Патоморфологічні аспекти формування синдрому плацентарної недостатності при залізодефіцитній анемії вагітних

Окрім всього описаного, що характеризує проміжок гестації 21-24 тижні, слід зазначити виявлене вперше лише з цього терміна вагітності зниження при ЗДАВ концентрації гормону - хоріонічного гонадотропіну в трофобласті ХВ. Можна припустити, що вказане зниження пов'язано із вільнорадикальними процесами безпосередньо в трофобласті ХВ. В усякому разі коефіцієнт кореляції Спірмена становив: між концентрацією хоріонічного гонадотропіну й концентрацією нітропероксидів (за відповідними показниками) r= -0,775 (p<0,001), а між концентрацією хоріонічного гонадотропіну й інтенсивністю процесів ОМБ (за відповідними показниками) r= -0,874 (p<0,001).

Тобто, згідно до наведених кореляційних досліджень, чим більш виражені вільнорадикальні процеси в трофобласті - тим менша концентрація хоріонічного гонадотропіну цієї ж локалізації. Можливо, саме у змінах хоріонічного гонадотропіну в трофобласті ХВ криється пояснення у перебудові кровоносного русла ХВ, адже відсутність змін у концентрації цього гормону при ЗДАВ у попередні терміни гестації може бути пов'язана лише із недостатнім порогом чутливості застосованої імуногістохімічної методики визначення хоріонічного гонадотропіну. Тобто зміни стосовно хоріонічного гонадотропіну до 21-го тижня вагітності хоч і не виявлені, але насправді, можливо, мали місце. Наступний термін гестації (25-27 тижнів) є особливо знаковим, адже вперше реакція плаценти на ЗДАВ очевидно проявляє себе на органному рівні, щоправда стосується це тільки помірної патології - ЗДАВ І ст. та ІІ ст. Сутність органної реакції полягає в зменшенні середньої товщини плаценти, причому при цьому відбувається "вирівнювання" за товщиною всіх котиледонів органа, що підтверджує генералізований характер реакції плаценти. Зменшення товщини плаценти при ЗДАВ І-ІІ ст. насправді є гальмуванням процесу росту плаценти в товщину, хоч темпи росту плаценти по площі матки не зменшуються, а навіть у термін вагітності 25-27 тижнів намічається тенденція до їх зростання, на що вказували величини площі найбільшого перетину плаценти. При ЗДАВ ІІІ ст. описана органна перебудова плаценти не виявляється. Обговорення загальнопатологічної сутності органної перебудови плаценти здійснюється далі, коли буде аналізуватися наступний проміжок гестації.

У 25-27 тижнів вагітності при ЗДАВ виявлено ще один вид порушення дозрівання ХВ, який проявляє себе в першу чергу дефіцитом термінальних ХВ. Здавалось би, що вказаний дефіцит може бути пояснений гальмуванням процесів дозрівання проміжних зрілих ХВ, які є джерелом термінальних ХВ, але при подальшому аналізі буде показано, що дефіцит останніх розвивається зовсім за іншим механізмом, який не стосується переходу проміжних незрілих у проміжні зрілі ХВ.

Ще однією значною подією для терміна гестації 25-27 тижнів було проявлення не встановлених у більш ранні терміни гестації молекулярних механізмів змін ангіогенезу ХВ при ЗДАВ. Зокрема, у клітинах Гофбауера (КГ) та СТ при ЗДАВ І-ІІ ст. встановлено збільшення продукування васкулярного ендотеліального фактору росту (VEGF), функціями якого є не тільки стимуляція проліферації ендотеліоцитів, але і включення механізмів виживання цих клітин при активації проапоптотичних факторів, таких як протеїни Вах або Ваk. Слід зазначити, що при ЗДАВ ІІІ ст. продукування VEGF клітинами Гофбауера та СТ зменшувалося. Паралельно в цих же плацентах мало місце різке зниження кількості проліферуючих ендотеліоцитів, причому останніх окрім проявів інтенсифікації вільнорадикальних процесів відбувалося очевидне активування Вах-залежних механізмів апоптозу. Напевно, при ЗДАВ ІІІ ст. саме в зв'язку із вказаними молекулярними подіями пов'язано порушення реакції судин ХВ на анемію, що виразилося в решті в потовщенні плацентарного бар'єра. Останнє є морфологічною основою погіршення дифузійних процесів у хоріальному дереві, яке ще додатково ускладнилося з причини розвитку склеротичних процесів у ХВ при ЗДАВ ІІІ ст.

