Геморагічний синдром у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет: патогенетичне обгрунтування і розробка системи лікувально-профілактичних заходів

У дітей з діабетичною фетопатією відмічається високий питомий периферичний опір судин: у дітей з геморагічними розладами 1,42±0,01 ум.од., у дітей 2 групи - 1,30±0,02 проти 1,24±0,01 ум.од. у новонароджених контрольної групи (p<0,05). Ці зміни свідчать про виражений спазм артеріол, що на фоні спазму прекапілярів, на який вказує виявлене підвищення діастолічного тиску у цих дітей, може свідчити про порушення мікроциркуляції.

Виявлена нами висока частота тромбо-геморагічних уражень ЦНС, зокрема субарахноідальних та епіндемальних крововиливів, спонукала до вивчення стану мозкових структур та особливостей кровотоку. Наявність рідини у порожнині прозорої перетинки (74,0 та 53,0 % відповідно у дітей 1 та 2 групи проти 16,0 % у новонароджених контрольної групи, p < 0,05), міжшлуночкова асиметрія та підвищення шлуночкового індексу вказує на порушення з боку ЦНС, обумовлені набряком головного мозку, що підтверджується більш високими показниками вентрикулометрії. УЗД ознаки вазогенного набряку мозку діагностовані у 24,0 та 11,0 % відповідно у дітей 1 та 2 групи і лише у 2,0 % у новонароджених контрольної групи (p < 0,05). Внутрішньошлуночкові крововиливи виявлені у 18,0 % новонароджених з проявами геморагічного синдрому проти 3,0 % у дітей 2 групи (p < 0,05).

Допплерометричне дослідження виявило достовірне вище значення резистентного індексу у басейні середньої мозкової артерії у дітей з геморагічним синдромом порівняно з показниками дітей 2 та контрольної групи (0,816±0,020 проти 0,715±0,025 та 0,659±0,030 відповідно, p < 0,05). Також високим є значення пульсового індексу (p < 0,05). Такі зміни свідчать про порушення мозкової мікроциркуляції, що на тлі набряку мозку може призводити до високої частоти крововиливів, тромбозів і є субстратом для розвитку неврологічної патології. Індекс цереброваскулярного опору судин (ІЦВО), який відображає зв'язок мозкового кровотоку зі станом центральної та периферичної гемодинаміки, у дітей 1 групи суттєво вищий, ніж у новонароджених 2 та контрольної груп (p < 0,05), що характеризує виражений спазм судин мозку і відносне зниження швидкості кровотоку.

Нами запропонований індекс загального опору (ІЗО) судин - співвідношення показника питомого периферичного опору та індексу цереброваскулярного опору судин, який дозволяє судити про загальний опір судин та стан мікроциркуляції. У дітей від матерів з цукровим діабетом на 1 добу життя спостерігалось достовірне зниження цього показника (p < 0,05), причому у новонароджених з геморагічним синдромом показник був меншим майже у 2 рази. Підвищення значень ІЗО свідчить про відносне зменшення опору судин мозку, а отже і покращення процесів мікроциркуляції.

Отже, встановлені виражені порушення гемодинаміки у новонароджених з проявами тромбо-геморагічного синдрому свідчать про низьку ефективність кровообігу та надмірне навантаження на серцево-судинну систему та міокард. Дослідження мозкового кровообігу виявило на тлі проявів набряку мозку порушення резистентності та мікроциркуляції судин, що було субстратом виявленої у цих дітей значної кількості крововиливів.

При оцінці впливу функціонального стану печінки на розвиток тромбо-геморагічних порушень у новонароджених встановлено, що у дітей з проявами геморагічних розладів має місце суттєво знижена кількість загального білка (p<0,05), також зафіксовані низькі значення альбумінів (1 група - 47,96±2,54, 2 - 54,61±2,3 г/л проти 66,1±2,03 г/л у дітей контрольної групи, p<0,05). Такі зміни можуть свідчити про порушення білково-синтетичної функції печінки у дітей з діабетичною фетопатією на тлі її незрілості.

У дітей з тромбо-геморагічним синдромом відмічено більш високі показники загальних ліпідів, тригліцеридів (1,36±0,12 проти 0,870,12 ммоль/л в контролі), холестерину (p<0,05). Не дивлячись на відносне підвищення рівня холестерину, процес його етерифікації достовірно знижений. Рівень ПНЖК у новонароджених 1 групи був значно вищим відносно відповідного показника новонароджених 2 та контрольної груп (p<0,05), що може мати компенсаторний характер, направлений на нормалізацію функції клітинних мембран.

