Общая фармакология
Фармакология – наука о взаимодействии биологических объектов с химическими веществами. Факторы, влияющие на действие лекарств. Исследование химической структуры, кратности приема различных лекарственных веществ. Изучение механизмов действия лекарств.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | курс лекций |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 26.09.2017 |
| Размер файла | 239,0 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Например, атропин понижает секрецию пищеварительных желез и повышает атриовентрикулярную проводимость. При лечении обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больного с сопутствующей внутрисердечной блокадой оба этих эффекта будут компонентами главного терапевтического действия, и атропин может оказаться препаратом выбора.
Часто в учебниках и справочниках в целях систематизации данных все лекарства разбиты по основным эффектам (например, группа желчегонных, противовоспалительных, противогистаминных и т.д. средств). В данном случае под главным действием понимается эффект, которому посвящен данный раздел. Обычно каждый препарат подробно разбирают лишь один раз, а в разделах, посвященным другим эффектам препарата, обходятся ссылками. Однако это не означает, что все прочие эффекты не могут быть главными у конкретного больного.
Побочное действие - нежелательное действие, проявляющееся в диапазоне терапевтических доз.
Избежать побочного действия обычно невозможно, оно, в отличие от токсического действия, проявляется в том же диапазоне доз, что и главное. Задача врача состоит в минимизации побочных эффектов путем правильного подбора лекарственного препарата. Необходимо стремиться к тому, чтобы с одной стороны как можно больше эффектов, характерных для лекарства, оказывалось для данного больного желательным, а с другой стороны не оказалось бы побочных эффектов, вред от которых превышает клиническую пользу лечения.
Например, при использовании атропина для лечения атриовентрикулярной блокады следует учитывать появление сильной сухости во рту. В данном случае снижение секреции пищеварительных желез будет являться побочным эффектом и может послужить причиной отказа от препарата.
Разновидностью побочного эффекта можно считать возникновение дисбактериоза при применении противомикробных средств избирательного действия. Впрочем, в ряде учебников такой нежелательный эффект обособляется под названием «биологического» или «вторичного побочного» эффекта. То же самое можно сказать о лекарственной зависимости, лекарственной устойчивости и некоторых других нежелательных эффектах, возникающих при приеме терапевтических доз лекарственных препаратов. Ряд авторов отделяет их от побочных эффектов, и такой подход в клинике имеет свои преимущества.
Теоретически можно выделить у препарата эффекты не являющиеся ни главными (т.к. их не используют у данного больного), ни побочными (т.к. они ничем не вредят). Например - противоаллергическое действие в отсутствие аллергии или изменение цвета мочи. Однако практическая необходимость в выделении таких эффектов в отдельную группу отсутствует.
Неизбирательное (общеклеточное) и избирательное (специфическое) действие.
Общеклеточное действие - такое действие препарата, которое проявляется в любой живой клетке.
Примером общеклеточного действия может являться угнетение клеточного дыхания солями синильной кислоты. В данном случае мишенью является система цитохромов, которая существует во всех аэробных клетках.
Избирательное действие - такое действие препарата, которое проявляется только в некоторых органах или тканях.
Понятие избирательности действия в фармакологии носит относительный характер. На выраженность эффекта в разных тканях будет влиять и путь введения препарата, и его распределение, и функциональная активность ткани в данный момент времени, и множество других причин, которые все равно обеспечат какую-то степень избирательности. С другой стороны, избирательность действия тоже никогда не бывает абсолютной. Говорить об избирательности действия препарата имеет смысл лишь при сравнении с другим препаратом. В этом случае избирательность может быть большей или меньшей.
Например, адреналин действует на все клетки, содержащие адренорецепторы (как б, так и в) изадрин - только на клетки, содержащие в_адренорецепторы (как в1, так и в2), сальбутамол - только на клетки, содержащие в2_адренорецепторы (и в легких, и в матке). Следовательно, изадрин на адренорецепторы действует более избирательно, чем адреналин, но менее избирательно, чем сальбутамол.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Рис. 10 Классификация видов действия (по избирательности)
Обратимое и необратимое действие.
Обратимое действие - это действие препарата, предусматривающее сохранение химической структуры рецептора.
В основе обратимого действия лежит слабое взаимодействие лиганда и рецептора. Это действие относительно быстро проходит.
Например, комплекс ацетилхолина с холинорецептором после запуска эффекта очень быстро диссоциирует, ацетилхолин разрушается холинэстеразой, а рецептор получает новую возможность взаимодействия с лигандом.
Необратимое действие - такое действие препарата, при котором изменяется химическая структура рецептора (акцептора).
Пирофос ковалентно связывается с холинэстеразой, после чего фермент перестает разрушать ацетилхолин и развивается стойкое холиномиметическое действие. Эффект продолжается даже после элиминации препарата пока не синтезируется новая холинэстераза.
Как правило, врачи стремятся к сохранению регулируемой лекарствами функции, т.е. к обратимому действию. Необратимое действие препаратов имеет смысл довольно редко, в основном при химиотерапии. Так действуют, например, алкилирующие средства, фосфорорганические соединения, соли тяжелых металлов (в прижигающих дозах).
Размещено на http://www.allbest.ru/
Рис. 11 Классификация видов действия (по обратимости)
Прямое и косвенное действие. Рефлекторное действие
Прямое действие - эффект препарата, проявляющийся в той же физиологической системе, в которой происходит его рецепция.
Примером прямого действия может служить кардиотонический эффект сердечных гликозидов. Они увеличивает вход ионов кальция в кардиомиоцит, повышают силу сердечных сокращений и снимают сердечную недостаточность.
Иногда понятием «прямое действие» на какие-либо клетки или на какие-либо функции подменяют механизм действия препаратов (например «прямое угнетающее влияние на центральную нервную систему», или «прямое миотропное спазмолитическое действие»). Такое применение термина оправдано лишь в том случае, если более конкретный механизм действия, включающий первичную фармакологическую реакцию и ее последствия на всех уровнях от макромолекулярного до системного, еще не изучен или в данном контексте не важен.
