Роль нейрогуморальної активації, ендотеліальної дисфункції та порушень сигнальної трансдукції в прогресуванні гіпертонічної хвороби і можливості їх медикаментозної корекції

Число ускладнень АГ у хворих з резистентністю до ліків через 5 років спостереження було на 31 % вище, ніж у хворих з ефективною терапією. У проведеному дослідженні у хворих на АГ з ефективною регулярною терапією в порівнянні з нерегулярною число нефатальних ускладнень було на 33 % менше. У хворих на АГ з резистентністю до терапії даний показник склав усього 12 %. Таким чином, у хворих на резистентнтну до ліків АГ крім збільшення більш ніж на 30 % кількості ускладнень в порівнянні з хворими, що одержують ефективну терапію, скорочується позитивний вплив чинника регулярності прийому препаратів.

При розгляді результатів 5-річного лікування хворих на тяжку АГ залежно від регулярності терапії встановлено, що у разі регулярного лікування ефективність терапії склала 87,3 %, при нерегулярному лікуванні значно нижче - 66,7 %, резистентність до терапії розвивалася в 12,7 % і 33,3 % випадках відповідно. Таким чином, регулярна терапія у хворих на тяжку АГ у порівнянні з нерегулярною здатна більше, ніж у 20 % хворих попередити розвиток резистентності до ліків. Найбільш ефективними щодо попередження резистентності до терапії у хворих на тяжку АГ виявилися комбінації: іАПФ, бета-блокатор та тіаз. діуретик, іАПФ та тіаз. діуретик, АТ1-блокатор та тіаз. діуретик або іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик.

При вивченні впливу чинника регулярності прийому препаратів на можливість подолання резистентності до ліків у хворих на тяжку АГ впродовж 5-річного спостереження виявлено, що у разі регулярного лікування ефективність терапії склала 61 %, при нерегулярному лікуванні - 3,2 %, резистентність до терапії зберігалася в 39 % і 96,8 % випадках відповідно. Таким чином, якщо у хворого на АГ резистентність до ліків уже розвинулася, регулярний прийом препаратів більше, ніж у половини хворих здатний забезпечити ефективний контроль АТ. За даними 5-річного спостереження ефективними в подоланні резистентності до ліків були комбінації: АТ1-блокатор та тіаз. діуретик (і комб. препарат), іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик (і комб. препарат) чи іАПФ та тіаз. діуретик.

Враховуючи, що у хворих на АГ у процесі спостереження виникали ускладнення, важливим є визначення критеріїв їх прогнозу і зниження ризику виникнення.

Сприятливий прогноз для ІМ (його відсутність) визначають: відсутність стенокардії та/чи ІМ в анамнезі, вік до 50 років, збереження менструальної функції у жінок, відсутність або наявність рідких (2-3 рази на рік) гіпертонічних кризів. Несприятливий прогноз (розвиток ІМ) визначають: наявність стенокардії та/чи ІМ в анамнезі, менопаузи у жінок, вік більше 50 років; часті гіпертонічні кризи (1 раз на місяць і частіше). Сприятливий прогноз (відсутність ІМ) характеризують значення пульсу до 84 уд./хв., наявність нормальної геометрії або ремоделювання ЛШ при іММЛШ<135,2 г/м2, а пульс понад 84 уд./хв., наявність концентричної або ексцентричної ГЛШ при іММЛШ>187,9 г/м2- несприятливий (розвиток ІМ).

Відсутність ІМ характеризують відносно низькі рівні ангіотензину II, хімази, ендотеліну, нем'язового міозину і високі показники цГМФ, калікреїну, б1-ІП, брадикініну і цАМФ. Висока активність реніну, ангіотензину II і ендотеліну при низькій активності цГМФ є гуморальним патерном розвитку ІМ. Препарати і їх комбінації, здатні знизити ризик ІМ: іАПФ чи АТ1-блокатор (та тіаз. діуретик); іАПФ, бета-блокатор та тіаз. діуретик; бета-блокатор та тіаз. діуретик; бета-блокатор, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик.

Сприятливий прогноз для інсульту (його відсутність) визначають: вік до 50 років, помірна АГ, відсутність або наявність рідких гіпертонічних кризів, нормальний менструальний цикл у жінок. Несприятливий прогноз (розвиток інсульту) визначають вік більше 50 років, наявність тяжкої АГ, резистентності до терапії, частих гіпертонічних кризів, менопаузи у жінок. На користь відсутності інсульту свідчать величини САТ < 192 мм рт. ст. і ДАТ < 116 мм рт. ст. , а величини САТ > 193 мм рт. ст. і ДАТ > 117 мм рт. ст. характеризують несприятливий прогноз.

Відсутність інсульту визначають невисокі рівні ангіотензину II, АПФ, хімази, ендотеліну, ПК-С, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах, ЕДФ, актину, нем'язового міозину і підвищені рівні брадикініну, реніну, Са2+-АТФази, Na+,K+-АТФази, цАМФ і б2-МГ. Несприятливий прогноз для інсульту характеризують низькі рівні брадикініну, реніну, Са2+-АТФази, Na+,K+-АТФази, б2-МГ, цАМФ і високі значення ангіотензину II, АПФ, хімази, ендотеліну, ПК-С, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах, ЕДФ, актину, нем'язового міозину. Препарати і їх комбінації, здатні знизити ризик інсульту: АТ1-блокатор чи іАПФ (та тіаз. діуретик); АТ1-блокатор чи іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик; бета-блокатор, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик.

