Роль эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов легких в формировании легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим легочным фиброзом

Таблица 11. Морфометрическая характеристика мелких ветвей легочной артерии

Примечание. Значимость различий: с группой сравнения «*» - p<0.05; группы больных ИЛФ с группой больных ХОБЛ «#» - p<0.05;

D - диаметр, Т - толщина, S - площадь, ст - стенка, инт - интима, мед - медиальный слой.

По данным Santos S. et al. (2002) при умеренно выраженной ЛГ, обусловленной ХОБЛ, площадь просвета уменьшается на 35%, доля интимы увеличивается почти в 2 раза, а медиальный слой легочных сосудов значимо не меняется. Важно отметить, что в исследование, проведенное Santos S. et al., были включены больные ХОБЛ с менее выраженными нарушениями бронхиальной проходимости, диффузионной способности легких, гипервоздушностью и нормальным значение парциального напряжения кислорода в артериальной крови. То есть, можно предположить, что на начальных этапах формирования ХОБЛ происходит повреждение интимы сосудов, медиальный слой значимо не меняется.

Рисунок 9. Морфометрические показатели мелких ветвей легочной артерии

При ХОБЛ и ИЛФ выявлены обратные корреляционные связи между СДЛА и площадью поперечного сечения мелких ветвей легочной артерии (Sпросвет) (r=-0,74, p<0,05 и r=-0,69, p<0,05, соответственно). Однако при ХОБЛ величина СДЛА имела прямую корреляционную зависимость с Sмед/Sпросвет (r=0,77, p<0.05), в то время как при ИЛФ величина СДЛА имела прямую корреляционную зависимость с Тинт/Тст (r=0,61, p<0.05) и обратную корреляционную зависимость с Тмед/Тст (r=-0,56, p<0.05).

При ХОБЛ определялись корреляционные зависимости между Sпросвет и показателями газового состава артериальной крови с (r PаO2 = 0,62, p<0,05; r PаCO2 = -0,64, p<0,05; r pH = 0,65, p<0,05). При ИЛФ Sпросвет имела прямую корреляционную связь с PаO2 (r = 0,77, p<0,05).

Показатели функции внешнего дыхания также имели корреляционные связи с морфометрическими характеристиками мелких ветвей легочной артерии. Так, при ХОБЛ определены прямые корреляционные зависимости между диффузионной способностью легких и площадью поперечного сечения сосуда (r=0,73, p<0.05). Кроме того, выявлены корреляционные зависимости между ОФВ1, ООЛ, DLCO и Sмед/Sпросвет (r=-0,65, p<0.05; r=0,56, p<0.05; r=-0,68, p<0.05, соответственно), между ОЕЛ, ООЛ/ОЕЛ и долей интимы в структуре сосудистой стенки (r=0,65, p<0.05; r=0,58, p<0.05, соответственно). При ИЛФ выявлены корреляционные связи между DLCO и Sпросвет, Тинт, Тмед/Тст (r=0,60, p<0.05; r=-0,70, p<0.05; r=0,66, p<0.05, соответственно). То есть, изменение респираторной функции и газового состава артериальной крови вносит вклад в изменение структуры сосудистой стенки, что приводит к уменьшению площади поперечного сечения сосуда и, следовательно, к формированию ЛГ.

Таким образом, несмотря на однотипный характер изменения структуры сосудистой стенки мелких ветвей ЛА, при ХОБЛ величина СДЛА прямо пропорционально зависит от выраженности медиального слоя, при ИЛФ - от выраженности утолщения интимы по отношению к общей толщине стенки сосуда.

Значимых и достоверных отличий морфометрических параметров бронхиальных артерий у больных ХОБЛ и ИЛФ по отношению к группе сравнения не выявлено.

При иммуногистохимическом исследовании в обеих группах в большинстве клеток интимы и медии наблюдали позитивную иммунную реакцию к актину гладких мышц (SMA). В обеих исследованных группах продукт реакции обнаруживался во всей стенке сосуда, однако при ИЛФ его распределение было неравномерным в виде очагов и узких полосок с темно-коричневыми и коричневыми гранулами (рис.10 и 11).