Косвенное (непрямое, опосредованное) действие - изменения, вызванные лекарственным препаратом, но происходящие не в той физиологической системе, на которую препарат непосредственно воздействует.
Пример косвенного действия - большинство экстракардиальных эффектов сердечных гликозидов (снижение отеков, одышки, цианоза, увеличение диуреза, аппетита и т.д.). Все они являются следствием прямого действия сердечных гликозидов - кардиотонического эффекта, приводящего к снятию застоя в крови в венах.
Одна из разновидностей косвенного действия - рефлекторное действие.
Рефлекс - типовой механизм регуляции функций организма, предполагающий участие специфических воспринимающих структур (рецепторов) и проведение управляющего сигнала от рецептора до исполнительного органа по нервным путям.
Рефлекторное действие - это действие, предполагающее включение рефлекторного механизма регуляции функций.
Рефлекторные эффекты чаще всего являются косвенным следствием местного действия. Например, валидол вводится под язык и возбуждает холодовые рецепторы ротовой полости. Рефлекторная дуга замыкается в центральной нервной системе, и снижает симпатическую импульсацию, тонизирующую коронарные сосуды. Иногда рефлекторный компонент действия проявляется и после всасывания лекарства в кровь. Например, лобелин возбуждает хеморецепторы дуги аорты и каротидного синуса, что ведет к рефлекторному возбуждению дыхательного центра.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Рис. 12 Классификация видов действия (по точке приложения)
Неблагоприятные виды действия лекарств на больного
Можно выделить следующие неблагоприятные виды действия лекарств.
Побочное действие
Токсическое действие
Аллергическое действие
Идиосинкразия
Мутагенное действие, канцерогенное действие
Лекарственная несовместимость
Кроме того, существуют специфические неблагоприятные виды действия лекарств, проявляющиеся при беременности (см. ниже).
Аллергическое действие - патологически повышенная иммунная реакция, развивающаяся в предварительно сенсибилизированном организме в ответ на введение лекарственного препарата.
Аллергическое действие лекарственных препаратов, в отличие от токсического, может возникнуть при любых дозах препарата. При этом у разных больных одна и та же доза может либо вызвать аллергические проявления различной степени тяжести, либо не вызвать их вообще. Однако утверждать, что аллергическое действие не зависит от дозы, было бы не совсем правильно. При увеличении дозы аллергическое действие также усиливается, причем нелинейно. Поэтому, первым мероприятием при появлении аллергического эффекта должно стать прекращение введения препарата, вызвавшего аллергию.
Идиосинкразия - индивидуальная повышенная чувствительность к лекарственному препарату, проявляющаяся уже при первом его введении, а также нежелательная реакция на лекарство, возникшая в результате такой чувствительности.
Чаще всего идиосинкразия является следствием генетически обусловленной энзимопатии (см.
Эндогенные факторы эффективности лекарств).
Мутагенное (генотоксическое) действие - стойкое повреждение генетического аппарата при применении лекарственного препарата.
Наиболее опасно мутагенное действие препаратов, проявляющееся в половых или зародышевых клетках, т.к. в этом случае нарушается передача наследственной информации. В соматических клетках неблагоприятным проявлением мутагенного действия является канцерогенное действие.
Канцерогенное действие - способность препарата приводить к развитию злокачественных опухолей.
Установлена связь между развитием рака эндометрия и длительным приемом эстрогенов, рака мочевого пузыря и применением циклофосфамида.
Неблагоприятные виды действия лекарств на развитие беременности
Воздействие лекарств на развитие плода во многом определяется сроком беременности, на котором произошло лекарственное воздействие. Если лекарственный препарат оказывает влияние при закладке какого-то органа, происходит сбой, приводящий к отсутствию или грубому нарушению (уродству) данного органа. Подобное действие лекарств называют тератогенным. Оно наиболее вероятно от начала 4_й до конца 8_й недели беременности, когда закладывается и интенсивно формируется большинство внутренних органов.
Тератогенное действие - развитие уродств, врожденных пороков развития различных органов вследствие приема беременной лекарственных препаратов.
Наиболее показательным примером тератогенного действия является факт использования талидомида для подготовки к родам в 70_х годах XX века. Перед началом клинического применения талидомид широко изучался в эксперименте на животных. При этом у него не было выявлено нежелательных эффектов. Однако, у женщин, проходивших курс лечения талидомидом, в ряде случаев рождались дети с уродствами. Наиболее часто отмечались фокомелии, т.е. отсутствие конечностей или их частей.
Существуют критические периоды, отличающиеся повышенной чувствительностью к различным факторам внутренней и внешней среды. Очень часто зародыш погибает на 1_й неделе после оплодотворения (еще до установления факта беременности) от самых разных, даже относительно слабых воздействий. Следующим критическим периодом является стадия эмбриогенеза (заканчивается к 12_й неделе, наибольшая чувствительность проявляется в срок 3_8 недель).
Эмбриотоксическое действие - неблагоприятное действие лекарств на эмбрион (до 12_й недели беременности).
Как правило эмбриотоксическое действие на ранних стадиях проявляется гибелью эмбриона, а на стадии органогенеза - тератогенным эффектом. Такое действие характерно для барбитуратов, сульфаниламидов, антибиотиков, цитостатиков, глюкокортикоидов и др.
Фетотоксическое действие - неблагоприятное действие лекарств на плод (после 12_й недели беременности).
Наиболее чувствительным в эту стадию является период, непосредственно предшествующий родам, а наиболее типичные проявления зависят от принимаемого препарата. Например, прием беременной женщиной наркотических анальгетиков приводит к развитию внутриутробной зависимости у плода, аминогликозидные антибиотики действуют ототоксически и т.д.