Сприятливий прогноз для хронічної СН (її відсутність) визначають відсутність ГЛШН, ІМ в анамнезі, помірна АГ, відсутність або наявність рідких гіпертонічних кризів, збережена менструальна функція у жінок, ефективна антигіпертензивна терапія, відсутність стенокардії, змін судин очного дна або при наявності тільки ангіоспазму сітківки. Несприятливий прогноз (розвиток хронічної СН) визначают наявність ГЛШН, ІМ в анамнезі, тяжка АГ, часті гіпертонічні кризи, наявність гіпертонічної ангіопатії або ангіоретинопатії. Сприятливий прогноз для хронічної СН визначають значення пульсу < 84 уд./хв., САТ < 193 мм рт. ст., ДАТ < 113 мм рт. ст., нормальна форма або наявність тільки ремоделювання ЛШ при іММЛШ < 170 г/м2. Несприятливий прогноз для хронічної СН визначають величини пульсу > 85 уд/хв; САТ > 216 мм рт ст, ДАТ > 114 мм рт ст, наявність ексцентричної або концентричної ГЛШ.

Відсутність розвитку СН характеризують низька активність ангіотензину II, реніну, АПФ, хімази, ендотеліну, цАМФ, цГМФ, брадикініну, протеїнкінази С, ЕДФ, калікреїну, б1-ІП, б2-МГ, Са2+-АТФази, Na+,K+-АТФази, нем'язового міозину, актину, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах. Розвитку хронічної СН сприяють висока активність ангіотензину II, реніну, АПФ, хімази, ендотеліну, цАМФ, цГМФ, ПК-С, брадикініну, калікреїну, ЕДФ, б1-ІП, б2-МГ, Са2+-АТФази, Na+,K+-АТФази, актину, нем'язового міозину, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах. Препарати і їх комбінації, здатні знизити ризик хронічної СН: іАПФ або АТ1-блокатор та тіаз. діуретик; іАПФ, АТ1-блокатор та тіаз. діуретик; бета-блокатор та тіаз. діуретик.

Значущої прогностичної інформативності спільних клінічних ознак і гемодинамічних показників для розвитку нефатальних ускладнень АГ не знайдено. На користь сприятливого прогнозу (відсутність нефатальних ускладнень) свідчать: відносно низькі значення ангіотензину II, хімази, ПК-С, ЕДФ, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах, актину і нем'язового міозину і високі рівні цАМФ, б1-ІП, калікреїна, Са2+-АТФази, Na+,K+-АТФази. Несприятливий прогноз (розвиток нефатальних ускладнень) формують: високі значення ПК-С, хімази, ЕДФ, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах, актина і нем'язового міозину і відносно низькі рівні цГМФ, Na+,K+-АТФази і Са2+-АТФази, калікреїна, б1-ІП. Препарати і їх комбінації, здатні знизити ризик нефатальних ускладнень: іАПФ або АТ1-блокатор та тіаз. діуретик; іАПФ, АТ1-блокатор та тіаз. діуретик; бета-блокатор + тіаз. діуретик.

Сприятливий прогноз (відсутність фатальних ускладнень) визначають: м'яка АГ, відсутність гіпертонічних кризів; вік до 50 років, очне дно без патології або наявність ангіоспазму сітківки; відсутність хронічної СН, ефективне регулярне лікування. Несприятливий прогноз (летальний результат) формують часті гіпертонічні кризи, наявність гіпертонічної ангіопатії або гіпертонічної ангіоретинопатії, вік більше 50 років, СН II або III ф. кл., неефективне і нерегулярне лікування. Значення САТ < 215 мм рт ст, ДАТ < 130 мм рт ст, іММЛШ < 152,75 г/м2 і пульсу < 84 уд./хв. визначають відсутність летального ускладнення у хворого на АГ, а значення САТ > 216 мм рт ст, ДАТ > 131 мм рт ст, іММЛШ > 170,3 г/м2 і пульсу > 85 уд/хв маркірують несприятливий прогноз.

Відсутність фатальних ускладнень визначають відносно низькі рівні ангіотензину II, АПФ, хімази, протеїнкінази С, ЕДФ, б2-МГ у крові, актину і нем'язового міозину, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах і високі рівні реніну, ендотеліну, калікрєїну, цАМФ, б1-ІП, Са2+-АТФази і Na+,K+-АТФази. Несприятливий прогноз (розвиток летальних ускладнень) визначають відносно низькі рівні реніну, ендотеліну, калікрєїну, цАМФ, б1-ІП, Са2+-АТФази і Na+,K+-АТФази і високі рівні ангіотензину II, АПФ, хімази, ЕДФ, б2-МГ, актину і нем'язового міозину, протеїнкінази С, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах. Препарати і їх комбінації, здатні знизити ризик фатальних ускладнень: іАПФ або АТ1-блокатор (та тіаз. діуретик); бета-блокатор та тіаз. діуретик; АТ1-блокатор, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик.

Високу патогенетичну значущість для всіх видів ускладнень має активність ангіотензину II і Са2+-АТФази. Отже, ці два гуморальні показники носять генеральний характер в патогенезі ускладнень АГ. Інші гуморальних показники мали різні патогенетичні пороги при конкретних видах ускладнень. Так, висока патогенетична значущість ендотеліна і цГМФ встановлена для ІМ, концентрації Ca2+ в клітинах - для хронічної СН, активність хімази - для інсульту.

На основі проведеного дослідження була розроблена система диференційованої терапії і профілактики ускладнень АГ, що складається з терапевтичних і прогностичних алгоритмів. Використання розробленої системи алгоритмів дозволить надійніше контролювати перебіг захворювання і в достатньо великому відсотку випадків уникнути розвитку ускладнень, що підвищить якість життя хворих на ГХ.