Рисунок 10. Мужчина 55 лет. ХОБЛ. Аутопсийный материал. Экспрессия SMA в стенке легочной артерии в виде темно-коричневых и светло-коричневых гранул. Иммуногистохимическая реакция, Ч 400

Рисунок 11. Женщина 43 лет. ИЛФ. Аутопсийный материал. Экспрессия SMA в стенке легочной артерии в виде неравномерно распределенных темно-коричневых и светло-коричневых гранул. Иммуногистохимическая реакция, Ч 400

При ХОБЛ экспрессия виментина, характеризующая присутствие фибробластов, наблюдалась в эндотелиальных клетках, адвентициальных фибробластах и в небольшом количестве клеток медии, в то время как при ИЛФ экспрессия виментина наблюдалась в эндотелиальных клетках, адвентициальных фибробластах и в большинстве клеток медии. При ИЛФ продукт реакции определялся по всей стенке сосудов и распределялся неравномерно в виде очагов, окрашенных светло-коричневым и коричневым цветом. Эндотелиоциты окрашивались более интенсивно (рис.12 и 13).

Рисунок 12. Мужчина 55 лет. ХОБЛ. Аутопсийный материал. Экспрессия виментина преимущественно в эндотелиальных клетках в виде темно-коричневых и светло-коричневых гранул. Иммуногистохимическая реакция, Ч 400

Рисунок 13. Женщина 43 лет. ИЛФ. Аутопсийный материал. Экспрессия виментина как в эндотелиальных клетках, так и в клетках медии в виде темно-коричневых и светло-коричневых гранул. Иммуногистохимическая реакция, Ч 400

Выявленные различия в иммуногистохимических реакциях у больных обеих групп (преобладание SMA при ХОБЛ и виментина при меньшем объеме SMA в стенке артериол при ИЛФ) свидетельствуют о том, что при ХОБЛ ведущая роль принадлежит гипертрофии мышечного слоя, в то время как при ИЛФ - пролиферации миофибробластов в интиме и медии.

Таким образом, выявленные особенности в структуре сосудистой стенки могут объяснять разный по выраженности гемодинамический ответ легочных сосудов на вазодилатирующее воздействие при ХОБЛ и ИЛФ по мере прогрессирования ЛГ.

Полученные результаты позволили предложить следующую схему формирования ВЛГ при ХОБЛ и ИЛФ (рис.14).

простациклин легочный гипертензия

Рисунок 14. Патогенез формирования ВЛГ при ХОБЛ и ИЛФ

Заключение

ВЫВОДЫ:

1. Формирование ВЛГ является многофакторным процессом. При ХОБЛ прогрессирование ВЛГ в большей степени ассоциировано с гипоксией, респираторным ацидозом, а также с гипервоздушностью и деструкцией легочной ткани, сопровождаемой редукцией капиллярного русла, о чем свидетельствуют корреляционные зависимости между выраженностью ЛГ и функциональными признаками гипервоздушности легких, нарушением диффузионной способности легких.

2. При ИЛФ прогрессирование ВЛГ обусловлено рестриктивными изменениями легочной ткани с вовлечением в патологический процесс капиллярного русла, о чем свидетельствуют корреляционные зависимости между выраженностью легочной гипертензии и снижением жизненной емкости легких, нарушением диффузионной способности легких.

3. В патогенезе развития легочной гипертензии при ХОБЛ и ИЛФ основное значение принадлежит эндотелиальной функции сосудов малого круга кровообращения. Дефицит эндогенного NO и простациклина I2 в результате эндотелиальной дисфункции играет одну из ключевых ролей в формировании легочной гипертензии при респираторной патологии, что доказано достоверным снижением систолического давления в легочной артерии в ответ на ингаляцию NO и илопроста.

4. У больных ХОБЛ и ИЛФ развитие ВЛГ связано с однотипным разной степени выраженности изменением структуры сосудистой стенки в виде пролиферации интимы и гипертрофии мышечного слоя мелких ветвей легочной артерии.