Явления, возникающие при повторном введении лекарств
Когда говорят о повторном применении лекарств, имеют в виду не второй прием, а неоднократное, т.е. длительное их употребление. В этом случае наряду со специфическими для отдельных групп лекарственных препаратов эффектов могут развиться следующие явления, имеющие общефармакологическое значение:
Привыкание (толерантность), в т.ч. тахифилаксия и противодействие
Пристрастие (лекарственная зависимость)
Кумуляция
Сенсибилизация
Привыкание
Привыкание - снижение эффекта ранее вводимой дозы при повторном введении препарата.
Привыкание - это общебиологическая закономерность. Механизмы привыкания к лекарствам могут быть как фармакодинамическими, так и фармакокинетическими:
Фармакокинетические
Снижение всасывания.
Ускорение биотрансформации препарата, в т.ч. связанное с субстратной стимуляцией (индукцией) ферментов.
Ускорение элиминации.
Фармакодинамические
Уменьшение чувствительности и числа рецепторов. Последнее явление часто развивается при введении агонистов, например, при лечении бронхиальной астмы ?_адреномиметиками. Вообще, к миметикам привыкание развивается гораздо чаще и быстрее, чем к блокаторам.
Изменение пострецепторных механизмов.
В ряде случаев может наблюдаться перекрестное привыкание, характеризующееся снижением эффективности целой группы лекарств при длительном применении любого препарата из этой группы. Примером может служить перекрестное привыкание к нитратам. При индукции микросомальных оксидаз печени (такой эффект характерен для фенобарбитала, дифенина и др.) ускоряется разрушение очень многих лекарств и эндогенных метаболитов. Этот эффект даже можно использовать при лечении хронических отравлений или гипербилирубинемии. Однако в большинстве случаев привыкание является нежелательным явлением и приводит к необходимости постепенного увеличения дозы препарата для достижения прежнего эффекта.
Тахифилаксия
Одной из разновидностей привыкания является тахифилаксия.
Тахифилаксия - быстро развивающееся (уже после первого приема) и относительно быстро прекращающееся привыкание.
Тахифилаксия развивается в случае, если основной эффект препарата связан с истощением каких-либо ресурсов организма (медиатора, фермента и др.), на восстановление которых требуется время, или до повторного введения препарата еще не все рецепторы освободились от его предыдущей дозы.
Например, тахифилаксия характерна для эфедрина, эффектом которого является выброс запасов норадреналина из пресинаптических волокон симпатической нервной системы.
Противодействие
Как одну из форм привыкания можно рассматривать и эффект противодействия.
Противодействие - недостаточность вещества в организме при его чрезмерном введении.
Противодействие встречается довольно редко. Такая реакция описана для аскорбиновой кислоты, т.е. прием больших доз витамина C может приводить к недостаточности этого витамина. Механизмы развития противодействия совпадают с механизмами возникновения других видов привыкания. В случае с аскорбиновой кислотой основными механизмами будет являться ускорение выведения препарата и субстратная стимуляция ее разрушения в тканях.
Пристрастие
Пристрастие (лекарственная зависимость) - болезненное стремление к приему химических веществ.
Развитие пристрастия связано с психотропными эффектами препаратов. Лекарственная зависимость характерна для химических веществ, вызывающих эйфорию (этиловый спирт, наркотические анальгетики и т.д.) или галлюцинации, т.е. нарушение воспроизведения реального мира (ЛСД_25, марихуана).
Эйфория - благодушное состояние довольства, удовлетворенности, хорошего настроения, вызванное возбуждением специфических хеморецепторов в ЦНС.
Различают психическую (она может быть эйфорической или галлюцинаторной) и физическую лекарственную зависимость.
При психической зависимости отмена препарата приводит только к психическому дискомфорту. При физической зависимости вещество настолько сильно вмешивается в нейромедиаторные процессы, что лишение приводит к нарушениям, проявляющимся физическими страданиями больного. Соматические нарушения при физической зависимости в ряде случаев могут привести к смерти пациента, лишенного препарата, вызвавшего зависимость. Пристрастие лежит в основе наркоманий и токсикоманий.
Токсикомания - заболевание или патологическое состояние, вызванное приемом или воздержанием от приема химического вещества при наличии зависимости от данного вещества.
Наркомания - токсикомания, связанная с приемом препарата, официально отнесенного к группе наркотических.
К наркотическим препаратам относятся, в частности, наркотические анальгетики, барбитураты, многие психостимуляторы.
Кумуляция
Кумуляция - накопление в организме вещества или его эффекта.
В зависимости от того, накапливается ли само вещество, или его эффект, кумуляцию делят на материальную и функциональную. Материальная кумуляция объясняется тем, что скорость поступления вещества в организм при его длительном приеме оказывается больше, чем скорость его элиминации. В организме возникает депо препарата. Функциональная кумуляция характерна для психотропных веществ и часто связана с развитием наркоманий.
Материальная кумуляция характерна, в частности, для дигитоксина. В сочетании с небольшой широтой терапевтического действия кумуляция резко повышает опасность передозировки при длительном приеме препарата.
Классическим примером функциональной кумуляции является кумуляция спирта этилового. Спирт довольно быстро и полно разрушается. В то же время, его длительный прием вызывает развитие алкоголизма. Возникновение и прогрессирование симптоматики алкоголизма зависит от стажа, т.е. эффекты накапливаются без накопления самого вещества. Так, алкогольный психоз (белая горячка) проявляется на третьи сутки после последнего приема алкоголя, когда в организме его уже практически нет.
Сенсибилизация - влияние веществ на иммунную систему, приводящее к развитию аллергических реакций при повторном введении препаратов.
Лекарства могут вступать в иммунную реакцию в качестве либо аллергена, либо гаптена. Наиболее часто аллергические реакции возникают при применении витаминов B1, B12 (особенно совместно), пенициллинов, новокаина и т.д. Нет ни одного лекарства, которое не могло бы вызывать аллергических реакций.
5. Явления, возникающие при совместном назначении лекарств
Часто одному больному врач или разные врачи назначают одновременно несколько лекарств.
Полипрагмазия - применение одновременно нескольких (многих) лекарственных препаратов.