ВИСНОВКИ

1. В дисертаційній роботі наведено нове вирішення актуальної проблеми кардіології - уточнення механізмів прогресування артеріальної гіпертензії шляхом поглибленого вивчення клінічних даних, показників нейрогуморальної активації, ендотеліальної дисфункції і порушень сигнальної трансдукції, розробка на їх основі оптимальних схем медикаментозної корекції і наукове обґрунтування критеріїв прогнозу серцево-судинних ускладнень, резистентності до терапії і шляхів їх попередження у хворих на гіпертонічну хворобу.

2. Закономірністю прогресування АГ є дисбаланс співвідношень між АПФ-залежним і АПФ-незалежним утворенням ангіотензину II, який заключається у тому, що при м'якій АГ переважає АПФ-залежне перетворення ангіотензину внаслідок достатньої для утримання рівня хімази в гомеостатичних межах активності інгібіторів протеїназ, а при помірній і тяжкій АГ посилюється АПФ-незалежне перетворення ангіотензину, завдяки гіперактивації хімази, тому що компенсаторних можливостей інгібіторів протеїназ недостатньо для контролю її активності, що сприяє підсиленню периферичної вазоконстрикції і підвищенню АТ.

3. Ключовим чинником патогенезу АГ є порушення внутріклітинної трансдукції, яке полягає в активації сигнального зв'язку в ланцюгу ангіотензин II - АТ1-рецептор - протеїнкіназа С - внутріклітинний кальцій, що забезпечує трансляцію пресорних стимулів в клітини при дефіциті вторинних месенджерів депресорних стимулів, таких як цГМФ, що сприяє перевантаженню клітин кальцієм і підвищенню рівня АТ.

4. Особливістю ендотеліальної дисфункції при АГ є диспропорція між швидко зростаючим дефіцитом чинників з депресорною активністю (цГМФ, брадикінін) та приростом чинників, що володіють пресорною активністю (ендотелін, ангіотензин II), що приводить до виснаження компенсаторних механізмів ендотеліальної ланки вазорегуляції, сприяє підвищенню тонусу резистивних судин і підвищенню АТ.

5. При концентричній ГЛШ встановлений один сильний позитивний кореляційной зв'язок між АПФ, хімазою, ангіотензином II, протеїнкіназою С, Ca2+-АТФазою і цГМФ з одного боку та масою міокарду лівого шлуночка і його геометричними особливостями з іншого. При ексцентричній ГЛШ мають місце дві незалежні сильні позитивні кореляції: одна - між АПФ, ангіотензином II, 2-МГ і масою міокарду лівого шлуночка, а друга - між брадикініном, Na+,K+-АТФазою, внутриклітинним Са2+ і геометричними особливостями лівого шлуночку, що асоциюється з розузгодженням динаміки маси міокарду і його структурних параметрів.

6. Інгібітори АПФ і АТ1-блокатори у хворих на АГ позитивно впливають на внутріклітинну трансдукцію, зменшують активність протеїнкінази С, перевантаження клітин кальцієм; сприятливим гуморальним фоном для призначення іАПФ є високі рівні реніна, АПФ, ангіотензина II, ЕДФ і низькі значення Nа+,K+-АТФази, а для АТ1-блокаторів - високі рівні ангіотензина II, хімази, 2-МГ і низькі значення Са2+-АТФази і цАМФ.

7. Гуморальний ефект комбінації іАПФ та антагоністу кальція найбільший при підвищених рівнях реніна, ендотеліна, показниках рецептор-залежного транспорту кальцію, низьких значеннях цГМФ у хворих на помірну АГ, що мають ексцентричну ГЛШ, а комбінації іАПФ, антагоніст кальція та тіазидний діуретик - при підвищених показниках реніна, ЕДФ, рецептор-залежного транспорту кальцію, зниженій активності Са2+-АТФази, брадикініна у хворих на тяжку АГ, що мають ексцентричну ГЛШ.

8. Гуморальний ефект комбінації іАПФ і бета-блокатор найбільший при підвищених рівнях ендотеліна, 1-ІП, АПФ, показниках рецептор-залежного транспорту кальцію, низьких рівнях калікреїна, Nа+,K+-АТФази у хворих з помірною АГ, що мають концентричну ГЛШ.

9. Гуморальний ефект комбінації препаратів АТ1-блокатор, іАПФ та тіазидний діуретик у хворих на АГ характерізується зниженням активності циркулюючої і тканинної ланок РАС, покращенням процесів внутріклітинної трансдукції і співвідношень показників функції ендотелія, тобто ця комбінація препаратів благотворно впливає на головні чинники патогенезу ГХ, її призначення обгрунтоване при тяжкій АГ, поєднанні АГ з хронічною СН і при наявності резистентності до терапії.

10. Оптимізація співвідношень гуморальних чинників, залучених в процеси ремоделювання лівого шлуночка при АГ, досягається застосуванням препаратів: при концентричній ГЛШ - іАПФ та бета-блокатора (і тіазидного діуретика) або бета-блокатора та тіазидного діуретика; при ексцентричній ГЛШ - іАПФ та антагоніста кальцію (і тіазидного діуретика), антагоніста кальцію та тіазидного діуретика; при будь-якому типі ремоделювання - іАПФ або АТ1-блокатора (і тіазидного діуретика), іАПФ, АТ1-блокатора і тіазидного діуретика або іАПФ, бета-блокатора та антагоніста кальцію (і тіазидного діуретика).

11. Основними рисами гуморального регулювання при резистентній до терапії АГ є висока активність вазоконстрикторів (АПФ, ангіотензину II, хімази, ендотеліна, протеїнкінази С, ЕДФ, актина), низька активність вазодилататорів (цГМФ, брадикініна), Nа+,K+- і Са2+-АТФаз, інгібіторів протеїназ і підвищений вміст внутріклітинного кальцію, а також значне зменшення кореляцій між системами вазорегуляції, що свідчить про перенапруження гуморального гомеостазу, і є несприятливим прогностичним фактором.