Порушення функції печінки підтверджується показниками рівня індикаторних ферментів - амінотрансфераз. Так, на 1 добу у дітей з діабетичною фетопатією виявлені достовірно високі значення як для АсАТ, так і для АлАТ, але як помірну гіперферментемію ці зміни можна характеризувати лише у дітей 1 групи. В динаміці неонатального періоду рівень цих ферментів підвищується у дітей всіх груп, залишаючись на більш високому рівні у дітей з діабетичною фетопатією (p<0,05). Аналіз коефіцієнту де Рітіса (відношення АсТ/АлТ) виявив його достовірне зниження лише у дітей 1 групи на 1 добу життя, що підтверджує функціональні порушення стану печінки у дітей з тромбо-геморагічними ускладненнями. Підвищення рівня маркерних ферментів може також свідчити про наявність дегенеративних процесів у печінці, що було відмічено нами в ході проведених патоморфологічних досліджень.

Функціональна незрілість печінки, недостатній для компенсації порушень стану клітинних мембран та ендотеліальної функції синтез ПНЖК, деструктивні процеси негативно відображаються на здатності органу синтезувати основні фактори згортання та вітамін К.

Аналіз результатів проведених досліджень дозволив встановити основні патогенетичні ланки розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет (рисунок 2). Декомпенсоване зниження рівня антитромбіну ІІІ поглиблює існуючу гіперкоагуляцію, призводить до утворення продуктів деградації фібриногену, які погіршують мікроциркуляцію.

Поряд з цим підвищення агрегації та адгезії тромбоцитів, стимулюючи гіперкоагуляційний потенціал крові, в свою чергу, теж погіршує мікроциркуляцію, що, з одного боку, стимулює гемоліз, який за механізмом зворотного зв'язку погіршує мікроциркуляцію, а, з іншого - поглиблює гіпоксію, яка стимулює процеси ПОЛ, що безпосередньо посилюють гіперкоагуляцію та підвищують агрегацію та адгезію тромбоцитів, що замикає хибне коло.

Базуючись на результатах проведених досліджень, нами науково обгрунтована і розроблена 3-х етапна система прогнозування і діагностики геморагічних ускладнень у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет. Вона включає, по-перше, визначення антенатальних факторів ризику (тобто ще в період вагітності), по-друге, інтранатальних причин (під час пологів), і, по-третє - неонатальні показники, які характеризують стан новонароджених дітей.

Доведено, що найбільшу інформативність мають такі антенатальні фактори ризику як універсальна ангіопатія у вагітної та гіпоксія плода. За результатами розрахунків на першому (антенатальному) етапі виділяються групи жінок з високим (при сумі прогностичних коефіцієнтів S більше порогового значення а₁ = 4,5) та підвищеним ризиком (при S більше а₂ = 3,0) розвитку геморагічних ускладнень у їх новонароджених. Таким жінкам необхідно проведення заходів для профілактики цих ускладнень у дітей. При S менше а₃ = - 8,0 прогнозується низький ризик розвитку геморагічних ускладнень у новонароджених.

На другому етапі (інтранатальному) до роботи алгоритму прогнозування долучаються виділені фактори ризику в пологах та показники стану дітей при народженні, серед яких найвищу інформативність мають стан асфіксії при народженні та недоношеність. За результатами розрахунків виділяється група дітей з високим (при S > 6,0), підвищеним (при S > 4,0) та низьким (S < - 8,0) ризиком розвитку геморагічних ускладнень.

На третьому (неонатальному) етапі долучаються виділені показники стану новонароджених, серед них найбільшу інформативність мають респіраторний дистрес-синдром та гіпоглікемія. На цьому заключному етапі прогнозування виділяються групи дітей з високим (при S > 8,0), підвищеним (при S > 6,0) та низьким (S < - 8,0) ризиком розвитку геморагічних ускладнень. Точність роботи алгоритму склала 92,0 %.

Для діагностики стану системи гемостазу з перших годин життя новонародженого нами розроблений та впроваджений мікрометод, який передбачає виконання мікротестів, що дозволяють оцінити стан згортуючої, антизгортуючої та фібринолітичної ланок гемостазу (протромбіновий і тромбіновий час, активність фібріногену, антитромбіну ІІІ, Хагеман-залежного лізису, потенціальна активність плазміногену). Даний спосіб оцінки згортуючої системи у новонароджених є високочутливим, доступним, мало трудомістким і може використовуватись як експрес-метод. Результати досліджень по вивченню патогенетичних механізмів розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів з цукровим діабетом, дозволили провести кількісну оцінку вкладу кожного з встановлених факторів ризику шляхом розрахунку їх інформативності (рисунок 3).

Запропонована схема лікувально-профілактичних заходів для новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет, з високим ризиком розвитку тромбо-геморагічних ускладнень спрямована на корекцію і ліквідацію виявлених змін:

порушення в системі гемостазу:

тромбоцитарно-судинна ланка (підвищення агрегації тромбоцитів, збільшення кількості їх змінених форм);

зниження рівня антитромбіну ІІІ на тлі гіперкоагуляції та пригнічення фібринолізу;

недостатність регуляторної дії ендотеліальних факторів на систему гемостазу;

дисбаланс в системі ПОЛ/АОСЗ, компоненти якої стимулюють фібриноліз;

порушення мікроциркуляції;

порушення стану печінки (білково-синтетична функція та ліпідний обмін);

гіпоксія.