5. В патогенезе ВЛГ при ХОБЛ ведущую роль играет гипертрофия мышечного слоя, в то время как при ИЛФ - пролиферация миофибробластов в интиме и медии, о чем свидетельствует преобладание актина гладких мышц при ХОБЛ и виментина при меньшем объеме актина гладких мышц при ИЛФ в стенке артериол при иммуногистохимическом исследовании.

6. Различия в патогенезе ВЛГ при двух видах патологии легких доказано тем, что при ингаляции NO и илопроста при ХОБЛ выраженность гемодинамического ответа возрастает по мере повышения систолического давления в легочной артерии, в то время как при ИЛФ выраженность гемодинамического ответа снижается по мере прогрессирования легочной гипертензии за счет более выраженных миофибробластических процессов в интиме и медии, что увеличивает ригидность стенки сосуда при ИЛФ.

7. Показано, что, несмотря на умеренно выраженный характер повышения давления в легочной артерии, ВЛГ вызывает нарушение глобальной систоло-диастолической функции обоих желудочков сердца.

8. Снижение толерантности к физической нагрузке при респираторной патологии обусловлено не только изменением легочной функции, но и наличием и выраженностью легочной гипертензии, изменением глобальной систоло-диастолической функции ЛЖ.

9. Концентрация BNP в плазме крови является маркером легочной гипертензии и отражает степень ее выраженности при ХОБЛ и ИЛФ, так как обладает высокой чувствительностью и специфичностью при выявлении легочной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Терапия ЛГ при ХОБЛ и ИЛФ необходима и целесообразна, поскольку формирование и прогрессирование ЛГ приводит к ухудшению функционального состояния больных (снижению толерантности к физической нагрузке, увеличению выраженности одышки), к нарушению глобальной систоло-диастолической функции ПЖ и ЛЖ.

2. У больных с ВЛГ, ассоциированной с ХОБЛ и ИЛФ, ингаляции как NO, так и илопроста в комбинации с кислородом позволяют значительно улучшить показатели легочной гемодинамики, не приводя к развитию системных эффектов и ухудшению газообмена.

3. Эффективность терапии ЛГ при ИЛФ выше на ранних стадиях формирования ЛГ.

4. Концентрация BNP в плазме крови отражает степень выраженности повышения давления в ЛА, обладает высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике ЛГ и может быть использован как ранний маркер ВЛГ. Наряду с традиционными методами оценки выраженности ЛГ определение концентрации BNP в плазме крови больных может быть полезно в выборе эффективных терапевтических процедур и в оценке эффективности проводимой терапии.

Литература

Неклюдова Г.В., Науменко Ж.К., Черняк А.В., Черняев А.Л., Авдеева О.Е., Калманова Е.Н. Связь систолического давления в легочной артерии и диффузионной способности легких у больных интерстициальными заболеваниями легких. В кн.: 9 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М.; 1999. XIX.17. С.160.

Nekludova G., Naumenko J., Avdeeva O., Cherniaev A., Kalmanova E., Chuchalin A. Idiopatic pulmonary fibrosis: lung function parameters, pulmonary hypertension and histologic changes. In: 10th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur.Respir.J. 2000; 16 (suppl.31): P700. 87s.

Авдеев С.Н., Неклюдова Г.В., Черняк А.В., Науменко Ж.К., Черняев А.Л. Нарушение кардиореспираторной системы при ХОБЛ. В кн.: 11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М.; 2001. LI.56. С.305.

Авдеев С.Н., Чучалин А.Г., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Науменко Ж.К., Черняев А.Л. Применение ингаляции оксида азота при легочной гипертензии. Рус.Мед.Журнал. 2001; 9; 1 (120): 35-37.

Avdeev S., Nekludova G., Cherniack A.V., Naumenko Zh., Kalmanova E., Chuchalin A. Relationship between pulmonary hypertension (PH) and lung function in severe COPD patients. In: 11th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur.Respir.J. 2001; 18: P1720. 52s.

Авдеев С.Н., Неклюдова Г.В., Шогенова Л.В., Царева Н.А., Чучалин А.Г. Использование газовых смесей с лечебной целью в пульмонологии. Пособие для врачей. М; 2002. 1-18.