12. Специфіка подолання резистентності до терапії при АГ полягає в сильному впливі комбінацій препаратів на наступні гуморальні показники: іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик - на зниження рівнів ангіотензину II, АПФ і підвищення активності цГМФ, брадикініна, Са2+-АТФази; іАПФ, бета-блокатор та тіазидний діуретик - на зниження рівнів ангіотензину II, ЕДФ, внутриклітинного кальцію і підвищення активності Са2+-АТФази; іАПФ, бета-блокатор, антагоніст кальцію і тіазидний діуретик - на зниження рівнів АПФ, протеїнкінази С, внутриклітинного кальцію і підвищення активності Са2+-АТФази, 2-МГ; АТ1-блокатор, іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик - на зниження рівнів ангіотензину II, ЕДФ, хімази, протеїнкінази С, внутриклітинного кальцію і підвищення активності цГМФ, брадикініна, Са2+-АТФази, 2-МГ.

13. В результаті аналіза сукупності клінічних, гемодинамічних і гуморальних факторів встановлено, що набільш значущими предікторами виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ були: для інфаркту міокарда - високі рівні ендотеліна, ангіотензина II і низькі значення цГМФ; для інсульту - високі рівні ангіотензина II, хімази, актина і низькі значення брадикініна; для гострої лівошлуночкової недостатності - високі рівні нем'язового міозину і низькі значення цГМФ, брадикініна і Са2+-АТФази; для хронічної серцевої недостатності - високі рівні ангіотензину II, АПФ, нем'язового міозину, хімази, внутриклітинного кальцію, активності Са2+-АТФази; для нефатальних ускладнень АГ - високі рівні протеїнкінази С, ангіотензина II, хімази, актина і низькі значення цГМФ; для фатальних ускладнень - високі рівні протеїнкінази С, актина, нем'язового міозина, АПФ і низькі значення Са2+-АТФази та Na+,K+-АТФази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для визначення індивідуальної чутливості до антигіпертензивного препарату (іАПФ, АТ1-блокатору, антагоністу кальцію, бета-блокатору або тіазидному діуретику) у хворих на АГ в плазмі крові визначають рівень ЕДФ до і після прийому протягом 5 - 7 днів гіпотензивного препарату. При зниженні рівня ЕДФ у плазмі крові на 30 % і більше щодо його початкової величини судять про індивідуальну чутливість до призначеного препарату.

2. Для прогнозування ефективності іАПФ і/або АТ1-блокаторів у хворих на АГ визначають показники рецептор-залежного транспорту кальцію. Приріст внутріклітинного Ca2+ у відповідь на індуктор, що перевищує 70 % від початкового рівня, вказує на активацію РАС і асоціюється з високою ефективністю іАПФ, АТ1-блокатора, їх комбінації один з одним або комбінації, в яку входить один з названих препаратів. Менший, ніж 60 % приріст рівня внутріклітинного Ca2+ вказує на переважну активацію інших пресорних гуморальних систем і служить підставою для призначення бета-блокаторів або антагоністів кальцію.

3. Призначення комбінації іАПФ та антагоніст кальцію при АГ показано при таких співвідношеннях гуморальних чинників: підвищених рівнях реніна (> 2,6 нг/мл/год), ендотеліна (> 6,0 пг/мл), прирості Са2+ в клітинах (> 89,7 нМ/л), низьких значеннях цГМФ (< 10,6 пмоль/мл) та наявності ексцентричної ГЛШ і комбінації іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик - при підвищених рівнях реніна (> 2,3 нг/мл/год), ЕДФ (> 70,1 нмоль/л), стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах (> 225,5 нМ/л), знижених значеннях активності Са2+-АТФази (< 22,8 нМ Рн/мг білка/хв), брадикініна (< 4,1 нмоль/л) та наявності ексцентричної ГЛШ.

4. Призначення комбінації іАПФ та бета-блокатор (і тіазидний діуретик) при АГ показане при таких співвідношеннях гуморальних чинників: підвищених рівнях ендотеліна (> 6,0 пг/мл ), прирості Са2+ в клітинах (> 89,7 нМ/л), 1-ІП (> 8,8 г/лгод), АПФ (> 59,3 ОД/мл ), низьких значеннях калікреїна (< 55,6 ОД/мл), Nа+,K+-АТФази (< 13,7 нМ Рн/мг білка/хв) та наявності концентричної ГЛШ.

5. Призначення комбінації бета-блокатор та антагоніст кальцію (і тіазідний діуретик) при АГ показане за такими співвідношеннями гуморальних чинників: підвищених рівнях протеїнкінази С (> 1,5 пмоль 32Р/мг білка/хв), базальної (> 114,2 нМ/л ) і стимульованої (> 225,5 нМ/л) концентрації Ca2+ в клітинах, 2-МГ (> 0,68 г/лгод ), ЕДФ, нмоль/л (> 70,1 нмоль/л), знижених значеннях цГМФ (< 10,6 пмоль/мл), Са2+-АТФази (< 22,8 нМ Рн/мг білка/хв).

6. Гуморальними предікторами резистентності до терапії при АГ є високі рівні ендотеліна (>4,9 пг/мл), АПФ (>81,1 ОД/мл), протеїнкінази С (>1,8 пмоль 32Р/мг білка/хв), ЕДФ (>78,6 нмоль/л), актина (>16,6 %), нем'язового міозину (>4,9 %), 1-ІП (> 8,6 г/лгод), 2-МГ (>0,8 г/лгод), Ca2+ в клітинах (>125,0 нМ/л), нормальна або понижена активність реніна (< 2,0 нг/мл/год), низькі значення цГМФ (< 10,7 нмоль/л), калікреїна (< 54,0 ОД/мл), Nа+,K+-АТФази (< 12,8 нМ Рн/мг білка/хв), Са2+-АТФази (< 22,0 нМ Рн/мг білка/хв).

