной дозы капотена для лечения сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда в госпитальном периоде // Острый коронарный синдром: современные принципы диагностики и лечения: Материалы науч.-практ. конф. - М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 1999. - С. 57 - 59 (соавт. О.П. Алексеева, М.А. Курышева, С.В. Криштопенко).

6. Применение парадоксальных функций эффективности для оценки клинической адекватности лекарственной терапии // Тезисы конференции молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа 15-17 февраля 2000 г. - Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - С. 161 - 162 (соавт. М.А. Курышева).

7. Классификация парадоксальной токсичности // Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм: Материалы Всеармейской научно-практической конференции, 28-29 марта 2000 года. - С.-Петербург: ВМедА, 2000. - С. 244-245 (соавт. С.В. Криштопенко, М.С. Тихов).

8. Применение эффективных доз капотена для лечения сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда // Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у военнослужащих: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, 6 апреля 2000 года. - Н. Новгород, 2000. - С. 11-13 (соавт. О.П. Алексеева, С.В. Криштопенко, М.А. Курышева).

9. Новые возможности экспериментальной оценки клинической эффективности лекарственных препаратов // Нижегород. мед. журнал. - 2000. - №3. - С. 110-112 (соавт. М.А. Курышева).

10. Новая научная методология определения эффективных доз лекарственных препаратов // Паллиатив. мед. и реабил. - 2000. - №1-2. - С. 144 (соавт. С.В. Криштопенко, М.С. Тихов).

11. Парадоксальная токсичность. - Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2001. - 164 с (соавт. С.В. Криштопенко, М.С. Тихов).

12. К вопросу о кумулятивном действии пестицидов // Гигиеническая наука и практика в решении вопросов обеспечения санэпидблагополучия населения в центральных регионах России: Сб. науч. труд. ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана. - Липецк, 2003. - вып. 8. - С. 241-242.

13. Использование метода «накопленных частот» для расчета показателей токсичности // Гигиеническая наука и практика в решении вопросов обеспечения санэпидблагополучия населения в центральных регионах России: Сб. науч. труд. ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана. - Липецк, 2003. - вып. 8. - С. 172-174 (соавт. Е.Г. Чхвиркия).

14. Оценка кривых летальности фосфорорганических пестицидов // Проблемы гигиенической безопасности и здоровье населения в регионах России: Сб. науч. трудов ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана, посвящ. 130-лет. создания госсанэпидслужбы Моск. обл. - М., 2003. - вып. 9. - С. 148-150.

15. Оптимизация токсикологических исследований при помощи метода ядерной оценки регрессии // Токсикол. вестн. - 2003. - №4. - С. 35-38.

16. Классификация функций эффективности токсичных веществ // Тез. докл. II съезда токсикологов России, 10-13 ноября 2003: Росс. Регистр потенц. опас. хим. и биол. веществ Минздрава России, 2003. - М., 2003. - С. 202-204.

17. Парадоксальные функции эффективности в токсикологии // Теоретические основы и практические решения проблем санитарной охраны атмосферного воздуха: Мат. науч.-практ. конф., посвящ. 100-лет. со дня рождения академика РАМН В.А. Рязанова. - М., 2003. - С. 343-346.

18. Комбинированное действие фунгицидов и гербицидов // Региональные гигиенические проблемы и стратегия охраны здоровья населения: Сб. науч. трудов ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана. - старй Оскол, 2004. - вып. 10. - С. 183-185 соавт. В.Н. Ракитский).

19. Об определении параметров физиологической нормы в санитарно-гигиенических исследованиях // Факторы риска и здоровье населения в регионах России: Сб. науч. трудов ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана. - Липецк, 2004. - вып. 13. - С. 184-187 (соавт. В.Н. Ракитский, Е.Г. Чхвиркия).

20. О механизме комбинированного действия пестицидов различного производственного назначения // Факторы риска и здоровье населения в регионах России: Сб. науч. трудов ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана. - Липецк, 2004. - вып. 13. - С. 187-189 (соавт. В.Н. Ракитский).

21. К вопросу о статистической обработке результатов исследований // Экология: образование, наука, промышленность и здоровье: Сб. II Междунар. науч.-практ. конф. - Белгород: Вест. БГТУ им. В.Г. Шухова, 2004. - №8, ч. 2. - С. 147-149.

22. Бимодальное действие иммуномодуляторов // Аллергол. и иммунол. - 2004. - Т. 5, №1. - С. 91.

23. К вопросу о количественной оценке комбинированного действия двух и более веществ // Социально - гигиенический мониторинг здоровья населения: Мат. VIII Респ. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 60-лет. Рязанского гос. мед. университета им. акад. И.П. Павлова. - Рязань, 2004. - Ч. 2. - С. 325.

24. Применение метода ядерной оценки регрессии при оценке исходных данных, имеющих большую степень неопределенности // Актуальные вопросы радиационной гигиены: Сб. тез. науч.-практ. конф. - СПб., 2004. - С. 109-110.

25. Парадоксальные эффекты в промышленной токсикологии // Современные проблемы профилактической медицины, среды обитания и здоровья населения промышленных регионов России: Сб. науч. трудов, посвящ. 75-лет. организации Екатеринбургского мед. науч. центра проф. и охраны здоровья рабочих промпредптиятий. - Екатеринбург, 2004. - С. 298-301.

26. К вопросу о патогенезе воздействия феноксисоединений на организм теплокровных // Усп. Совр. Бол. - 2004. - Т.124, №5. - С. 461-467 (соавт. В.Н. Ракитский, Е.Г. Чхвиркия).

27. Оценка зависимости «доза-эффект» кремнийсодержащего состава (симетикона и энтеросгеля) по критерию восстановления психосоматического статуса у лиц с хронической алкогольной интоксикацией после купирования абстинентного состояния // Инновационные технологии медицины XXI века. Медицинские компьютерные технологии: Сб. мат. I Всеросс. науч. форума, 12-15 апр., 2005. - М., 2005. - С. 375-377 (соавт. А.М. Семонюк).

28. Оценка зависимости «доза-эффект» кремнийорганических сорбентов у лиц с хронической алкогольной интоксикацией после купирования абстинентного состояния // Нижегор. мед. журнал. - 2005. - №3. - С. 138-140 (соавт. С.В. Криштопенко, А.М. Семонюк).

29. Построение и анализ функции эффективности (зависимости «доза-эффект») лекарственных и токсичных веществ на основе ядерной оценки регрессии // НЦНТИ, Информационный листок №11-015-05. - 2005 г. - 3 с. (соавт. С.В. Криштопенко, А.М. Семонюк).

30. Применение гемокарбоперфузии через сорбент СКН, модифицированный эффективными дозами аллоксима, в комплексном лечении острых отравлений фосфорорганическими инсектицидами // Общ. реаниматол. - 2006. - Т. II, №4/1. - С. 87-89 (соавт. М.А. Курышева, С.В. Криштопенко, С.А. Мудрова, Е.А. Рязанцев).

31. Доза-эффект. - Москва: Изд-во «Медицина», 2008. - 288 с. (соавт. С.В. Криштопенко, М.С. Тихов).

32. Построение и анализ зависимости «доза-эффект» двух и более веществ // Принята к публикации в Токс. вестнике в 2010. (соавт. Г.А. Софронов, С.В. Криштопенко).

Размещено на Allbest.ru