В этом случае обязательно нужно учитывать не только эффекты отдельных препаратов, но и возможные эффекты их взаимодействия. Дополнительно назначаемые препараты могут изменять эффекты других принимаемых препаратов как в плане выраженности (синергизм или антагонизм), так и в плане желательности (лекарственная совместимость или лекарственная несовместимость).
Синергизм - однонаправленное действие лекарств на одну и ту же функцию.
Синергизм приводит к усилению рассматриваемого эффекта лекарственных веществ. Существует два основных вида синергизма: суммация (аддитивное действие) и потенцирование.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Рис. 13 Классификация видов лекарственного синергизма (по механизму возникновения)
Суммация - разновидность синергизма, предполагающая однонаправленное влияние различных лекарств на одни и те же рецепторы.
В данном случае назначение второго лекарства равносильно повышению дозы первого. В связи с этим, увеличение ожидаемого эффекта относительно небольшое, оно, как правило, не превышает возможности одного из этих лекарств. Параллельно с повышением основного эффекта усиливаются и побочные эффекты, связанные с данными рецепторами. Кроме того, возможно развитие токсического действия при соблюдении терапевтической дозы каждого из препаратов, эффект которых суммируется. Примером может служить сочетание стрептомицина и канамицина при лечении туберкулеза.
Потенцирование - разновидность синергизма, предполагающая однонаправленное влияние различных лекарств на одну и ту же функцию через различные рецепторы. Потенцирование, в отличие от суммации, позволяет многократно повысить эффект препарата без увеличения дозы.
Примером потенцирования может служить совместное применение клофелина и дихлотиазида для понижения артериального давления. В данном случае клофелин расширяет сосуды и уменьшает работу сердца, а дихлотиазид понижает объем циркулирующей крови. Часто один из синергистов самостоятельно не вызывает нужного эффекта, но усиливает действие другого. Например, димедрол в качестве монотерапии не применяется для обезболивающего эффекта, но часто используется как средство, потенцирующее действие анальгетиков. При потенцировании механизмы действия синергистов различны, поэтому остальные вызываемые ими эффекты не усиливаются. Таким образом, можно добиться выраженного повышения нужного действия (больше, чем может обеспечить каждый синергист по отдельности). При этом риск токсических и побочных эффектов не возрастает. С другой стороны, при назначении многих лекарств необходимо учитывать возможность потенцирования одним препаратом какого-либо нежелательного эффекта другого препарата.
Антагонизм - разнонаправленное действие лекарств на одну и ту же структуру (рецептор) или функцию.
Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным, односторонним и двусторонним.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Рис. 14 Классификация видов лекарственного антагонизма (по механизму возникновения)
Конкурентный антагонизм - разновидность антагонизма, предполагающая разнонаправленное влияние различных лекарств на одни и те же рецепторы.
Типичным примером такого антагонизма является эффект при одновременном назначении миметиков и блокаторов одних и тех же рецепторов. При увеличении концентрации одного из препаратов в области рецепторов он способен вытеснить конкурента и предотвратить его эффекты. Если такое явление наблюдается по отношению к обоим антагонистам, то это двусторонний антагонизм. Как правило блокаторы связываются с рецепторами значительно прочнее миметиков, поэтому и вытеснить их сложнее. Следовательно, эффект миметиков относительно легко снимается блокаторами, а эффект блокаторов миметиками снимается гораздо сложнее. Это явление называется односторонним антагонизмом.
Неконкурентный антагонизм - разновидность антагонизма, предполагающая различные точки приложения препаратов.
Примером может служить антагонизм в_адреномиметиков и М_холиномиметиков по отношению к частоте сердечных сокращений.
Лекарственная несовместимость - нежелательное взаимодействие лекарственных препаратов.
Лекарственная несовместимость может проявиться понижением основного эффекта, повышением риска побочного или токсического эффекта, а также появлением нового нежелательного эффекта препарата при сочетании его с другим препаратом. Существуют специальные справочники, в которых приводятся таблицы лекарственных несовместимостей.
Обычно лекарственные несовместимости классифицируют в зависимости от этапа взаимодействия лекарства с организмом, на котором развивается реакция, приводящая к несовместимости.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Рис. 15 Классификация видов лекарственной несовместимости (по уровню взаимодействия)
Фармацевтическая несовместимость - нежелательное взаимодействие лекарств до их попадания в организм.
Фармацевтическая несовместимость характеризуется взаимодействием препаратов при их смешивании. При химической несовместимости они вступают друг с другом в химическую реакцию. При сочетании в одном порошке или в одном шприце слабой кислоты и слабого основания (например, кислоты аскорбиновой и папаверина) наблюдается химическая реакция нейтрализации, которая значительно понижает эффект обоих препаратов. Другими примерами химической несовместимости может служить совместное применение алкалоидов и вяжущих средств, приводящее к осаждению; смешивание в одном шприце растворов витаминов B1, B6, B12 (взаимное разрушение с образованием аллергенов) и т.д.
Физическая несовместимость заключается в физическом или физико-химическом взаимодействии лекарств друг с другом. Например, эуфиллин при смешивании с аскорбиновой кислотой отсыревает. Многие вещества несовместимы с активированым углем, т.к. он адсорбирует их на своей поверхности и не допускает всасывания.
Фармакологическая несовместимость - нежелательное взаимодействие эффектов после попадания лекарств в организм.
Чаще всего фармакологическая несовместимость основана на фармакодинамическом взаимодействии лекарств.
Например, при сочетании строфантина с препаратами кальция может наступить смерть из-за слишком сильного кардиотонического действия вплоть до остановки сердца в фазе систолы. Ингибиторы моноаминооксидазы усиливают действие моноаминов, а резерпин ослабляет его, поэтому они несовместимы (ингибиторы МАО извращают действие резерпина). Стрептомицин нельзя назначать вместе с Н_холиномиметиками, так как он понижает чувствительность каротидного клубочка к лобелину и другим препаратам этой группы. Тетрациклины и пенициллин препятствуют антимикробному действию друг друга. Всегда несовместимы агонисты и соответствующие им антагонисты.