У зв'язку із зазначеним вище ми вважаємо доцільним призначення препаратів для комплексного впливу на судинну стінку, яке включає поряд з диценоном та комплексом вітамінів застосування адроксону, який знижує проникність судинної стінки, активуючи адренорецептори на поверхні їх мембран, та рутину, що підвищує щільність клітинних мембран, зменшуючи проникність та транссудацію рідкої частини плазми.

Важливо також раннє призначення свіжезамороженої плазми як збалансованого джерела більшості компонентів системи згортання (адгезивних молекул, плазменних факторів згортання, фібринолітичних складових, природних антикоагулянтів та антипротеаз, факторів репарації). Слід виходити з того, що в 1 мл свіжезамороженої плазми міститься 1 Од АТ-ІІІ, головного антикоагулянта плазми, рівень якого визначає тяжкість порушень гемостазу і може бути критерієм адекватності терапії (Сarey M.J., Rodgers G.M., 1998).

Враховуючи порушення метаболізму, виражену гіпоксію, в комплекс включено також есенціале, що містить фосфоліпіди і має антигіпоксантну та антиоксидантну дію, вітамін Е та цитохром С, який стимулює процеси тканинного дихання та покращує енергетику клітин. Раннє їх призначення сприяє зменшенню тканинної гіпоксії та метаболічних зрушень, що знижує вплив гемолізу еритроцитів на систему згортання.

Результати проведених досліджень дозволили вперше розробити і запропонувати 3-х етапну систему лікувально-профілактичних заходів при геморагічному синдромі у новонароджених від матерів з цукровим діабетом (деталізована схема застосування - див. „Практичні рекомендації”, п.3). Неонатальний етап системи лікувально-профілактичних заходів представлено на рисунку 4.

Ефективність розробленої системи перевірено у 60 новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет, з групи високого та підвищеного ризику розвитку тромбо-геморагічних ускладнень. Усі новонароджені методом рандомізації були поділені на дві групи: у основну групу включено 40 дітей, лікувально-профілактичні заходи у яких проводились за розробленою нами схемою; групу порівняння склали 20 дітей, які отримували традиційну терапію.

До початку лікування у 8 дітей основної та 5 новонароджених групи порівняння відмічались прояви тромбо-геморагічного синдрому у вигляді множинних петехіальних висипів, кровотеч не спостерігалось. Як показали наші спостереження, рекомендована терапія позитивно впливає на перебіг раннього неонатального періоду. У дітей основної групи не спостерігалось кровотеч та інших тяжких проявів тромбо-геморагічних ускладнень, петехіальні висипання зникали на 3-4 добу життя, в той час як у 15,0 % дітей групи порівняння відмічені петехіальні висипи, які виникли на 2 добу, у 10,0 % спостерігалась блювота з "кавовою гущею" - прояви шлункової кровотечі, у 5,0 % дітей до кінця 1 доби відмічена кровоточивість з місць ін'єкцій.

Знизилась частота та вираженість проявів набрякового синдрому (70,0 проти 85,0 % у дітей групи порівняння) та жовтяниці (40,0 та 55,0 % відповідно). Поряд з покращенням стану серцево-судинної системи, достовірно знизилась частота функціональних розладів ЦНС (47,5 проти 70 % при традиційному лікуванні, p<0,05), що можна пояснити покращенням мозкового кровообігу та зменшенням частоти та ступеня тяжкості внутрішньошлуночкових крововиливів.

Після проведеного лікування у дітей основної групи відмічається покращення показників тромбоцитарної ланки системи гемостазу, про що свідчить підвищення кількості тромбоцитів, яка після лікування не відрізнялась від показників дітей контрольної групи (p > 0,05). В той же час у новонароджених групи порівняння їх кількість залишалась зниженою. Суттєво знизилась кількість незрілих форм тромбоцитів з 10,5±1,6 до 3,2±0,5 % (p<0,05), одночасно з цим достовірно знизились і досягли значень контролю показники агрегації тромбоцитів, тоді як у групі порівняння ці показники лишались підвищеними (p<0,05).

Про зниження коагуляційного потенціалу свідчить скорочення протромбінового часу в динаміці лікування (p<0,05), якого не спостерігалось у дітей групи порівняння. Позитивний вплив рекомендованого лікування проявився також у збільшенні протромбінового індексу: 44,7±4,0 % проти 35,4±4,8 % у новонароджених групи порівняння (p<0,05) та 50,7±3,6 % у здорових дітей (p>0,05); нормалізації тромбінового часу (p>0,05) і рівня фібриногену.

Зменшення в результаті рекомендованого лікування гіперкоагуляції підтвердилось значно меншою, ніж у групі порівняння, частотою виявлення позитивних значень фібриногену В: 22,5 проти 50,0 % (p<0,05), про це ж свідчить і подовження часу згортання крові, який до лікування був скороченим.