Активізація Вах-залежних механізмів апоптозу в трофобласті ХВ, яка була виявлена для більш ранніх термінів гестації і залишалася всю вагітність з 26-го тижня проявила себе передчасною появою синцитіальних вузликів у ХВ (у контролі вони з'являлися лише з 31 тижня гестації). Починаючи з 28-го тижня гестації, матеріал відносився до передчасних пологів, причому як при ЗДАВ так і без неї, тому важливо було спочатку встановити причину мимовільного переривання вагітності з 28-го по 36 тижні. Причинами таких переривань вагітності в принципі можуть бути різні фактори, наприклад, молекулярні механізми при запальних та імунних реакціях, які реалізують себе головним чином у МПД.

Враховуючи вказане, в групи дослідження свідомо не включали спостереження із запаленням чи варіантами імунних конфліктів. Для остаточного зняття питання про імунний механізм активації молекулярних процесів, що можуть призвести до передчасних пологів, було проведено дослідження експресії на СТ антигену HLA-Dr, яка при фізіологічній вагітності має бути відсутньою, але при імунних атаках на СТ як правило має місце, наприклад, як це буває при вірусному інфікуванні посліду. Однак, щось же викликало переривання вагітності у досліджених спостереженнях. На сьогодні одним із найбільш обґрунтованих молекулярних механізмів природної стимуляції пологів є зростання кількості та активності в плаценті ферменту 11в-гідроксистероїд дегідрогенази з подальшим запуском відомого каскаду подій, які в решті завершуються як підсиленою скоротливою діяльністю матки так і розкриттям шийки матки. Імуногістохімічним методом було встановлено, що при передчасних пологах як при ЗДАВ так і без неї експресія 11в-гідроксистероїд дегідрогенази була характерною для строкових пологів. Таким чином, передчасні пологи у даному дослідженні, скоріше за все, пов'язані саме з підсиленою продукцією плацентою 11в-гідроксистероїд дегідрогенази, причому вироблення цього білка напевно ніяк не пов'язано зі ЗДАВ. Наведені міркування обґрунтовують валідність матеріалу передчасних пологів для аналізу впливу ЗДАВ на плаценту, хоч, звичайно, найкращим матеріалом могли би бути трансвагінальні біопсії плаценти. Виконувати їх вважали небезпечним через порівняно високу частоту різноманітних ускладнень, вірогідність яких є більш високою за умов ЗДАВ.

У проміжок гестації 28-36 тижнів як і в попередній відрізок вагітності при ЗДАВ І-ІІ ст. зменшувалася середня товщина плаценти. Паралельно суттєво збільшувалася площа найбільшого перетину плаценти. Гестаційна послідовність морфологічних подій у плаценті при ЗДАВ І-ІІ ст. дозволяє розглянути гіпотезу про те, що описані органні перебудови носять пристосувально-компенсаторний характер.

Обґрунтування гіпотези полягає у наступному. У певний період вагітності в клітинах плаценти з'являється метаболічний дисбаланс, який має різні прояви. Гестаційне потовщення ж плаценти, як це добре відомо, спричиняє уповільнення току материнської крові по інтервільозним просторам плаценти, що в цілому за інших рівних умов погіршує обмін речовин між кров'ю матері та кров'ю плоду. Оскільки в процесі розвитку першочерговим є збереження оптимальних умов для функціонування клітин, можна припустити, що при хронічній патології, якою є ЗДАВ, плацента, припиняючи рости у товщину, утворює більш економну структуру з точку зору енерговитрат клітин та таким чином пристосовується до тривалого впливу негативного чинника. Збільшення площі найбільшого перетину плаценти, очевидно, є механізмом компенсації, адже при потоншенні плаценти необхідний для забезпечення функції цього органа масив його клітин (об'єм органу) можна забезпечити тільки шляхом росту плаценти по площі матки.

При тяжкій патології (ЗДАВ ІІІ ст.) вказана перебудова не розвивається (порушуються клітинні та молекулярні механізми її реалізації), що також підтверджує компенсаторно-пристосувальний її характер. Знайдено щонайменше три факти, які підтверджують інтенсифікацію процесів росту плаценти по площі матки. Перший факт. Відбувається активізація клітинних проліферативних процесів на периферії плаценти, що видно завдяки використання маркерів проліферації - експресії протеїну PCNA та визначення ядерцевих організаторів AgNOR. Другий факт. Збільшення числа незрілих ХВ у периферичних відділах плаценти, та збільшення щільності їх розташування у цій локалізації в порівнянні з нормою. Третій факт. Збільшена концентрація кровоносних судин у МПД у проекції периферичних відділів плаценти, що вочевидь потрібно для забезпечення процесів посиленого периферичного росту плаценти.