Реже фармакологическая несовместимость связана с фармакокинетическими аспектами.
Например, сочетание препаратов железа для энтерального и парэнтерального введения закономерно приводит к отравлению железом. Противомикробные сульфаниламиды могут вытеснить гипогликемические производные сульфанилмочевины из связи с белками плазмы крови и усилить их эффект вплоть до гипогликемической комы.
Значение лекарственной несовместимости неоднозначно. В ряде случаев это явление используют при лечении отравлений. С другой стороны, назначение препарата без учета его возможной несовместимости с другими принимаемыми аппаратами может привести к отсутствию эффекта или к нежелательному эффекту.
Виды фармакотерапии
Фармакотерапия - применение лекарств в клинике.
В современной европейской медицине около 90 % всех лечебных мероприятий можно отнести к фармакотерапевтическим, что свидетельствует о большой важности изучения фармакологии для врача любой специальности.
По уровню воздействия на патологический процесс фармакотерапию (а также фармакопрофилактику) можно разделить на следующие виды.
Этиологическая (этиотропная).
Заместительная.
Патогенетическая.
Симптоматическая.
Этиотропная терапия - лечение, направленное на уничтожение причины заболевания.
Этиотропные средства наиболее ценны, но редко причина заболевания доступна лекарственному воздействию. Классический пример этиологической терапии - лечение инфекционных заболеваний.
Заместительная терапия - введение в организм естественных метаболитов (гормонов, витаминов и т.д.) или их аналогов при состояниях, характеризующихся недостаточностью соответствующего метаболита.
Такой вид терапии не устраняет причину заболевания, но препятствует формированию всех механизмов его развития. В связи с этим правильно проводимая заместительная терапия, как и этиотропная, устраняет все симптомы данного заболевания и препятствует его прогрессированию. Заместительная терапия должна продолжаться до устранения причины, вызвавшей заболевание. В случае гормонотерапии это обычно неосуществимо, поэтому лечение проводится пожизненно. Для проведения заместительной фармакотерапии очень важен правильный расчет дозы лекарственных веществ. Он проводится исходя из физиологической нормы содержания данного метаболита в организме, степени его недостаточности и биодоступности выбранного лекарственного препарата при выбранном пути введения. Примером заместительной терапии может служить применение инсулина при сахарном диабете или никотиновой кислоты при пеллагре.
Патогенетическая терапия - лечение, направленное на борьбу с отдельными звеньями патогенеза заболевания.
Патогенетическая терапия в современной медицине наиболее распространена. Для правильного подбора такой терапии необходимо четкое представление о механизмах формирования и развития заболевания у данного больного.
Одним из примеров может служить вмешательство сердечных гликозидов в патогенез сердечной недостаточности.
Симптоматическая терапия - лечение, направленное на борьбу с отдельными симптомами заболевания.
Симптоматическая терапия как правило направлена на облегчение самочувствия больного. Она устраняет наиболее беспокоящие его симптомы (боль, зуд, тошноту, кашель и т.д.). Так как симптомы заболевания часто являются одним из звеньев его патогенеза, не всегда удается четко отдифференцировать симптоматическую терапию от патогенетической. Например, боль при инфаркте миокарда является не только основным симптомом, но и важнейшим фактором, определяющим прогрессирование заболевания.
Гомеопатическая концепция в фармакологии
Гомеопатия - специфический вид фармакотерапии, основывающийся на следующих принципах: - лечение подобного подобным; - лечение малыми дозами специально приготовленных препаратов; - лечение больного, а не болезни.
Основоположником гомеопатии, сформулировавшим ее принципы и разработавшим в конце XVIII _ начале XIX века методики лечения, является немецкий ученый Самуил Ганеман. Все иные способы лечения он называл аллопатическими. Гомеопатическая концепция предполагает назначение больному малых доз тех лекарств, (как правило, природного происхождения) которые в больших дозах вызывают имеющиеся у него симптомы (лечение подобного подобным). При этом под симптомами подразумеваются не только изменения состояния здоровья, возникшие при заболевании, а вообще все характеристики данного человека (лечение больного, а не болезни). В гомеопатических справочниках для каждой используемой для приготовления гомеопатических лекарств субстанции приводится наиподробнейшее описание симптомов, которые ей соответствуют (которые она вызывает в больших дозах). Гомеопатические препараты готовятся по специальной методике, называемой гомеопатами потенцированием. Эта методика основана на многократном 10_кратном (децимальном) или 100_кратном (сантимальном) разведении лекарств. Получаемые дозы с точки зрения научной фармакологии являются недействующими, поэтому гомеопатия не может с полным основанием относиться к научной медицине. Эффективность гомеопатических препаратов признается далеко не всеми, значительная часть исследователей склонна считать их результатами суггестии (внушения). Впрочем, и опровергнуть рациональность принципов гомеопатии, а также доказать неэффективность всех гомеопатических способов лечения не представляется возможным.
Сферой деятельности гомеопатов являются хронические заболевания, которые общепринятыми способами не излечиваются. В реальной жизни под вывеской гомеопатов (в т.ч. дипломированных, аккредитованных и т.д.) очень часто скрываются шарлатаны.
5. Общие вопросы фармакокинетики
фармакология лекарство химический
Рассматривая общие вопросы фармакодинамики, мы в значительной степени останавливались на фармакологической терминологии, однозначное понимание которой необходимо для систематического изучения любого предмета. Сами механизмы действия лекарств, составляющие сущность фармакодинамики, изучаются в курсе частной фармакологии, т.к. у каждой группы препаратов они свои. В фармакокинетике (см.
Ксенобиотик - экзогенное химическое вещество, не участвующее в физиологических обменных процессах.
Фармакокинетика лекарственного вещества определяется его способностью проходить через барьеры. Это важно и при всасывании, и при распределении, и при выведении лекарств. Любой барьер в человеческом организме представляет собой биологическую мембрану, т.е. бислой липидов, в который могут быть включены различные белки.