Виявлений на першу добу патологічний дисбаланс (зниження антитромбіну ІІІ на тлі гіперкоагуляції) змінився в напрямку компенсаторного збільшення цього показника, який не відрізнявся від такого у дітей контрольної групи (85,2±3,84 проти 83,1±3,68 %, p>0,05). У новонароджених групи порівняння помірна гіперкоагуляція не компенсувалась адекватним зростанням антитромбіну ІІІ.

Рекомендована терапія виявила позитивний вплив і на фібринолітичну ланку. Так, Хагеман-залежний лізис знизився з 55,8±2,84 до 38,5±3,01 хв. (p<0,05), що вказує на певну активацію фібринолітичної ланки згортання, значення показника у новонароджених групи порівняння було вищим.

Достовірне зниження частоти виявлення і кількості продуктів деградації фібрину та підвищення рівня антитромбіну ІІІ свідчить про зменшення напруженості в окремих ланках системи гемостазу і безперечно вказує на ефективність рекомендованого комплексу лікувально-профілактичних заходів.

Отже, застосування розробленої терапії дозволило збалансувати функціональний стан системи гемостазу,

Під впливом рекомендованої терапії покращується ендотеліальна функція (за даними рівня NO в сечі новонароджених), проявом чого є підвищення в динаміці неонатального періоду вмісту оксиду азоту з 28,5±1,6 до 48,4±1,9 мкмоль/л, що направлено на адекватну компенсацію судинного тонусу та регуляцію системи гемостазу. Темпи зростання показника у дітей основної групи та здорових дітей були подібні, що підтверджує позитивні зміни у цій системі. У дітей групи порівняння темпи зростання рівня NO були значно повільніші, а його рівень на 7 добу достовірно нижчий, ніж у дітей контрольної та основної групи (38,8±2,1 мкмоль/л проти 45,4±1,5 та 48,4±1,9 мкмоль/л, p<0,05).

Підвищена активність системи ПОЛ до 7 доби життя у дітей основної групи нормалізувалась, наблизившись до рівня показників у новонароджених контрольної групи (p>0,05), на відміну від цього у дітей групи порівняння зберігається висока активність (p<0,05). Запропонований лікувально-профілактичний комплекс з включенням препаратів, що мають антиокислювальну та протекторну дію, призвів до збалансування і адекватного підвищення показників системи АОСЗ, чого не спостерігалось у дітей групи порівняння.

Покращення функції печінки, зокрема ліпідного обміну, під впливом рекомендованої терапії, як результат її гепатопротекторної дії, проявляється нормалізацією кількості загальних ліпідів (4,2±0,21 проти 3,8±0,32 г/л у дітей контрольної групи, p>0,05) та показника етерифікації холестерину (67,7±1,6 проти 69,8±1,5 % відповідно, p>0,05). У дітей основної групи на відміну від новонароджених групи порівняння відмічені також позитивні зміни концентрації ПНЖК (p < 0,05).

Відмічено позитивний вплив рекомендованої терапії і на стан мікроциркуляторного русла: зниження питомого периферичного опору судин (ППОС), індексу цереброваскулярного опору (ІЦВО) та відповідне підвищення індексу загального опору судин (ІЗО) з 2,90±0,32 до 5,01±0,26 ум.од. (p<0,05).

Таким чином, запропонований нами комплекс лікувально-профілактичних заходів дозволив зменшити частоту і тяжкість проявів тромбо-геморагічного синдрому, покращив перебіг періоду ранньої неонатальної адаптації, значно зменшивши частоту функціональних розладів ЦНС та жовтяниць. Позитивний вплив на систему гемостазу проявився підвищенням рівня антитромбіну ІІІ, зменшенням коагуляційного потенціалу, адекватним збільшенням активності системи фібринолізу на тлі нормалізації підвищеної агрегації тромбоцитів. Також виявлено зменшення компенсаторної напруги системи NO поряд з покращенням мікроциркуляції; досягнуто адекватного збалансування в системі ПОЛ/АОСЗ; покращились показники ліпідного обміну печінки (рисунок 5). В цілому позитивний вплив рекомендованої терапії дозволив зняти напруження і розбалансування гомеостазу новонароджених.

Таким чином, доведена висока ефективність запропонованого комплексу діагностичних, прогностичних та лікувально-профілактичних заходів для дітей від матерів, хворих на цукровий діабет, дає підстави рекомендувати його для широкого впровадження в практику роботи охорони здоров'я.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми, що полягає у теоретичному узагальненні результатів вивчення механізмів і факторів, що сприяють розвитку тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених від матерів з цукровим діабетом та стану різних ланок системи гемостазу і змін в системі мати-плацента-плід-новонароджений при геморагічному синдромі і на цій основі - патогенетичному обгрунтуванні та розробці диференційованої системи прогнозування, діагностики, профілактики та лікування геморагічних ускладнень у дітей, що буде сприяти зниженню частоти неонатальної захворюваності і смертності.