7. З метою подолання резистентності до терапії при тяжкій АГ і нижченаведених співвідношеннях гуморальних чинників рекомендуються комбінації препаратів:

- іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик призначають при рівнях реніна (< 2,3 нг/мл/год), хімази (> 11,7 %), брадикініна (< 3,9 нмоль/л), АПФ (> 67,0 ОД/мл), ЕДФ (> 79,8 нмоль/л), стимульованому прирості Са2+ в клітинах (> 96,0 нМ/л);

- іАПФ, бета-блокатор та тіазидний діуретик призначають при рівні ендотеліна (> 6,5 пг/мл), базальній концентрації Ca2+ в клітинах (> 126,0 нМ/л), стимульованому прирості Са2+ в клітинах (> 96,0 нМ/л);

- іАПФ, бета-блокатор, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик призначають при рівнях реніна (< 2,3 нг/мл/год), Са2+-АТФази (< 22,0 нМ Рн/мг білка/хв), брадикініна (< 3,9 нмоль/л), ангіотензину II (> 45,0 нмоль/л), ЕДФ (> 79,8 нмоль/л), 1-ІП (> 8,5 г/лгод), 2-МГ (< 0,8 г/лгод), базальної концентрації Ca2+ в клітинах (> 126,0 нМ/л);

- іАПФ, АТ1-блокатор, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик призначають при рівнях ангіотензину II (> 45,0 нмоль/л), АПФ (> 67,0 ОД/мл), протеїнкінази С (> 1,70 пмоль 32Р/мг білка/хв), цАМФ (< 26,5 пмоль/мл), Са2+-АТФази (<22,0 нМ Рн/мг білка/хв), Nа+,K+-АТФази (<12,6 нМ Рн/мг білка/хв), хімази (>11,7 %), стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах (>223,0 нМ/л).

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Бабаджан В.Д. Нейрогуморальные нарушения при рефрактерной форме гипертонической болезни. Возможности терапии ингибитором АПФ эналаприла малеатом // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№19.-С. 54-58.

2. Бабаджан В.Д. Кальцийзависимые механизмы регуляции функциий клеточных мембран при гипертонической болезни и эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента // Укр. Кардіолог. журн.-1999.-№3.-С. 39-46.

3. Бабаджан В.Д. Влияние фуллеренов на цитоскелет клетки при гипертонической болезни // Медицина сьогодні і завтра.-1999.-№3.-С. 59-61.

4. Бабаджан В.Д. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертензии // Лікар. справа.-2000.-№2.-С. 19-25.

5. Бабаджан В.Д. Гипертрофия левого желудочка сердца - фактор риска развития осложнений при гипертонической болезни // Експеримент. і клініч. медицина.- 2000.-№4.-С. 46-48.

6. Бабаджан В.Д. Генетические аспекты регуляции рецепторзависимого транспорта кальция в тромбоцитах при гипертонической болезни // Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№3.-С. 61-63.

7. Бабаджан В.Д. Сравнительная характеристика блокаторов рецепторов к ангиотензину II и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при лечении артериальной гипертензии // Укр. Кардіолог. журн.-2000.-№ 5-6.-С. 34-40.

8. Бабаджан В.Д. Особенности соотношений некоторых нейрогуморальных факторов при артериальной гипертонии // Експеримент. і клінічн. медицина.-2001.- №1.-С. 66-68.

9. Бабаджан В.Д. Кальційзалежні ефекти інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту при лікуванні гіпертонічної хвороби // Укр. Терапевт. журн.-2001.- Т.3.- № 4.-С. 47-50.

10. Бабаджан В.Д. Прогностическое значение дисбаланса мембранных факторов при гипертонической болезни // Лікар. справа.-2003.-№1.-С. 40-42.

11. Бабаджан В.Д. Гемодинамические и мембранно-клеточные эффекты антагониста рецепторов к ангиотензину II при лечении гипертонической болезни // Лікар. справа.-2003.-№2.-С. 20-24.

12. Бабаджан В.Д. Гуморальные детерминанты антигипертензивной терапии при различных типах ремоделирования левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Медицина сьогодні і завтра.-2004.-№4.-С.121-128.

13. Бабаджан В.Д., Волос Б.Е., Лапшина Л,А., Шевченко О.С. Топчий И.И., Петюнина О.В., Кириенко А.Н. Значение системы натрийуретический гормон - натрий-калиевая АТФаза и простагландинов в клинической эффективности малообъемного плазмафереза при рефрактерной к терапии гипертонической болезни // Вест. проблем биологии и медицины.-1996.-№8.-С. 108-117.

14. Малая Л.Т., Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Біловол А.М. Роль натрійуретичного гормону і простагландинів в реалізації клінічного ефекту ренітека при гіпертонічній хворобі // Укр. кардіолог. журн.-1996.-№5-6. С. 64-69.

15. Малая Л.Т., Васильєв Ю.М., Бабаджан В.Д., Коваль С.М. Патогенетичні підходи до диференційованої медикаментозної терапії гіпертонічної хвороби // Лікар. справа.-1997.-№3.-С. 47-51.

16. Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Шевченко О.С., Панченко Г.Ю. Мембрано-клітинні ефекти інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту при гіпертонічній хворобі // Експеримент. і клініч. медицина.-1998.-№1.-С. 42-49.

17. Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Шкапо В.Л. Побічні дії інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту при лікуванні артеріальної гіпертонії // Лікар. справа.- 2000.-№3-4.-С. 54-55.

18. Шевченко О.С., Бабаджан В.Д. Клінічне значення призначення інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту при резистентній артеріальній гіпертензії // Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№1.-С. 38-39.