Способы транспорта лекарств через мембрану
Можно выделить следующие способы транспорта лекарств через мембрану:
Диффузия (простая диффузия);
Ультрафильтрация;
Активный транспорт;
Облегченная диффузия;
Пиноцитоз.
Диффузия
Простая диффузия наиболее характерна для транспорта лекарств через различные барьеры.
Диффузия (простая диффузия) - способ транспорта, предполагающий проникновение лекарства через мембрану путем прямого растворения в ее липидах.
Таким образом, для вещества, хорошо растворимого в жирах (имеющего высокий коэффициент распределения масло/вода), человеческий организм не имеет возможности поставить никакие барьеры. Именно растворимость в жирах определяет существенную долю фармакокинетических свойств химического вещества. В свою очередь, растворимость в липидах в первую очередь зависит от заряда молекулы. Можно сформулировать следующее правило: химические вещества, имеющие заряд (ионы, биполярные молекулы и т.д.), плохо растворяются в жирах, а электронейтральные вещества - хорошо.
Значительная часть лекарств представляет из себя слабые кислоты или слабые основания. Их характерным химическим свойством является возможность либо иметь, либо не иметь заряд в зависимости от pH среды. В кислой среде слабые кислоты не диссоциируют, т.е. не заряжены и могут диффундировать через мембраны. В щелочной среде они находятся в диссоциированном состоянии, обладают зарядом и не могут проникать через мембраны путем простой диффузии. Слабые основания ведут себя противоположным образом. Лекарственные вещества, являющиеся по химической структуре солями слабой кислоты и щелочи или солями слабого основания и сильной кислоты, как правило, хорошо растворяются в воде, в водных растворах диссоциируют и не способны к диффузии через биологические мембраны при любой pH среды.
pH, при которой данное вещество дисоциирует на 50%, обозначается как pKa данного вещества. Эта величина используется для математического расчета фармакокинетики лекарств, широко практикующегося в клинической фармакологии. В изучаемом курсе фармакологии вопросы математического моделирования фармакокинетики не рассматриваются.
Ультрафильтрация
Ультрафильтрация - способ транспорта, предполагающий проникновение лекарства через поры мембраны.
Чаще всего поры - это межклеточные промежутки. Таким образом, при ультрафильтрации вещество проходит за барьер, не попадая в клетку. Возможности ультрафильтрации лекарств в каждом случае определяются размером молекулы лекарственного вещества и размером пор в данной ткани. Чем меньше размер пор, тем менее проницаем данный барьер для различных лекарств. Например, в желудочно-кишечном тракте размер пор составляет около 4 ангстрем (40 нанометров), через них проходит лишь вода, мелкие ионы и молекулы (мочевина). В большинстве капилляров - около 20 ангстрем, они хорошо проницаемы для большинства лекарств. В печеночном барьере, в почечных клубочках размер пор гораздо больше, в почках фильтруются (ультрафильтруются) практически все лекарства за исключением тяжелых полимеров (полиглюкин, крупные белки), а также лекарств, соединяющихся с белками или форменными элементами крови. В гемато-энцефалическом барьере межклеточные промежутки практически отсутствуют, поэтому для липофобных лекарств этот барьер закрыт.
Активный транспорт и облегченная диффузия
Активный транспорт - способ транспорта, предполагающий проникновение лекарства через мембрану с участием специфического переносчика, связанный с затратой энергии.
Облегченная диффузия - способ транспорта, предполагающий проникновение лекарства через мембрану с участием специфического переносчика без затраты энергии.
Активный транспорт, а также облегченная диффузия нуждаются в наличии специфического переносчика для данного лекарства. Как разновидность специфических переносчиков можно рассматривать ионные каналы, располагающиеся в клеточных мембранах. Специфические переносчики являются белками или содержат белки, структура которых должна быть закреплена в генотипе. Специфичность в данном случае довольно высока, поэтому переносчики существуют лишь для эубиотиков, т.е. веществ, встречающихся в организме в физиологических условиях в виде эндогенных метаболитов или компонентов пищи. Вторым необходимым условием, позволяющим лекарству «претендовать» на наличие специфического переносчика, является важность этого вещества для обмена. Ксенобиотики не могут иметь переносчиков, т.к. информации об их структуре в генотипе, очевидно, нет. При помощи переносчиков могут транспортироваться такие лекарственные вещества, как глюкоза, минеральные ионы, аминокислоты, моносахара, витамины. Активный транспорт позволяет за счет затраты энергии переносить необходимые вещества против градиента концентрации, облегченная диффузия осуществляется без затраты энергии, поэтому транспорт возможен лишь по градиенту концентрации.
Таким образом, для диффузии через мембрану необходимо отсутствие заряда, для ультрафильтрации - достаточно малый размер молекулы, а для активного транспорта или облегченной диффузии - наличие специфического переносчика.
Пиноцитоз
Пиноцитоз имеет значения для транспорта лекарств лишь в единичных случаях, например, для полипептидов, проходящих через клеточные мембраны. В общем случае, лекарственное вещество, в данных условиях обладающее полярной молекулой, недостаточно малым размером для прохождения в пору и не имеющее специфического переносчика не должно проходить через мембрану.
Всасывание
Процесс всасывания при пероральном пути введения включает в себя прохождение через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта в сосуды брыжейки, а также эффекты разрушения соляной кислотой и ферментами в желудке, кишечнике и при первом прохождения через печень. При сублингвальном, ректальном, ингаляционном и других путях введения для всасывания в системный кровоток необходимо только прохождение через соответствующий эпителий и попадание в капилляры или лимфу. Внутривенные инъекции позволяют полностью исключить процесс всасывания (см. также Биодоступность и Пресистемная элиминация).
Основным способом транспорта через мембраны для всасывании при любом пути введения является простая диффузия. Так абсорбируются вещества со значительной липотропностью (для препаратов, предназначенных для местного действия, это является нежелательным). Слабые кислоты начинают всасываться уже в желудке, но основным местом всасывания большинства перорально принимаемых лекарств является тонкая кишка.