Саме активізація процесів росту плаценти по стінці матки пояснює описаний колективом авторів (А.Я. Сенчук, Т.Д. Задорожная, К.К. Константинов, 1999) важливий факт про те, що при ЗДАВ має місце збільшення маси плаценти при незміненому об'ємі цього органу - тобто відбувається ущільнення тканини плаценти. Наведені нами результати досліджень периферійних відділів плаценти дозволяють більш конкретно пояснити ущільнення тканини плаценти в цілому: воно насправді пов'язано головним чином з ущільненням тканини плаценти саме по периферії органу. За звичайних умов у периферійних відділах плаценти в одиниці об'єму знаходиться менша кількість ХВ (також менший їх питомий об'єм) ніж у центральних та парацентральних відділах (K.Benirschke, P.Kaufmann, 2000), а при ЗДАВ ситуація щодо щільності розташування ХВ по тканині плаценти між різними відділами має тенденцію до урівноваження.

У термін гестації 28-36 тижнів відмічалися всі особливості порушень дозрівання ХВ, які виявлені для попереднього відрізка гестації, а також додатково встановлено порушення процесів перетворення термінальних ХВ у термінальні "спеціалізовані" ХВ, тобто власне гальмувалися процеси утворення синцитіокапілярних мембран - переміщення капілярів термінальних ХВ безпосередньо під трофобласт з відповідним потоншенням СТ і відсуненням його ядер у цій локалізації в інші ділянки синцитію. Потрібно думати, що значну роль у порушенні потрібного гестаційного процесу утворення синцитіокапілярних мембран при ЗДАВ відігравав трофобласт, а саме - його певна недозрілість, на що вказували принаймні чотири факти: збільшення кількості клітин ЦТ у термінальних ХВ, велика товщина трофобластичного покриву (характерна для більш ранніх термінів вагітності), знижена концентрація гормону плацентарного лактогену, а також знижена концентрація та активність ферменту плацентарної лужної фосфатази в СТ.

Можливо, саме недостатня продукція плацентарного лактогену та плацентарної лужної фосфатази в СТ за умов ЗДАВ була провідною причиною порушення утворення синцитіокапілярних мембран і відповідної недостатності дозрівання термінальних ХВ у термінальні "спеціалізовані" ХВ, оскільки морфогенетична регулююча роль цих молекулярних сполук є цілком відчутною у плаценті (K. Benirschke, P. Kaufmann, 2000). Слід спробувати вияснити, чому має місце порушення дозрівання СТ. Отримані нами дані щодо різних молекулярних процесів у трофобласті ХВ (вільнорадикальні процеси, процеси проліферації та регенерації трофобласта, процеси відмирання СТ - через механізми апоптозу) дозволяють вибудувати наступну схему пояснення порушень дозрівання СТ. Все розпочинається з того, що посилюються процеси ушкодження СТ чинниками материнської крові. Серед реальних чинників материнської крові особливо слід виділити гіпоксію та інтенсифікацію вільнорадикальних процесів, хоча, окрім названих, існують інші також суттєві фактори, наприклад, залізодефіцит (з якого власне все і починається), порушення білкового гомеостазу в крові матері, відхилення у процесах згортання материнської крові тощо. Тобто на трофобласт діє цілий комплекс ушкоджуючих чинників. Які є ознаки ушкодження СТ? Спочатку було зареєстровано зростання інтенсивності процесів вільнорадикального окиснення в СТ з головним наслідком - підсиленням ОМБ у СТ. Далі слід вказати на підвищення числа ядер СТ з міжнуклеосомальними розривами ДНК, про що дізналися завдяки застосування методики TUNEL, а також по намаганням СТ відновити ушкоджену ядерну ДНК. Це встановили по багаторазовому зростанню числа PCNA-позитивних ядер СТ, причому зростання не можна було пояснити тільки підвищеною проліферативною активністю ЦТ з наступним злиттям останнього з СТ. Ще одним доказом ушкодження ядер СТ була більш рання гестаційна поява синцитіальних вузликів (місць накопичення ушкоджених ядер) при ЗДАВ, та більша кількість їх у порівнюваних термінах вагітності.

Можна припустити, що ушкодження СТ при ЗДАВ викликало стимуляцію регенерації трофобласта, що проявило себе підсиленою проліферативною активністю ЦТ у всіх типах ХВ і відповідно форсованими процесами злиття ЦТ з СТ. Оскільки експресія плацентарного лактогену в ЦТ конституційно є дуже низькою, то зниження експресії цього гормону в СТ можна як раз пояснити масовим прибуттям до нього нових (ще функціонально незрілих з точки зору диференціювання трофобласта) клітин ЦТ.