Неклюдова Г.В., Царева Н.А., Авдеев С.Н., Черняк А.В., Науменко Ж.К. Влияние ингаляционного оксида азота на параметры центральной гемодинамики при ХОБЛ. В кн.: 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М.; 2003. LII.62, С.336.

Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин А.Г. Ингаляционный оксид азота при легочной гипертензии у больных с обострением ХОБЛ. Сердечная недостаточность. 2003; 5 (21): 251-255.

Науменко Ж.К., Черняк А.В., Неклюдова Г.В., Авдеев С.Н., Перепечин В.И., Чучалин А.Г. Динамика функциональных показателей кардиореспираторной системы у больного ХОБЛ до и после редукции легких (клинический случай). В кн.: 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М.; 2003. LII.61. С.336.

Чикина С.Ю., Неклюдова Г.В., Копылев И.Д., Пашкова Т.Л., Кореневская Т.А., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Легочная гипертензия у ликвидаторов Чернобыльской аварии. Пульмонология. 2003; 6: 37-41.

Nekludova G., Avdeev S., Naumenko J., Tsareva N. The effect of inhaled nitric oxide on the cardiac performance in patients with hypoxic pulmonary hypertension. In: 13th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur.Respir.J. 2003; 22 (suppl.45): P1755. 269s.

Avdeev S., Tsareva N., Nekludova G., Chuchalin A. Inhaled nitric oxide (iNO) in patients with acute cor pulmonale due to acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In: 13th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur.Respir.J. 2003; 22 (suppl. 45): P1756. 269s.

Chikina S.U., Kopylev I.D., Nekliudova G.V., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Long-term monitoring of pulmonary artery pressure (PAP) in Chernobyl clean-up workers with chronic bronchitis (CB). In: 13th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur.Respir.J. 2003; 22 (suppl. 45): P838. 125s.

Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин А.Г. Эффективность и безопасность ингаляционного оксида азота при острой легочной гипертензии у больных с обострением ХОБЛ. Пульмонология. 2004; 2: 89-96.

Чикина С.Ю., Копылев И.Д., Неклюдова Г.В., Пашкова Т.Л., Кореневская Т.А., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Роль легочной гипертензии в формировании одышки у ликвидаторов Чернобыльской аварии, страдающих хроническим бронхитом. В кн.: Состояние здоровья ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде. М.; 2004. 201-213.

Chikina S., Kopylev I., Necludova G., Pashkova T., Chernyaev A., Chuchalin A. Factors contributing to dyspnoea in Chernobyl clean-up workers with chronic bronchitis. In: 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD). Russian Respiratory Society 14-th National Congress on Lung diseases. Abstracts. Pulmonology. 2004; Suppl.; № 988, p258.

Naumenko J., Cherniak A., Avdeev S., Bazarov D., Nekludova G., Parshin V., Chuchalin A. Functional results after lung volume reduction surgery for severe emphysema. In: 14th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur.Respir.J. 2004; 24 (suppl. 48): P2058. 324s.

Naumenko J., Cherniak A.V., Avdeev S.N., Basarov D.V., Nekludova G.V., Parshin V.D., Gudovskiy L.M., Chuchalin A.G. Dynamic function parameters of cardiorespiratory system in COPD patients before and after lung volume reduction surgery. In: 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD). Russian Respiratory Society 14-th National Congress on Lung diseases. Abstracts. Pulmonology. 2004; Suppl. № 596, p157.

Nekludova G., Avdeev S., Naumenko J., Chuchalin A. Inhaled nitric oxide in interstitial lung disease patients with pulmonary hypertension. In: 14th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur.Respir.J. 2004; 24 (suppl. 48): P767. 110s.

Nekludova G., Avdeev S., Naumenko J., Chuchalin A. Inhaled nitric oxide in patients with pulmonary hypertension due to interstitial lung diseases. In: 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD). Russian Respiratory Society 14-th National Congress on Lung diseases. Abstracts. Pulmonology. 2004; Suppl. № 1045, p273.