В ряде случаев актуальность приобретают процессы гепатоинтестинальной или гематоинтестинальной циркуляции лекарств.
Гепатоинтестинальная (энтеропеченочная) циркуляция - всасывание лекарств в кишечнике после их выведения в двенадцатиперстную кишку в составе желчи.
Гематоинтестинальная циркуляция - всасывание лекарств в желудочно-кишечном тракте после секреции в него из кровеносного русла.
Например, морфин чаще вводится парентерально, однако, вследствие секреции его из крови в желудок, при отравлении морфином показано многократное промывание желудка.
Лекарственные вещества, при любом pH имеющие полярную структуру молекулы, не могут всасываться путем простой диффузии. Ультрафильтрация для них, как правило, также недоступна, поскольку размер водных пор в кишечнике не превышает 40 нм. Активный транспорт для ксенобиотиков не характерен вообще. Поэтому ряд лекарственных препаратов, в частности, многие соли, усваиваются организмом лишь при инъекционном пути введения.
Распределение и депонирование
На равномерность распределения препаратов в человеческом организме существенное влияние оказывает такая характеристика лекарства, как коэффициент распределения масло/вода. Как уже указывалось, жирорастворимые препараты, не имеют в организме барьеров. Вещества, слабо растворимые в жирах, как правило, не могут проходить через барьеры и накапливаются лишь с той его стороны, с которой были введены. Наиболее важными барьерами в человеческом организме являются эпителиальные барьеры на пути введения, гематотканевые барьеры (гематоэнцефалический, гематоплацентарный и др.), а также клеточная мембрана, как барьер между внутри- и внеклеточным пространством.
Наряду с биологическими барьерами на распределение лекарств в организме влияет их связывание со структурными элементами на пути введения, в крови и в тканях (депонирование). Его можно рассматривать как результат образования обратимых связей с неспецифическими рецепторами. В качестве таких рецепторов могут выступать альбумины плазмы крови, соединительная ткань сосудов, костей. Жирорастворимые вещества депонируются в печени, жировой ткани, мозге.
Обратимость связей с рецепторами в депо приводит к существованию свободной и связанной фракций препарата, находящихся в состоянии динамического равновесия. Свободная фракция осуществляет фармакологический эффект и постепенно расходуется. Связанная фракция высвобождается из депо по мере расходования свободной фракции для поддержания постоянного соотношения фракций. В случае если депо истощается (гипоальбуминемия, вытеснение препарата другим, более прочно связывающимся с неспецифическими рецепторами), равновесие смещается, свободная фракция увеличивается, что может привести к интоксикации.
Возможно депонирование лекарств и на пути введения. Созданы специальные лекарственные формы пролонгированного действия, которые медленно всасываются в кровь. Например, таблетка нитроглицерина оказывает эффект в течение нескольких минут и используется для купирования приступа стенокардии. Таблетка нитронга содержит тот же самый нитроглицерин, но вещество заключено в микрокапсулы для постепенного всасывания. Поэтому нитронг действует несколько часов и применяется для профилактики приступа стенокардии. Инсулин для инъекций представляет собой прозрачную жидкость, быстро всасывается с места введения и при инсулинзависимом диабете должен применяться при каждом приеме пищи. Инсулин-ленте и другие препараты инсулина пролонгированного действия - это суспензии, они задерживаются на месте введения и могут применяться 1-2 раза в сутки.
Объем распределения
Объем распределения вещества (кажущийся объем распределения) - объем жидкости, в котором должно распределиться вещество для создания концентрации, равной концентрации, создаваемой им в плазме крови при внутривенном введении и мгновенном распределении по организму.
Объем распределения - величина абстрактная. Она получается в результате фармакокинетических расчетов и служит интегральным показателем фармакокинетики. Объем распределения широко используется в методиках математического моделирования. Депонирование вещества приводит к увеличению кажущегося объема распределения. Неспособность вещества проходить через барьеры приводит к уменьшению этой величины.
Элиминация
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к уменьшению количества ксенобиотика в крови.
Элиминация лекарств состоит из процессов их выведения из организма (экскреции) и биохимического изменения их структуры (биотрансформации). Важнейшими ее характеристиками являются константа элиминации, квота элиминации, клиренс и период полуэлиминации.
Экскреция
Экскреция лекарств может осуществляться различными путями, однако универсальным путем, характерным для всех ксенобиотиков, можно считать выведение через почки. Во всей сложности процессов, происходящих в почках, принципиальное значение в данном случае имеют два: клубочковая фильтрация и канальцевая реабсорбция.
В почечных клубочках лекарства транспортируются из крови в первичную мочу путем ультрафильтрации. Поры здесь настолько велики, что фильтруются практически все лекарства, независимо от их химической структуры и физических свойств. Не фильтруются лишь очень крупные молекулы, т.е. фракция лекарств, связанная с белками плазмы крови. В связи с этим, лекарства, хорошо связывающиеся с белками плазмы крови, действуют относительно долго.
В канальцах основным способом транспорта является простая диффузия. В результате вещества с неполярной структурой молекулы вновь всасываются в системный кровоток, а полярные вещества не реабсорбируются и выводятся. Следовательно, полярные вещества, если они не разрушаются и не депонируются, действуют кратковременно (6_8 часов). Неполярные вещества не могут эффективно выводиться из организма без биотрансформации.
Биотрансформация
Биотрансформация лекарств также может происходить в различных органах и тканях, но специализированным органом, осуществляющим биотрансформацию ксенобиотиков, является печень. Ее микросомальные ферменты могут окислять, восстанавливать, создавать и разрушать эфирные связи, разрывать двойные связи и осуществлять множество других химических реакций, которые способны неспецифически воздействовать практически на любой субстрат. При этом структура химического вещества может упрощаться (иногда до углекислого газа, воды и других веществ, являющихся эубиотиками) или усложняться (обычно путем образования эфирной связи с глюкуроновой или уксусной кислотами).