Посилена проліферація ЦТ може також частково пояснити обстановку щодо КГ. Існує достатньо доказів того, що КГ є прямими похідними від ЦТ. Інших джерел для КГ достеменно не встановлено. При ЗДАВ виявлено збільшення числа КГ в ХВ, причому воно є великим не тільки в зв'язку із збільшенням при ЗДАВ числа ХВ, які конституційно містять значну кількість КГ, але навіть і за рахунок збільшення їх середнього числа в проміжних незрілих, проміжних зрілих та термінальних ХВ (із розрахунку на одну ХВ). Останнє було видно, починаючи з 32-33-го тижнів гестації. Збільшення популяції КГ можна також пояснити більшим їх виживанням, про що свідчили особливості вивчених молекулярних механізмів апоптозу в цих клітинах та зменшення відсотка деградованих форм КГ при ЗДАВ. Персистенція КГ у ХВ цілком може пояснити порушення трансформацій стовбурових "ранніх" ХВ у стовбурові "пізні" ХВ, проміжних незрілих ХВ у проміжні зрілі ХВ, затримку утворення термінальних ХВ з проміжних зрілих ХВ.

Персистенція КГ в значній мірі може пояснити факт підсилення процесів утворення капілярів ХВ при ЗДАВ І-ІІ ст., оскільки КГ виробляють такий фактор росту судин як VEGF, причому при ЗДАВ І-ІІ ст. продукція цього молекулярного чинника суттєво зростає. При ЗДАВ ІІІ ст. на відміну від ЗДАВ І-ІІ ст. велика кількість КГ не може забезпечити зростання масиву капілярів ХВ, бо в клітинах Гофбауера, як і в СТ, знижується продукція VEGF. Власне з цієї причини при ЗДАВ ІІІ ст. знижується величина абсолютної поверхні капілярів, що ще більше ускладнює двосторонні дифузійні процеси в плаценті. Зниження продукції VEGF у СТ при ЗДАВ ІІІ ст., очевидно, ускладнює наближення капілярів до СТ, що ще більше погіршує дифузійні процеси, бо потовщується в цілому плацентарний бар'єр.

Описані закономірності підтверджуються високими значеннями (і вірогідністю - P<0,05) коефіцієнтів канонічної кореляції між процесами регуляції чисельності клітин, вільнорадикального окиснення, продукції специфічних біомолекул клітинами, білкового обміну в ХВ. У термін гестації 28-36 тижнів було виявлено підсилене утворення інтервільозного фібрин-фібриноїду в плаценті при всіх ступенях ЗДАВ. Можна припустити, що причиною цього є підсилене відділення уламків цитоплазми разом з ядрами або їх фрагментами СТ, яке виникає внаслідок описаних вище явищ ушкодження СТ та відповідної активізації процесів загибелі ядер СТ. Можливо, що процес підсиленого фібриноутворення на поверхні ХВ пов'язаний з вивільненням із трофобласта тканинних тромбопластинів, але на підставі отриманих даних більш вірогідним здається інше. Річ у тому, що при ЗДАВ виявлено збільшення числа ХВ з експресією протеїну інтегринового типу (інтегрину бХв2) на поверхні СТ. Одним із лігандів для інтегрину бХв2 є фібриноген, тому зростання експресії інтегрину бХв2 повинно супроводжуватися і накопиченням в місцях його локалізації фібриногену з наступною його полімеризацією до фібрину. Доказом існування такого зв'язку є присутність експресії інтегрину бХв2 у складі інтервільозного фібриноїду, причому переважно на поверхні останнього. Більше того, у складі фібриноїду можна було побачити структурно неупорядковану експресію молекулярних продуктів, що в принципі характерні для СТ (плацентарний лактоген, плацентарну лужну фосфатазу, протеїн Вах), а також ядра, або їх фрагменти (всі TUNEL-позитивні).

Таким чином, процес підсиленого утворення інтервільозного фібриноїду при ЗДАВ можна представити наступним ланцюгом подій. Спочатку підсилюється ушкодження СТ та утворення на його поверхні інтегрину бХв2. Відділення фрагментів СТ від його поверхні у кровоток матері утруднюється адгезивною дією інтегрину бХв2; одночасно до інтегрину бХв2 приєднується фібриноген - утворюється конгломерат із вказаних складових. Згодом на місці конгломерату руйнуються фрагменти СТ і з них вивільняються тканинні тромбопластини, які викликають в решті полімеризацію фібриногену з утворенням фібрину.