Chikina S.Yu., Pashkova T.L., Nekludova G.V., Chuchalin A.G. Five-year monitoring of lung function and pulmonary artery pressure in Chernobyl patients. In: 15th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur. Respir. J. 2005; 26 (suppl. 49): P3837. 601s.

Неклюдова Г.В., Черняев А.Л., Черняк А.В., Самсонова М.В., Тарасенко И.Ю., Быканова А.В., Науменко Ж.К. Морфо-функциональные изменения сосудов системы легочной артерии при вторичной легочной гипертензии, обусловленной хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2006; 4: 21-25.

Неклюдова Г.В., Е.Н.Калманова. Роль эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии. Болезни сердца и сосудов (актуальные и спорные вопросы). 2006; 2: 42-50.

Неклюдова Г.В., Черняев А.Л., Черняк А.В., Самсонова М.В., Тарасенко И.Ю., Быканова А.В., Науменко Ж.К. Морфо-функциональные изменения сосудов системы легочной артерии при вторичной легочной гипертензии, обусловленной ХОБЛ. В кн.: 16 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2-й конгресс Евроаз. Об. СПб.; 2006. № 836. С.229.

Неклюдова Г.В., Науменко Ж.К., Черняев А.Л., Черняк А.В., Самсонова М.В., Михалева Л.М., Быканова А.В., Тарасенко И.Ю. Легочная гипертензия при ХОБЛ: состояние сосудов системы легочной артерии. Респираторная медицина. 2007; 1: 37-40.

Неклюдова Г.В., Черняев А.Л., Черняк А.В., Авдеев С.Н., Науменко Ж.К., Самсонова М.В., Мержоева З.М., Михалева Л.М., Быканова А.В., Тарасенко И.Ю. Легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическим легочным фиброзом: морфофункциональное состояние сосудов системы легочной артерии, взаимосвязь с функциональными изменениями кардиореспираторной системы. Пульмонология. 2007; 6: 23-28.

Михалева Л.М., Черняев А.Л., Быканова А.В., Самсонова М.В., Неклюдова Г.В. Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Арх. патологии. 2008; 1 (70): 35-37.

А.В.Аверьянов, А.Г.Чучалин, А.Э.Поливанова, Г.Э.Поливанов, А.В.Черняк, Г.В.Неклюдова, Ж.К.Науменко, В.П.Колосов. Роль эмфиземы в прогрессировании хронической обструктивной болезни легких. Уральский медицинский журнал. 2008; 3 (43): 89-95.

Черняев А.Л., Неклюдова Г.В., Михалева Л.М., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Быканова А.В. Идиопатическая и вторичная артериальная легочная гипертензия. Арх. патологии. 2008; 6 (70): 16-19.

Неклюдова Г.В., Черняев А.Л., Авдеев С.Н., Самсонова М.В., Мержоева З.М., Михалева Л.М., Быканова А.В., Тарасенко И.Ю. Легочная артериальная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ): морфофункциональное состояние сосудов системы легочной артерии. Акт.вопр.совр.патол. Сб.научн.тр. Красноярск; 2008. 291-293.

Неклюдова Г.В., Черняев А.Л., Авдеев С.Н. Легочная артериальная гипертензия: взаимосвязь морфометрических показателей с функциональным состоянием сосудов системы легочной артерии. Пробл.клин.медицины. 2008; 4 (16): 18-22.

Михалева Л.М., Черняев А.Л., Быканова А.В., Самсонова М.В., Неклюдова Г.В. Клинико-морфологический подход к изучению вторичной легочной гипертензии, обусловленной идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Акт. вопросы пат.анат. Мат. III съезда РОП. Самара; 2009; 2: 330-333.

Mikhaleva L., Nekludova G., Bykanova A., Cherniaev A., Samsonova M. Pathology of pulmonary arterioles in COPD and idiopathic lung fibrosis (IPF). Do the similarity and difference give the key to pathogenesis. In: Virchows Archiv. Abstracts. The European J.Path. 22 ECP. 2009: S.348, P.3.217.

Размещено на Allbest.ru