Смысл этих изменений состоит в увеличении полярности молекулы вещества, т.е. в уменьшении ее жирорастворимости. Молекулы, получающиеся в результате биотрансформации, после фильтрации в почках не будут подвергаться реабсорбции и скорее выведутся из организма. В этом, и именно в этом проявляется обезвреживающая функция печени.
Существуют лекарственные препараты, увеличивающие активность микросомальных ферментов (индуцирующие их), - это, например, фенобарбитал, дифенин, аминазин, бутадион - и препараты, уменьшающие активность оксидаз (ингибирующие их), - такие как циметидин, индометацин, левомицетин. Влияние препаратов на активность микросомальных ферментов необходимо учитывать при анализе их взаимодействия с другими препаратами.
Целью биотрансформации ксенобиотиков является обезвреживание. Однако, не всегда метаболиты лекарственных препаратов лишены фармакологической активности, т.е. менее опасны для организма, чем исходное вещество. Микросомальные ферменты являются неспецифическими, они не могут оценивать фармакологические эффекты исходных и получаемых в результате их воздействия веществ. Поэтому токсичность лекарств в процессе биотрансформации может не только понижаться, но и повышаться. Имеются даже примеры летального синтеза, при котором в результате биотрансформации получается вещество, гораздо более токсичное для организма, чем его предшественник.
Например, при метаболизме спирта метилового получается чрезвычайно токсичный формальдегид, поэтому в комплекс мероприятий при отравлении метиловым спиртом должно включаться введение этилового спирта, конкурирующего с метанолом за печеночую алкогольдегидрогеназу и замедляющее его метаболизм.
Летальный синтез - это пример неблагоприятного результата биотрансформации. В ряде случаев в результате биотрансформации, напротив, могут образоваться метаболиты, обладающие желательными эффектами. Зная пути метаболизма лекарств в организме, врач может использовать биотрансформацию, вводя в организм не само действующее вещество, а его метаболический предшественник.
Пролекарство - лекарственный препарат, приобретающий основной эффект после биотрансформации.
Например, лечение болезни Паркинсона предполагает повышение концентрации дофамина в области базальных ядер головного мозга. Однако сам дофамин через гематоэнцефалический барьер не проникает. Для лечения паркинсонизма применяют его пролекарство - леводопу, которая хорошо проникает через данный барьер и превращается в активный метаболит уже в центральной нервной системе.
Константа элиминации и квота элиминации
Константа элиминации - процентное отношение количества вещества, элиминировавшего за сутки, к количеству вещества, имевшемуся в организме на начало суток.
В большинстве реальных клинических ситуаций данное соотношение не является константой, поэтому вместо константы элиминации используют расчетную величину - кажущуюся константу элиминации.
Константа элиминации измеряется в процентах.
Квота элиминации - количество вещества (в граммах или принятых единицах), элиминирующего из организма за сутки.
Например, константа элиминации строфантина составляет 30%. Это означает, что в течение суток из организма выводится 30% имевшегося лекарства. Если ввести внутривенно 0,5 мг строфантина, то через 24 часа его количество в организме будет меньше на 30% и составит 0,35 мг. Квота элиминации в этом случае окажется равной 0,15 мг (0,5мг x 30%).
Клиренс
Наиболее показательной и широко используемой величиной, используемой для характеристики элиминации, является общий клиренс лекарственного вещества.
Клиренс - условный объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени.
Подобные документы
Фармакология как медико-биологическая наука о лекарственных веществах и их воздействиях на организм. Изучение средств, влияющих на процесс обмена веществ: витаминные ферментные и гормональные препараты, соли щелочных металлов, производные мышьяка.
курсовая работа [45,5 K], добавлен 27.12.2012Действие лекарственных веществ. Способ введения лекарств в организм. Роль рецепторов в действии лекарств. Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата. Явления, возникающие при повторном введении лекарства. Взаимодействие лекарственных препаратов.
лекция [144,2 K], добавлен 13.05.2009Фармакология как наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. Лекарственные средства для лечения и профилактики заболеваний. Пути введения лекарственных средств в организм. Дозы, терапевтическая широта и терапевтический индекс.
реферат [19,4 K], добавлен 25.03.2009Основные задачи фармакологии: создание лекарственных препаратов; изучение механизмов действия лекарственных средств; исследование фармакодинамики и фармакокинетики препаратов в эксперименте и клинической практике. Фармакология синаптотропных средств.
презентация [5,9 M], добавлен 08.04.2013Взаимодействие лекарственных средств. Клиническая фармакология антиангинальных, гипотензивных, кардиотонических средств для лечения острой и хронической СН. Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения бронхообструктивного синдрома.
курс лекций [134,5 K], добавлен 11.12.2010Фармакодинамика как один из фундаментальных разделов фармакологии. Различие главного и побочного действия лекарств. Роль ионных связей в механизме действия лекарств. Определение терапевтического индекса. Влияние внешних факторов на реакцию лекарства.
реферат [437,1 K], добавлен 28.07.2010Краткий исторический очерк развития фармакологии. Создание новых лекарственных средств. Растворы для инъекций. Пути введения лекарств. Характеристика основных лекарственных форм. Изучение основных процессов и понятий фармакокинетики и фармакодинамики.
курс лекций [102,1 K], добавлен 25.06.2014Понятие фармакологии, ее значение, задачи, применение и основные аспекты истории развития. Источники получения лекарственных веществ, этапы создания новых видов и требования к ним. Сущность и содержание фармакопеи. Особенности лекарственных форм.
презентация [189,6 K], добавлен 28.03.2011Общее понятие и характеристика процесса метаболизма. Локализация процессов биотрансформации лекарств. Следствия химической модификации молекулы лекарственного вещества. Примеры реакций превращения лекарственных веществ, индукторы микросомального окисления
презентация [3,6 M], добавлен 26.07.2013Биофармацевтическое исследование процессов всасывания и выведения препаратов из организма. Простая химическая модификация лекарственных веществ. Технологические операции, имеющие место при получении лекарств. Природа и количество вспомогательных веществ.
реферат [118,3 K], добавлен 13.06.2013