Окрім того, очевидно, що згодом до такого інтервільозного фібриноїду приєднуються різні компоненти материнської крові, які також сприяють підсиленому утворенню фібрину. Зокрема, в дослідженнях мазків венозної крові вагітної та препаратів-відбитків плаценти було показано, що в інтервільозних просторах при ЗДАВ реально створюються умови для підсиленого руйнування материнських еритроцитів і відповідного вивільнення еритроцитарних тромбопластинів. За таким сценарієм може бути включений додатковий (материнський) механізм підсиленого утворення інтервільозного фібриноїду при ЗДАВ. Цікаві факти були виявлені при аналізі стану волокнистого компонента строми проміжних зрілих ХВ та стромальних клітин, які займаються продукцією молекулярних компонентів, що входять до складу волокон. При ЗДАВ І-ІІ ст. мало місце зниження питомого об'єму волокнистого компонента строми ХВ (на відміну від ЗДАВ ІІІ ст., де відмічалося збільшення вказаного показника). Тимчасом при ЗДАВ І-ІІ ст. морфологічно та через молекулярні дослідження встановлено підсилення процесів апоптозу стромальних клітин, тоді коли при ЗДАВ ІІІ ст. такого не виявлено. Таким чином, можна думати про те, що зниження процесів утворення волокнистого компонента в ХВ при ЗДАВ у значній мірі регулюється процесами контролю чисельності стромальних клітин. Наслідком різного перебігу вказаних процесів є те, що при ЗДАВ І-ІІ ст. створюються кращі умови для дифузійних процесів на території ХВ, а при ЗДАВ ІІІ ст. - навпаки.

У термін гестації 37-40 тижнів зберігаються всі закономірності реакції ХВ на ЗДАВ, які описані для матеріалу передчасних пологів. Єдиною відмінністю є те, що тільки в зазначений термін вагітності вперше відмічається зниження концентрації білку в цитоплазмі СТ. Щоправда, це стосується лише ЗДАВ ІІІ ст., тому (а також з урахуванням часу появи феномену) зниження концентрації білку в СТ слід розцінити як крайній прояв декомпенсації порушень обміну білків у вказаній локалізації.

Підводячи підсумок вищенаведеного аналізу патологічних змін у ХВ при ЗДАВ, необхідно вказати на те, що головною першопричиною і зв'язуючою ланкою всіх основних порушень є ушкодження СТ комплексом чинників, які містяться у крові матері. Інші події у ХВ запускаються автоматично в зв'язку з певними реакціями трофобласта ХВ. Окрім змін у ХВ як складова плацентарної недостатності при ЗДАВ була також виявлена патологія МПД. Знайдені у цьому дослідженні зміни МПД у науковій літературі дотепер не описані. Сутність цих змін полягає в тому, що, вже починаючи з терміна 13-27 тижнів, у МПД гальмуються процеси гестаційної перебудови спіральних артерій, наслідком чого є зменшення їх числа з повною гестаційною перебудовою. Вказана закономірність щодо спіральних артерій МПД при ЗДАВ залишається чинною до завершення вагітності. На підставі проведених молекулярних досліджень в якості головної причини гальмування гестаційної перебудови спіральних артерій при ЗДАВ позиціонується підсилена активність проапоптотичних факторів у цитоплазмі ЦТ, який досяг спіральних артерій і занурився в їх стінку. Причому, мова йде про активацію Вах-залежного апоптозу, для якого облігатним (автоматичним) є глибока мітохондріальна дисфункція клітини.

Враховуючи визначну роль мітохондрій у виконанні ЦТ його функцій, стає зрозумілим недостатність руйнування трофобластом судинної стінки спіральних артерій МПД при ЗДАВ та заміщення її фібриноїдом - фізіологічного необхідного процесу. Причиною активації процесів апоптозу в ЦТ спіральних артерій при ЗДАВ скоріше за все є підсилення вільнорадикальних процесів, адже "чиста" гіпоксія навпаки стимулює інвазію ЦТ у глибину МПД (А.П. Милованов, А.К. Кириченко, 2001). Можливо, для недостатності ЦТ має значення залізодефіцит або інші порушення метаболізму в крові матері, що характерні для ЗДАВ. Недостатність гестаційних перебудов спіральних артерій МПД в принципі створює умови для зниження перфузії інтервільозних просторів плаценти материнською кров'ю. Напевно, цей фактор був важливим стимулом для органної перебудови плаценти, яка полягала в паралельному зменшенні її товщини, але збільшенні площі найбільшого перетину (материнської поверхні) органу, адже гестаційний час описаних змін приблизно співпадає.

Наведений аналіз результатів досліджень хоріальних ворсин плаценти, структур матково-плацентарної ділянки та стану материнських еритроцитів у венозній крові та препаратах-відбитках плаценти дозволив зробити ще одне важливе узагальнення: при ЗДАВ формується своєрідне вадне коло (патологія материнської крові викликає зміни в МПД та ХВ; подальший ланцюг подій у трофобласті ХВ створює умови для підсиленого руйнування еритроцитів в материнській крові безпосередньо інтервільозних просторів та взагалі в організмі матері, що поглиблює дефіцит материнських еритроцитів; останній, а також речовини, які звільняються при руйнуванні материнських еритроцитів у інтервільозних просторах поглиблюють порушення в трофобласті ХВ і т. д.).