19. Шевченко О.С., Бабаджан В.Д., Нємцова В.Д. Гемодинамічні особливості розвитку резистентності до терапії при артеріальній гіпертензії // Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№ 2.-С. 20-23.

20. Бабаджан В.Д., Ярмиш Н.В. Концентрація цитозольного кальцію в тромбоцитах хворих на гіпертонічну хворобу при лікуванні лозартаном // Експеримент. і клініч. медицина.-2002.-№1.-С. 80-84.

21. Бабаджан В.Д., Самохіна Л.М. Деякі особливості співвідношень протеїназ та їх інгібіторів у хворих на гіпертонічну хворобу // Експеримент. і клініч. медицина.- 2003.-№3-4.-С. 50-53.

22. Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Горб Ю.Г., Ломакіна О.В. Деякі особливості гумо-ральних механізмів ремоделювання і гіпертрофії лівого шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу // Експеримент. і клініч. медицина.-2004.-№4.-С.99-105.

23. Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Ломакіна О.В., Кононенко Л.Г. Особливості і прогнозування виникнення хронічної серцевої недостатності при артеріальній гіпертонії.// Медицина сьогодні і завтра.-2005.-№1.-С.49-54.

24. Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Петюнiна О.В., Шевченко О.С. Hейрогуморальнi та клiтинні пiдстави клiнiчної ефективностi iнгiбiторiв ангiотензин-перетворюючого ферменту при гiпертонiчнiй хворобi з низькою активнiстю ренiну плазми // Фармакологiя: iсторiя, розвиток, досягнення: Зб. наук. праць / Л.Т. Киричок (відп. ред.) та редколегія.-Х.: ХДМУ, 1995.-С. 76-80.

25. Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Шушляпин О.И., Роханская Э.С., Борзова Е.Ю., Панченко Г.Ю., Шевченко О.С. Hейрогуморальные нарушения при резистентной артериальной гипертонии, возможности терапии ингибитором АПФ капотеном // Проблемы и перспективы развития кардиологии: Сб. науч. тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.) и др.-Х.: Ин-т терапии, 1996.-C. 22-31.

26. Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Дунаєвська М.М., Шевченко О.С., Петюніна О.В. Значення системи натрійуретичний ropмон - Na-K-АТФ-аза у гіпотензивному ефекті еналапріла при низькоренінній артеріальній гіпертонії // Укр. кардіолог. журн.-Додаток до №3.-1996.-С. 19.

27. Бабаджан В.Д. Особенности функции системы натрийуретический гормон - Na+,K+-АТФаза при гипертонической болезни // Вісн. проблем біології і медицини.-1998.-№15.-С. 44-46.

28. Бабаджан В.Д., Шевченко О.С., Немцова В.Д. Эндотелин и его роль в патогенезе артериальной гипертензии // Укр. кардіолог. журн.-1999.-№6.-С. 70-77.

29. Лапшина Л.А., Панченко Г.Ю., Бабаджан В.Д., Петюнина О.В., Шкапо В.Л. Комбинированная терапия эналаприла малеатом и гидрохлортиазидом // Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч. тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.).-Х.: ХГМУ, 2000.-С. 242-245.

30. Шевченко О.С., Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Панченко Г.Ю., Немцова В.Д., Гриненко Е.В., Филипская Т.С. Половые различия эффективности ингибиторов АПФ при резистентной артериальной гипертонии // Новые горизонты в развитии терапии: Сб. науч. тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.).-Харьк. гос. мед. ун-т.; Ин-т терапии АМН Украины.-Х.: Торсинг, 2002.-С. 224-228.

31. Патент № 202S621. Российская Федерация МКИ 6 G 01 N 33/68. Способ определения индивидуальной чувствительности к гипотензивным препаратам при лечении сердечно-сосудистой патологии / Бабаджан В.Д., Коваль С.Н., Островский В.В., Васильев Ю.М. (Украина) № 4929847/14; Заявлено 22.04.91; Опубл. 09.02.95, Бюл. № 4

32. Патент № 18285. Україна. Спосіб визначення індивідуальної чутливості до гіпотензивних препаратів під час лікування серцево-судинної патології / Бабаджан В.Д., Коваль С.Н., Островский В.В., Васильєв Ю.М. (Україна). Заявлено 15.06.93; Опубл. 25.12.97, Бюл. № 6.

33. Деклараційний патент на корисну модель № 8253. Україна. МКІ Ф61B5/145? G01N33/49. Спосіб визначення індивідуальної чутливості до АТ1-блокаторів / Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Ярмиш Н.В. (Україна). Заявка № u 2005 018 19; Опубл. 15.07.2005. Бюл. № 7.

34. Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Шушляпiн О.I., Роханська Е.С. Фармакокiнетичнi особливостi дiї iнгiбiторiв ангiотензин-перетворюючого ферменту при гiпертонiчнiй хворобi в залежностi вiд активностi ренiну плазми // Актуальнi проблеми сучасної медицини: Тез. доп. конф.-Х.: ХДМУ.-1995.-С. 69-70.

35. Babadzhan V., Lapshina L., Shushliapin O., Petyunina O. Neurohumoral and membran foundations of clinical effectiveness of enalapril maleat in essential hypertension // Euroupen Heart Journal, 1995.-V.16.-№9.-P. 59.

36. Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г. Мембранные факторы резистентности при гипертонической болезни // Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней: Тез. докл. конф.-Х.: Ин-т терапии, 1997.-С. 5-6.

37. Бабаджан В.Д. Прогностическое значение мембранных факторов при гипертонической болезни// Роль загально-практикуючого лікаря у розв`язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань: Тез. доп. конф.-Х.: Ін-т терапії, 1997.-С.4-5.