Ретроспективний клініко-статистичний аналіз виявив у дітей від жінок з цукровим діабетом високу частоту геморагічних ускладнень у вигляді гематом, кровотеч і ДВЗ-синдрому (28,0 проти 6,0 % у здорових матерів), а з урахуваннях незначних проявів (петехіально-синячкових) вона досягає 46,0 %.

Частота і характер геморагічних ускладнень у новонароджених залежать від перебігу цукрового діабету у матері (ступень тяжкості, стадія компенсації, наявність судинних ускладнень) та ускладнень вагітності (прееклампсія та гіпоксія плода). При універсальній ангіопатії у вагітних частота тяжких проявів геморагічних ускладнень у дітей досягає 22,0 %.

На основі аналізу результатів патологоанатомічних розтинів доведено, що серед провідних причин смерті новонароджених у жінок з цукровим діабетом перше місце посідають тромбо-геморагічні ускладнення (73,1 %), в основному за рахунок крововиливів та гематом у структури мозку (епіндіма - 38,5 %, шлуночки мозку - 30,8 %, паренхіма - 30,8 %), плевру, епікард та наднирники (26,9 %).

Геморагічний синдром у дітей з діабетичною фетопатією часто супроводжується респіраторним дистрес-синдромом (85,9%), набряковим синдромом (89,6%), судинними порушеннями (73,4%), змінами з боку ЦНС (79,3%). Найчастіше прояви геморагічного синдрому виявляються на 1-4 добу життя, при цьому найбільш критичним є проміжок 24-48 годин життя.

При геморагічному синдромі у новонароджених має місце, за даними патоморфологічного дослідження внутрішніх органів, ліпідна вогневищева дистрофія печінки з проявами незрілості, набряк та порушення васкуляризації мозкової тканини із зонами ішемії та периваскулярними крововиливами, які формуються ще в антенатальному періоді на фоні плацентарної недостатності, що підтверджується виявленими змінами у плаценті (порушення кровообігу, незрілість ворсинчастого хоріону, інфаркти та периваскулярні крововиливи).

У дітей з тромбо-геморагічними проявами встановлено суттєві порушення всіх ланок системи гемостазу, проявом яких є гіперкоагуляція з активацією зовнішнього та внутрішнього шляхів гемостазу без компенсаторної активації антитромбіну ІІІ, зменшення кількості тромбоцитів, наявність молодих їх форм (функціонально менш зрілих), що поряд з підвищенням їх агрегаційної функції свідчить про надмірне напруження в цій системі. Компенсаторна стимуляція фібринолізу відбувається за рахунок активації Хагеман-залежного лізису згортку. Поява продуктів деградації фібрину вказує на безпосередню загрозу розвитку ДВЗ-синдрому, погіршує реологічні властивості крові, процеси мікроциркуляції і стимулює тромбоутворення.

Виражена ендотеліальна дисфункція, яка має місце у вагітних з цукровим діабетом і проявляється суттєвим зниженням вмісту NO та L-аргініну, відіграє значну роль у виникненні тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених. На відміну від дітей з діабетичною фетопатією без геморагічних порушень, у яких у відповідь на гіперкоагуляцію і підвищення агрегації тромбоцитів відбувається компенсаторне наростання рівня оксиду азоту, у новонароджених з такими ускладненнями компенсаторні реакції суттєво знижені, що зменшує регуляторний вплив ендотеліальних факторів на систему гемостазу.

У жінок з цукровим діабетом і у їх дітей, у яких виявлені прояви геморагічних порушень, спостерігається активація процесів ПОЛ без адекватного підвищення активності АОСЗ. Виявлене у новонароджених з геморагічними ускладненнями збільшення активності супероксиддисмутази на тлі зменшення загальної антиокисної активності, з одного боку, i накопичення перекисних продуктів, з іншого, свідчить про розбалансування системи регуляції ліпідного метаболізму та зрушення компенсаторно-адаптивних реакцій, що призводить до зменшення інгібуючого впливу на систему згортання та недостатньої активації системи фібринолізу і є одним з патогенетичних чинників порушень гемостазу.

У новонароджених з геморагічними ускладненнями виявлені зміни функціонального стану печінки (порушення білкового та ліпідного обмінів з підвищенням рівня маркерних ферментів), що зменшує її здатність адекватно впливати на процеси гомеостазу у дитини і негативно відображається на здатності органу синтезувати основні фактори згортання крові.

У дітей з діабетичною фетопатією виявлено порушення гемодинаміки, більш виражені у новонароджених з проявами тромбо-геморагічного синдрому, що проявляється гіпердинамічним типом кровообігу, вираженою тахікардією, підвищенням ударного та хвилинного об'єму кровообігу на тлі гіпертрофії міокарду і зменшення об'єму лівого шлуночку, високим питомим периферичним опором судин, особливо мозкових, погіршенням мозкового кровообігу і мікроциркуляції.