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення результатів клінічного та експериментального патоморфологічного дослідження провізорних структур (хоріальних ворсин, матково-плацентарної ділянки, пуповини, плодових оболонок), а також еритроцитів крові інтервільозних просторів плаценти та венозної крові матері з встановленням клітинних та молекулярних механізмів формування морфологічної складової синдрому плацентарної недостатності при залізодефіцитній анемії вагітних. На підставі отриманих результатів вперше вирішена актуальна науково-практична проблема гестаційної патоморфологічної діагностики синдрому плацентарної недостатності при залізодефіцитній анемії вагітних з виділенням критеріїв його діагностики для відрізків гестації: 13-16, 17-20, 21-24, 25-27, 28-32, 33-36, 37-40 тижнів та пролонгованої вагітності. Обґрунтовано новий науковий напрям: "Гестаційні механізми формування синдрому плацентарної недостатності при акушерській та екстрагенітальній патології матері".

Залізодефіцитна анемія вагітних, починаючи з 13 тижнів і до завершення гестації, супроводжується морфологічними проявами синдрому плацентарної недостатності з локалізацією їх не тільки в хоріальному дереві, але також у матково-плацентарній ділянці. У пуповині та хоріальних оболонках зміни, які можна було би асоціювати з анемією, відсутні у всі терміни гестації.

Провідним морфологічним проявом патології хоріального дерева при залізодефіцитній анемії вагітних є гальмуванням процесів дозрівання хоріальних ворсин, а такі важливі ознаки синдрому плацентарної недостатності як зміни дифузійної характеристики плацентарного бар'єра та порушення синтетичних функцій трофобласта хоріальних ворсин (зниження продукції хоріонічного гонадотропіну, плацентарного лактогену, плацентарної лужної фосфатази тощо) є його наслідками. Серед стовбурових хоріальних ворсин для повноцінної діагностики порушень дозрівання хоріального дерева слід виділяти їх "ранні" та "пізні" варіанти. “Ранні” хоріальні ворсини характеризуються наявністю в них стромальних каналів, значної кількості клітин Гофбауера, неповнотою формування артеріальних та венозних судин, що проявляється відсутністю в них м'язової оболонки. Критеріями “пізніх” хоріальних ворсин є відсутність стромальних каналів та клітин Гофбауера, повна сформованість всіх оболонок артерій та вен. Гальмування дозрівання хоріального дерева при залізодефіцитній анемії вагітних відбувається на межі наступних трансформацій хоріальних ворсин: а) від стовбурових "ранніх" до стовбурових "пізніх"; б) від проміжних незрілих до проміжних зрілих; в) від термінальних до термінальних "спеціалізованих".

Ключовою ланкою в процесі порушення трансформацій хоріальних ворсин є персистенція клітин Гофбауера, які відіграють суттєву регуляторну роль у дозріванні стромальних елементів хоріальних ворсин. Персистенція клітин Гофбауера в хоріальних ворсинах при залізодефіцитній анемії вагітних в свою чергу зумовлена двома чинниками: а) зниженням потенціалу проапоптотичних чинників у цих клітинах в зв'язку зі зменшенням в їх цитоплазмі інтенсивності процесів транслокації та гомоолігомеризації протеїну Вах; б) підсиленою проліферацією попередників клітин Гофбауера - цитотрофобласта хоріальних ворсин.

Підсилена проліферація цитотрофобласта хоріальних ворсин при залізодефіцитній анемії вагітних пояснюється як гіпоксією так і зростанням інтенсивності процесів регенерації ушкодженого синцитіотрофобласта. Ушкодження синцитіотрофобласта хоріальних ворсин при залізодефіцитній анемії вагітних пов'язано з безпосереднім впливом на нього різних факторів материнської крові, які спричиняють підсилення в синцитіотрофобласті вільнорадикальних процесів з наступною активізацією молекулярних механізмів Вах-залежного апоптозу та інтенсифікацією процесів видалення апоптотично змінених ядер з фрагментами цитоплазми за межі території хоріальних ворсин. Формування судин та позасудинного компонента строми в хоріальних ворсинах мають розбіжності серед різних ступенів тяжкості залізодефіцитної анемії вагітних, причому ці розбіжності проявляються, в цілому, створенням значно гірших умов для дифузійних процесів у плацентарному бар'єрі при анемії ІІІ ст. у порівнянні з І-ІІ ст. хвороби. Порушення формування судин та позасудинної строми при анемії ІІІ ст. в значній мірі зумовлено зниженням продукції клітинами Гофбауера та трофобластом хоріальних ворсин низки молекулярних сполук, що регулюють стромальний морфогенез хоріальних ворсин (васкулярний ендотеліальний фактор росту, плацентарний лактоген, хоріонічний гонадотропін, плацентарна лужна фосфатаза). При залізодефіцитній анемії вагітних не тільки вплив крові матері на хоріальні ворсини має місце, але й відбувається ушкодження материнських еритроцитів безпосередньо в інтервільозних просторах плаценти, що формує своєрідне вадне коло: ушкодження плаценти (внаслідок патології материнської крові) > поглиблення патології материнської крові > поглиблення ушкодження плаценти і т.д.