38. Бабаджан В.Д. Нейрогуморальные нарушения при рефрактерной форме гипертонической болезни, возможности медикаментозной коррекции эналаприла малеатом //XIV з'їзд терапевтів України: Матеріали з'їзду -К., 1998.-С. 88-90.

39. Шевченко О.С., Бабаджан В.Д. Возможности преодоления резистентности при лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.// V Національний з'їзд фармацевтів України: Тез. доп. - Х.: Вид-во УкрФА, 1999.-С. 736-737.

40. Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Шевченко О.С. Кальцийзависимые эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при гипертонической болезни // VI Конгрес кардіологів України: Тез. доп. - К.: Моріон, 2000.-С. 53-54.

41. Шевченко О.С., Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Панченко Г.Ю. Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на уровень эндотелина-1 у больных с артериальной гипертензией // VI Конгрес кардіологів України: Тез. доп.-К.: Моріон, 2000.-С. 257.

42. Бабаджан В.Д. Значение определения рецептор-зависимого транспорта кальция в тромбоцитах больных гипертонической болезнью для прогноза лечения препаратами, подавляющими активность ренин-ангиотензиновой системы // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов: Тез. доп. III Респ. науч.-практ. конф.-Х., 2000.-С.121-122.

43. Бабаджан В.Д., Шевченко О.С., Панченко Г.Ю., Немцова В Д. Вопросы профилактики резистентности к терапии при гипертонической болезни // Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни: Тез. доп. Респ. науч.-практ. конф. - Х., 2001. - с. 5.

44. Бабаджан В.Д., Шевченко О. С. Прогностическое значение мембранной патологии при гипертонической болезни //Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів: Тез. доп. Укр. наук.-практ. конф.-К.: Моріон, 2001.-С.111-112.

45. Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д., Горб Ю.Г. Гуморальные аспекты ремоделирования и гипертрофии левого желудочка сердца у больных гипертонической болезнью и возможные подходы к их коррекции // Терапевт. читання: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф.-Х., 2004.-С. 129.

46. Бабаджан В.Д. Роль гуморальной активации в формировании гипертонического сердца у больных артериальной гипертензией и преимущества использования препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы // Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії: Тез. доп. наук.-практ. конф.-Х., 2004.-С. 14-16.

47. Бабаджан В.Д. Гуморальные детерминанты эффективности препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией с различными типами гипертрофии левого желудочка // Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: Тез. докл. Всеукр. науч.-практ. конф. с межд. уч.-Х., Изд-во НФаУ, 2005.- С. 10-11.

48. Самура Б.Б., Бабаджан В.Д., Молодан В.Д. Фармакологическая коррекция функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы // Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: Матеріали Всеукр. науч.-практ. конф. с межд. уч. - Х., Изд-во НФаУ, 2005. - С. 267-282.

49. Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д. Особливості впливу різних режимів терапії на виживаємість і виникнення ускладнень у хворих на артеріальну гіпертензію // Терапевт. читання: Алгоритми сучасної діагностики та лікування внутришніх хвороб. Тез. доп. наук.-практ. конф.-Х., 2005.-С. 120.

50. Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д., Молодан В.И., Шевченко О.С. Особеннсти клинического применения АТ1-блокаторов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Doctor. Журн. для практик. врачей.-2005.-№ 2(28).-С.26-29.

АННОТАЦИЯ

Бабаджан В.Д. „Роль нейрогуморальной активации, эндотелиальной дисфункции и нарушений сигнальной трансдукции в прогрессировании гипертонической болезни и возможности их медикаментозной коррекции”.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология.- Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2006 г.

Диссертация посвящена изучению особенностей прогрессирования артериальной гипертензии (АГ), ремоделирования левого желудочка сердца, формирования лекарственной резистентности путем исследования клинических данных, показателей нейрогуморальной активации, эндотелиальной дисфункции и нарушений сигнальной трансдукции, разработке на их основе методов прогнозирования осложнений и лечения назначением оптимальных комбинаций антигипертензивных препаратов. В исследование были включены 529 больных гипертонической болезнью.

Для выполнения поставленной задачи в работе использовались следующие методы исследования: иммуно-ферментный (определение эндотелина-1, циклического аденозин-монофосфата, циклического гуанозин-монофосфата, химазы, 1-ингибитора протеиназ, 2-макроглобулина, ангиотензина II), радио-иммунный (определение активности протеинкиназы С, ренина, ангиотензин-превращающего фермента, брадикинина), спектрофлюориметрический (исследование показателей рецепторзависимого транспорта кальция), электрофорез в акриламидном геле (изучение соотношений белков цитоскелета мембран клеток), спектрофотометрический (определение калликреина, активности Са2+- и Na+,K+-АТФазы, эндогенного дигиталисоподобного фактора), эхокардиографический (исследование морфо-функциональных характеристик левого желудочка сердца).

В результате проведенной работы были выявлены соотношения АПФ-зависимого и АПФ-независимого пути образования ангиотензин II при различной тяжести АГ. Уточнена роль нарушений внутриклеточной трансдукции в патогенезе АГ, особенности которой заключаются в активации сигнальной цепочки ангиотензин II - АТ1-рецептор - протеинкиназа С - внутриклеточный кальций, обеспечивающей трансляцию прессорных стимулов, при дефиците циклического гуанозинмонофосфата, являющегося вторичным мессенжером депрессорных стимулов. Показано, что особенностью эндотелиальной дисфункции при АГ является не столько прирост факторов с вазопрессорной активностью (эндотелин, ангиотензин II), сколько возрастающий дефицит факторов, имеющих вазодепрессорную активность (цГМФ, брадикинин и калликреин), приводящие к истощению компенсаторных механизмов вазорегуляции. Научно обосновано существование метаболической матрицы гипертрофии левого желудочка сердца. Разработаны методы и уточнены особенности дифференцированной терапии больных АГ с различными типами гипертрофии левого желудочка сердца. Установлено, что клинические параметры, гемодинамические и гуморальные факторы, их сочетания и прогностические пороги специфичны для большинства осложнений АГ. Сформулированы клинические, гемодинамические и гуморальные прогностические критерии резистентности к терапии у больных АГ. Обоснована патогенетическая целесообразность применения в составе медикаментозной комбинации АТ1-блокатор и иАПФ у больных тяжелой АГ, при наличии лекарственной резистентности или хронической сердечной недостаточности и показано потенцирование гуморального эффекта данных комбинаций по сравнению с использованием входящих в них компонентов.