Математичний аналіз дозволив встановити фактори ризику розвитку тромбогеморагічних ускладнень у новонароджених, найбільш інформативними серед яких є: універсальна ангіопатія у матері (І = 105,55), гіпоксія плода (І = 77,19), ендотеліальна дисфункція у жінки (І = 55,27), декомпенсація цукрового діабету (І = 40,67), народження дитини в стані асфіксії (І = 95,90), гіпоглікемія (І=61,80), недоношеність (І = 58,45), респіраторний дистрес-синдром (І = 118,39), порушеннями мікроциркуляції (І = 58,33), набряковим синдромом (І = 41,43). Розроблений алгоритм прогнозування дозволяє на кожному з трьох етапів обстеження (антенатальному, інтранатальному, неонатальному) оцінити ступінь ризику розвитку тромбо-геморагічних ускладнень та після оцінки стану системи гемостазу з використанням розробленого експрес-методу діагностики, вчасно застосувати адекватний комплекс лікувально-профілактичних заходів.

Запропонований комплекс лікування тромбо-геморагічних ускладнень у новонароджених, що включає препарати комплексного впливу на судинну стінку (диценон, адроксон, рутин), есенціале, цитохром С, вітамін Е і раннє призначення свіжезамороженої плазми позитивно впливає на систему гемостазу, зменшуючи напругу системи NO, покращує гемодинаміку і мікроциркуляцію, функціональний стан печінки, збалансовує систему ПОЛ/АОСЗ.

Застосування розробленої 3-х етапної диференційованої системи лікувально-профілактичних заходів, яка включає індивідуальне прогнозування, діагностику, профілактику і лікування геморагічних ускладнень у новонароджених, матері яких хворі на цукровий діабет, дозволяє зменшити частоту і тяжкість проявів тромбо-геморагічного синдрому, покращує перебіг періоду ранньої неонатальної адаптації, що дає підставу рекомендувати її до широкого впровадження в практику.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1 Новонароджені, матері яких хворі на цукровий діабет, відносяться до групи високого ризику по розвитку тромбо-геморагічних ускладнень.

Найсуттєвішими факторами, які ще в антенатальному періоді дозволяють прогнозувати ризик розвитку таких ускладнень є: наявність у жінки універсальної ангіопатії, декомпенсація діабету, ускладнення вагітності прееклампсією, гіпоксія плода, ендотеліальна дисфункція, дисбаланс системи ПОЛ/АОСЗ.

У неонатальному періоді найсуттєвишими факторами є: стан після перенесеної асфіксії, прояви респіраторного дистрес-синдрому, гіпоглікемія (вміст глюкози в крові нижче 1,4 ммоль/л), порушення мікроциркуляції (зниження індексу загального опору судин менше 3,5 ум.од.), набряковий синдром, порушення стану печінки (зниження вмісту загального білка нижче менше 46,0 г/л та коефіцієнту де Рітіса нижче 1,0), дисбаланс ПОЛ/АОСЗ (збільшення вмісту дієнових кон'югат вище 36,0 ум.од.акт., малонового діальдегіду - 100,0 мкмоль/мл ер. при зниженні антиокислювальної активності менше 1,6 ум.од. акт./мл/хв.), порушення терморегуляції (зниження температури тіла нижче 36^о С, підвищення градієнту температур більше 1,4).

2. Застосування алгоритму прогнозування дозволяє оцінити ступінь ризику розвитку тромбо-геморагічних ускладнень, для чого на кожному з 3-х етапів (антенатальному, інтранатальному, неонатальному) за найбільш інформативними показниками послідовно розраховується сума прогностичних коефіцієнтів S, яка порівнюється з порогами, при перевищенні відповідного порогу виноситься одне з 3-х рішень: високий, підвищений або низький ризик розвитку тромбо-геморагічних ускладнень.

3. На першому (антенатальному) етапі профілактика геморагічних ускладнень у новонароджених, повинна включати як лікування основного захворювання жінки, так і корекцію гормональних і метаболічних змін, заходи по усуненню ендотеліальної дисфункції, зменшенню судинних змін та антенатальній профілактиці дистрес-синдрому.

На другому (інтранатальному) етапі повинні проводитись заходи по передпологовій підготовці, раціональному та дбайливому веденню пологів. Навіть незначна травма тканин може порушити нестійкий стан рівноваги та є одним з важливих факторів стимуляції згортуючої системи крові. Метод розродження обирають індивідуально з урахуванням характеру перебігу діабету, терміну вагітності, ступеня гіпоксії плода, його маси та зрілості легенів. Після народження дитини особлива увага повинна приділятись заходам по попередженню втрат тепла.

На третьому (неонатальному) етапі для підвищення ефективності лікувально-профілактичних заходів потрібна організація системи інтенсивного спостереження і диференційованого лікування з урахуванням ризику розвитку тромбо-геморагічних ускладнень за наступною схемою:

а) на основі комплексної оцінки за алгоритмом прогнозування дітей підрозділяють на групи за ступенем ризику розвитку геморагічних ускладнень.