Підсилене утворення інтервільозного фібриноїду при залізодефіцитній анемії вагітних відбувається за наступним механізмом: спочатку в синцитіотрофобласті зростають процеси апоптозу та експресія інтегрину бХв2; останній завдяки своїм адгезивним властивостям не дає можливості фрагментам синцитіотрофобласта негайно залишити поверхню хоріальних ворсин, та, окрім того, приєднує один із своїх лігандів - фібриноген крові матері; локалізований таким чином на поверхні хоріальних ворсин фібриноген внаслідок вивільнення тканинних та еритроцитарних тромбопластинів із зруйнованих фрагментів трофобласта та гемолізованих в інтервільозних просторах материнських еритроцитів згодом полімеризується у фібрин; останній здійснює завершальне формування конгломерату із залишків синцитіотрофобласта та елементів материнської крові.

У матково-плацентарній ділянці при залізодефіцитній анемії вагітних порушується гестаційна перебудова спіральних артерій, що викликано, головним чином, підсиленням процесів апоптозу інвазивного цитотрофобласта безпосередньо у стінках кровоносних судин з порушенням його інвазивних властивостей. Недостатність гестаційної перебудови спіральних артерій є морфологічною передумовою погіршення перфузії інтервільозних просторів, що спричиняє підсилення ефекту анемічної гіпоксії хоріальних ворсин через приєднання циркуляторної гіпоксії. При залізодефіцитній анемії вагітних І-ІІ ст. на відміну від ІІІ ст. розвивається характерна органна перебудова плаценти, морфологічна сутність якої полягає в гальмуванні росту плаценти в товщину, але паралельному підсиленні відцентрового росту плаценти по площі матково-плацентарної ділянки. Вказана перебудова носить пристосувальний та компенсаторний характер і є морфологічною основою спроб плаценти щодо оптимізації кровообігу в інтервільозних просторах при збереженні загального масиву плацентарних структур. Відсутність вказаної пристосувально-компенсаторної органної перебудови плаценти при анемії ІІІ ст. є одним із вагомих внутрішніх чинників прогресування патологічних змін у хоріальному дереві при залізодефіцитній анемії вагітних.

Практичний висновок.

Для діагностики порушень дозрівання хоріального дерева доцільно використовувати класифікацію хоріальних ворсин на: а) мезенхімальні; б) ембріональні; в) стовбурові "ранні"; г) стовбурові "пізні"; д) проміжні незрілі; е) проміжні зрілі; є) термінальні; ж) термінальні "спеціалізовані" ворсини.

Список праць за темою дисертації

1. Давиденко І.С. Напівавтоматичний кількісний комп'ютерний аналіз мікроскопічного зображення в гістопатології // Буковинський медичний вісник. - 2000.- Т. 4, № 2.- С. 165-169.

2. Давиденко І.С. Комп'ютерно-денситометричні параметри білкового компонента міжворсинкового фібриноїду плаценти та їх залежність від еритроцитарних показників материнської крові // Буковинський медичний вісник. - 2000.- Т.4, № 4.- С. 134-139.

3. Давиденко І.С. Модифікація гістохімічної методики фарбування фібрину та колагенових волокон у плаценті // Буковинський медичний вісник. - 2001.- Т.5, № 1.- С. 147-150.

4. Давиденко І.С. Методологія досліджень порушень морфогенезу плаценти // Буковинський медичний вісник. - 2001.- Т. 5, № 2-3.- С. 51-53.

5. Давиденко І.С., Приходько С.Д. Гістопатологія незрілості хоріального дерева залежно від форми хронічної плацентарної недостатності // Клінічна та експериментальна патологія. - 2002.- Т. 1, № 1.-С. 15-17. (Автором виконано гістологічне дослідження хоріального дерева, статистична обробка отриманих результатів та написання тексту статті).