Разработаны клинические, гемодинамические, гуморальные критерии и обобщенный алгоритм прогноза возникновения сердечно-сосудистых осложнений и развития резистентности к терапии у больных артериальной гипертензией. Разработана система алгоритмов выбора режима антигипертензивной терапии у больных умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, а также при наличии резистентности к терапии, позволяющая более надежно контролировать течение и в большом числе случаев избегать развития осложнений заболевания.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ренин, ангиотензин II, ангиотензин-превращающий фермент, химаза, гипертрофия левого желудочка, ингибиторы АПФ, АТ1-блокаторы, резистентность к терапии, прогноз.

АНОТАЦІЯ

Бабаджан В.Д. „Роль нейрогуморальної активації, ендотеліальної дисфункції і порушень сигнальної трансдукції в прогресуванні гіпертонічної хвороби і можливості їх медикаментозної корекції”.- Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.11 - кардіологія.- Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2006 р.

Обстежено 529 хворих на гіпертонічну хворобу. Встановлено, що особливістю внутріклітинної трансдукції при ГХ є активація сигнального ланцюжка ангіотензин II - АТ1-рецептор - протеїнкіназа С - внутріклітинний кальцій, що забезпечує трансляцію пресорних стимулів, при дефіциті циклічного гуанозинмонофосфата, вторинного месенжера депресорних стимулів. Показано, що ендотеліальна дисфункція при ГХ проявляється не стільки зростанням вазопресорної активності (ендотелін, ангіотензин II), скільки зростаючим дефіцитом вазодепресорних чинників (циклічний гуанозинмонофосфат, брадикінін і калікреїн). При виконанні роботи були науково обгрунтовані клінічні, гемодинамічні, гуморальні критерії прогнозу серцево-судинних ускладнень і резистентності до терапії у хворих на артеріальну гіпертензію. Розроблені алгоритми вибору режиму антигіпертензивної терапії у хворих на помірну і тяжку артеріальну гіпертензію, а також за наявності резистентності до терапії.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ренін, ангіотензин II, ангіотензин-перетворюючий фермент, хімаза, гіпертрофія лівого шлуночка, інгібітори АПФ, АТ1-блокатори, резистентність до терапії, прогноз.

ANNOTATION

Babadzhan V.D. „Role of the neurohumoral activation, endothelial dysfunction and disturbances of signal transduction in progression of arterial hypertension and possibility of their medicinal correction”. - Manuscript.

The dissertation for the doctor of medical sciences degree in speciality 14.01.11 - cardiology.- Kharkov state medical university, Kharkov, Ukraine, 2006.

529 patients with primary arterial hypertension have been included in research. As a result of work disturbances of signal intracellular transduction and activation of a chain angiotensin II - АТ1-receptor - proteinkinase II - intracellular calcium in patients with arterial hypertension has been found. Feature of endothelial dysfunction isn't so much gain vasopressor factors (endothelin, angiotensin II), how many deficiency vasodepressor factors (cGMP, bradikinin). There were developed clinical, gemodynamical, humoral criteries and prognostic algorithms for cardio-vascular complications and morbidity in patients with arterial hypertension and algorithms of antihypertensive drug treatment.

Key words: arterial hypertension, renin, angiotensin II, angiotensin-converting enzyme, hymase, left ventricle hypertrophy, ACE-inhibitor, АТ1-blocker, resistance to treatment, prognosis.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГХ гіпертонічна хвороба

АГ артеріальна гіпертензія

СН серцева недостатність

ГЛШН гостра лівошлуночкова недостатність

АТ артеріальний тиск

ДАТ діастолічний артеріальний тиск

САТ систолічний артеріальний тиск

ММЛШ маса міокарду лівого шлуночка серця

ЛШ лівий шлуночок

ГЛШ гіпертрофія лівого шлуночка

АРП активність реніна плазми

АПФ ангіотензин-перетворюючий фермент

іАПФ інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту

А II ангіотензин II

АТ1-блокатор блокатор рецепторів I типу до ангіотензину II

ЕТ-1 ендотелін-1

цАМФ циклічний аденозин-монофосфат

цГМФ циклічний гуанозин-монофосфат

ЕДФ ендогений дігіталісоподібний фактор

Na+,К+-АТФаза натрій-калієва аденозин-трифосфатаза

Са2+-АТФаза кальцієва аденозин-трифосфатаза

[Ca2+in] внутріклітинний вільний кальцій

1-ІП 1-інгібітор протеїназ

2-МГ 2-макроглобулін

ПК-С протеїнкіназа С

M середня величина

m стандартне відхилення середньої величини

t критерії достовірності Стьюдента

Підписано до друку 22.12.2005р.

Формат 60х84/16. Папір офсет. Друк різограф

Ум. друк. арк. 2,15 Замвлення № 197

Тираж 100 прим.

ТОВ НПП “Турбо”, 61023, м. Харків, вул. Сумська,71

Свідоцтво про державну реєстраці. № 8720 від30.08.1996 р.

Размещено на Allbest.ru