Дітям з груп високого та підвищеного ризику проводиться експрес-діагностика для оцінки стану системи гемостазу. Новонародженим з групи високого ризику паралельно починають проводити лікувально-профілактичні заходи, а для дітей з групи підвищеного ризику рішення про початок проведення терапії приймається на основі аналізу результатів досліджень;

б) протягом першої доби життя рекомендується проводити оцінку різних ланок згортуючої системи за розробленою нами мікрометодикою.

Підвищення протромбінового часу вище 35 с, тромбінового часу - вище 22 с, зменшення антитромбіну ІІІ нижче 70 % та позитивний етаноловий тест свідчать про високий ризик розвитку тромбо-геморагічних ускладнень, різке зниження (нижче 10 с) тромбінового часу - про можливий запуск ДВЗ-синдрому;

в) медикаментозна корекція порушень гемостазу включає:

1) адроксон 0,025 % 0,5 мл внутрішньом'язево двічі на добу, рутин перорально 0,002 г двічі на добу та диценон 12,5 % 0,1 мл/кг внутрішньом'язево двічі на добу;

2) свіжезаморожена плазма 10-15 мл/кг на добу внутрішньовенно;

3) есенціале 0,5 мл/кг внутрівенно, цитохром С 0,8-1,0 мл/кг внутрішньовенно, вітамін Е внутрішньом'язево 0,1 мл 30 % розчину (30 мг) чи перорально 3 краплі 30 % розчину (20 мг).

Лікування за запропонованою схемою триває від 3 до 5 діб в залежності від стану дитини під контролем часу згортання, який є інтегральним показником стану системи гемостазу.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Асфіксія новонароджених: етіологія, діагностика та лікування // Перинатологія та педіатрія - 1999.- № 1.- С.17-19 (співавт. Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Куріліна Т.В., Антипкіна Н.Ю. - аналіз даних, формулювання висновків).

2. Стан згортуючої системи крові у новонароджених // Перинатологія та педіатрія - №2. -1999. - С.24-27 (співавт. Знаменська Т.К., Куріліна Т.В., Журавель І.А., Матвієнко Н.О., Білявська Т.О. - основна ідея, збір первинного матеріалу, формулювання висновків).

3. Особливості системи гемостазу новонароджених від матерів з екстрагенітальною патологією // Перинатологія та педіатрія - № 2. - 2000. - С.18-21 (співавт. Знаменська Т.К., Куріліна Т.В., Шевченко Л.І., Матвієнко Н.О., Білявська Т.О. - основна ідея, збір та аналіз матеріалу).

4. Стан коагуляційної ланки системи гемостазу у новонароджених від матерів з єкстрагенітальною патологією // Лікарська справа. - 2000. - № 5. - С.54-55 (співавт. Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Куриліна Т.В., Медведенко Г.Ф., Білявська Т.О., Матвієнко Н.О., Коломійченко Т.В. - основна ідея, збір первинного матеріалу, формулювання висновків).

5. Стан вуглеводного обміну та вміст нікотинамідних коферментів у здорових новонароджених та при гіпоксії // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - № 1. - С.17-18 (співавт. Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Куриліна Т.В., Медведенко Г.Ф. - аналіз даних, підготовка до друку).

6. Гіпоксія і стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту у дітей, народжених від матерів із екстрагенітальними захворюваннями //Лікарська справа. - 2000. - № 6. - С.54-57 (співавт. Медведенко Г.Ф., Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Куріліна Т.В., Білявська Т.О. - аналіз даних, підготовка до друку).

7. Ультразвуковая диагностика перинатальных повреждений центральной нервной системы у новорожденных от матерей с сахарным диабетом // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. - Київ-Луганськ, 2001. - Випуск 5. - С 55-57 (співавт. Знаменская Т.К., Медведенко Г.Ф., Шевченко Л.И., Атаманская О.И., Михальчук Е.Е.. - збір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку).

8. До патогенезу порушень гемостазу у новонароджених // Лікарська справа. - 2001. - № 2.- С.86-87.

9. Гемостаз и состояние антиоксидантной системы защиты у новорожденных от матерей с экстрагенитальной патологией. // Буковинський медичний вісник. - 2001. - № 2-3. - С.73-74.

10. Стан центральної і периферичної гемодинаміки та функціональної активності міокарда у новонароджених від матерів з серцево-судинними та ендокринними захворюваннями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - № 3. - С.59-62 (співавт. Лук'янова І.С., Головченко О.В., Дзюба О.М. - збір матеріалу, статистична обробка).

11. Система гемостазу у новонароджених з діабетичною фетопатією і підходи до корекції її порушень // Буковинський медичний вісник. - 2003. - Т.7, № 1. - С.26-27.

12. Місце тромбо-геморагічного синдрому серед причин перинатальної смертності // Перинатологія та педіатрія. - 2003. - № 3. - С.19-20 (співавт. Знаменська Т.К., Задорожна Т.Д., Закревський А.О., Коломійченко Т.В. - основна ідея, збір та аналіз матеріалу).