6. Давиденко І.С. Гістоморфологія порушень дозрівання плаценти при залізодефіцитній анемії вагітних // Вісник наукових досліджень. - 2002.- № 2 (д.).- С. 33-35.

7. Давиденко І.С. Морфометричні параметри мікроциркуляції в термінальних ворсинах при гістологічних ознаках незрілості плаценти у 37-40 тижнів вагітності // Буковинський медичний вісник. - 2002.- Т. 6, № 2-3. - С. 33-36.

8. Давиденко І.С., Жук О.С., Солован Н.І. Комп'ютерна денситометрія продуктів гістохімічних реакцій у плаценті // Вісник проблем біології і медицини. - 2003. - Вип. 1. - С. 89-91. (Автором виконана комп'ютерна денситометрія продуктів гістохімічних реакцій, проведена статистична обробка отриманих результатів та написання тексту статті).

9. Пішак В.П., Давиденко І.С., Роговий Ю.Є. Комп'ютерно-денситометричні та спектральні параметри білкового компонента трофобласта, децидуоцитів, материнських і плодових еритроцитів плаценти при експериментальній гіпохромній анемії вагітних // Одеський медичний журнал. - 2003.- № 6 - С. 26-29. (Автором здійснено всю частину експерименту після запліднення лабораторних тварин, виконано гістологічне та гістохімічне дослідження хоріального дерева, проведена статистична обробка отриманих результатів та написання тексту статті).

10. Давиденко І.С., Коваль Ю.І. Деякі аспекти індивідуальної мінливості форми плаценти людини в нормі і при анемії вагітних // Вісник проблем біології і медицини. - 2003.- Вип. 4.- С. 57-59. (Автором виконані макроскопічні дослідження плаценти, проведена статистична обробка отриманих результатів та написання тексту статті).

11. Давиденко І.С. Експресія CD11c в структурах плаценти при залізодефіцитній анемії вагітних // Буковинський медичний вісник. - 2004.- Т. 8, № 3-4.- С. 155-158.

12. Давиденко І.С. Оцінка сили впливу залізодефіцитної анемії вагітних на структурні елементи ворсин плаценти за методом Снедекора (однофакторний дисперсійний аналіз) // Клінічна та експериментальна патологія. - 2005.- Т. IV, № 2.- С. 15-19.

13. Давиденко І.С. Використання теорії інформації для оцінки структурної організації різних типів хоріальних ворсин плаценти при фізіологічній вагітності // Вісник морфології. - 2005. - № 1 (11). - С. 5-10.

14. Давыденко И.С., Задорожная Т.Д. Иммуногистохимия плацентарного лактогена с помощью компьютерной микроденситометрии в синцитиотрофобласте плаценты в связи с железодефицитной анемией беременных // Здоровье женщины.- 2005.- № 2 (22) - С. 35-38. (Автором виконано імуногістохімічне дослідження плаценти, проведена статистична обробка отриманих результатів та написання тексту статті).

15. Давиденко І.С., Задорожна Т.Д. Експресія проліферативно-клітинного нуклеарного антигену в ядрах трофобласта хоріальних ворсин плаценти при залізодефіцитній анемії вагітних // Перинатологія і педіатрія. - 2005.- № 1-2 (23). - С. 22-25. (Автором виконано імуногістохімічне дослідження плаценти, проведена статистична обробка отриманих результатів та написання тексту статті).

16. Давиденко І.С. Морфологічна характеристика структур матково-плацентарної ділянки в різні терміни гестації при залізодефіцитній анемії у вагітних // Клінічна та експериментальна патологія. - 2005.- Т. IV, № 3.С - 49-53.

17. Давиденко І.С. Імуногістохімічний розподіл протеїнів Вах та Bcl-2 у клітинах Гофбауера плаценти при залізодефіцитній анемії вагітних // Буковинський медичний вісник. - 2005.- Т9, № 3.- С. 88-91.

18. Давиденко І.С. Органометричні параметри плаценти при поєднанні залізодефіцитної анемії вагітних та хронічної плацентарної недостатності // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. - 2005.- Т. 4, № 4. - С. 27-29.

19. Давиденко І.С. Морфологія еритроцитів венозної крові вагітної та інтервільозних просторів плаценти при залізодефіцитній анемії вагітних, що поєднана з хронічною плацентарною недостатністю // Буковинський медичний вісник. - 2005.- Т.9, № 4.- С. 19-23.

20. Давиденко І.С. Проліферативна активність цитотрофобласта в хоріальних ворсинах при залізодефіцитній анемії вагітних у термін гестації 5-27 тижнів // Запорізький медичний журнал. - 2006.- № 1. - С. 37-40.

Размещено на Allbest.ru