13. Актуальные вопросы невынашивания беременности и выхаживания недоношенных новорожденных. Под ред. проф. Знаменской Т.К., проф. Писаревой С.П. - К.: Издательство Агентство Стандарт, 2005. - 268 с.

14. Functional state of liver in newborns with diabetic fetopathy: Book of Abstracts of 13th Congress of the European Association of the Gynecologists and Obstetrician.- Jerusalem, Israel, 1998. - P.72 (співавт. Kurilina T., Znamenskaya T. - аналіз даних, підготовка до друку).

15. Особливості дихальної функції крові новонароджених при екстрагенітальній патології у матері // Невиношування вагітності.- Київ, 1997.- С.123-125 (співавт. Єрмолова Г.С., Білявська Т.О. - збір матеріалу, статистична обробка).

16. Особливості перебігу раннього неонатального періоду. Принципи ведення новонароджених // Особливості перебігу вагітності, родів, стану новонароджених та проявів соматичної і психоневрологічної патології у дітей, які зазнали радіаційного впливу внаслідок Чорнобильської катастрофи: Посібник. Під ред. акад. НАН України О.М.Лукянової. - Київ, 1997. - С.32-37 (співавт. Знаменська Т.К., Нікуліна Л.І. - збір та аналіз матеріалу).

17. Особливості центральної та периферичної гемодинаміки у новонароджених від матерів з нейроциркуляторною астенією // Перинатологія та педіатрія. - 2001. - № 2. - С.21-24 (співавт. Знаменська Т.К., Журавель І.А. - аналіз даних, підготовка до друку).

18. Ендотеліальна дисфункція як причина виникнення геморагічного синдрому у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет // Перинатологія та педіатрія. - 2005. - № 3/4 (24). - С.70-73.

19. Питома вага геморагічних ускладнень серед причин неонатальної смертності // Лікарська справа. - 2005. - № 7. - С.46-50.

20. Диференційована система заходів, спрямованих на профілактику та лікування геморагічного синдрому у новонароджених при цукровому діабеті у матері // Ліки. - 2005. - № 3-4. - С.139-144.

21. Особливості перебігу періоду ранньої неонатальної адаптації у новонароджених від матерів з цукровим діабетом з урахуванням наявності геморагічних ускладнень // Современная педиатрия. - 2005. - № 4 (9). - С.125-128 (співавт. Коломійченко Т.В. - основна ідея, збір та аналіз матеріалу).

22. Вплив стану перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту на розвиток геморагічних ускладнень у новонароджених при цукровому діабеті у матері // Лікарська справа. - 2005. - № 8. - С.46-49.

23. Частота і характер геморагічних ускладнень у новонароджених в залежності від перебігу цукрового діабету та ускладнень вагітності у матері // Здоровье женщины. - 2005. - № 4 (24). - С.55-58.

24. Прогнозування тромбогеморагічних ускладнень у новонароджених з діабетичною фетопатією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - № 6.- С.17-19.

25. Патент 31205 А, МПК 6 А61В 10/10. Спосіб оцінки системи згортання у новонароджених / Знаменська Т.К., Осинська Л.Ф., Жданович О.І., Куріліна Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - № 98073907; Заявл. 20.07.1998; Опубл. 15.12.2000. Бюл. № 7- ІІ.

26. Патент 31685 А, МПК 6 А61 В 5/02. Спосіб профілактики та лікування геморагічних розладів у новонароджених, які народились від жінок, хворих на цукровий діабет / Знаменська Т.К, Гутман Л.Б., Дашкевич В.Е., Жданович О.І., Куриліна Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - № 98105517; Заявл. 20.10.1998; Опубл. 15.12.2000. Бюл. № 7- ІІ.

27. Патент 59527 А, МПК 7 А61 В10/10. Спосіб діагностики стану новонароджених від матерів з цукровим діабетом / Знаменська Т.К., Закревський А.О., Осинська Л.Ф., Жданович О.І., Шевченко Л.І. .; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - № 2002107824; Заявл. 02.10.2002; Опубл. 15.09.2003. Бюл. № 9.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

АДФ - аденезинтрифосфорна кислота

АлТ - аланінамінотрансфераза

АсТ - аспартатамінотрансфераза

АТ-ІІІ - антитромбін III

АОА - антиокислювальна активнсть

ДВЗ - дисеміноване внутрішньосудинне згортання

I - інформативність показників

ІЗО - індекс загального опору

ІЦВО - індекс цереброваскулярного опору

ПАП - потенціальна активність плазміногену

ПНЖК - поліненасичені жирні кислоти

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

ППОС - питомий периферичний опір судин

ПТІ - протромбіновий індекс

СОД - супероксиддисмутаза

ЦНС - центральна нервова система

NО - оксид азоту

S - сума прогностичних коефіцієнтів

а₁, а₂, а₃ - порогові значення

Размещено на Allbest.ru