Інфаркт міокарда у молодому та середньому віці (до 50 років): епідеміологія, клінічний перебіг, патоморфологія, етіологія

Звертає увагу поєднання факторів ризику, нерідко - з формуванням симптомокомплексу метаболічного синдрому, що більш характерне для молодих хворих ІІ групи. Частка осіб з двома і більше чинниками у віці до 50 років серед них досягала 91,8%, в той час як в І групі - у 2,1-2,6 рази менше - 43,1%, р<0,001. У віці понад 51 рік частота поєднання факторів ризику була практично однаковою у двох професійних групах - 76,8% (І) та 78,1% (ІІ). Серед хворих жіночої статі, незалежно від професій, виявлена значно більша (в 1,5-2,5 рази в порівнянні з чоловіками) поширеність АГ, ожиріння, ЦД та їх поєднання між собою.

Порівняльний аналіз передумов розвитку й перебігу первинного ІМ, частота виникнення якого у двох групах практично не відрізнялась (85,4% в І групі та 83,6% в ІІ групі), засвідчив характерні особливості у хворих віком до 50 років. Частка Q-ІМ була достовірно більшою серед хворих “шкідливих” професій (І група) - 41,0%, а ІМ без зубця Q - достовірно меншою (19,7%), ніж в ІІ групі (відповідно, 23,5% та 35,3%), р<0,05. У пацієнів І групи значно частіше виникав поширений циркулярний некроз. У віці до 50 років його знаходили в 16,3% випадків (проти 5,9% у ІІ групі, р<0,05), до 44 років - у 16,6%, і виключно в осіб І групи ((р<0,05)). У цих же хворих частіше діагностували супутній (або раніше перенесений) тромбоішемічний інсульт, облітеруючий ендартеріїт, що є свідченням системного ураження артерій, більш характерного для людей, які тривало працюють в контакті з ксенобіотиками.

Аналіз клінічних проявів періоду маніфестації ІМ засвідчив відсутність типового больового синдрому у половини хворих віком до 50 років (51,1%), які зазнавали професійно зумовленого впливу ксенобіотиків (І група). У 34,3% з них реєстрували астматичний, периферичний й малосимптомний початок ІМ, у 16,8% - атиповий больовий синдром, що було достовірно частіше ніж в ІІ групі (відповідно - 19,7% та 6,6%, р<0,05). У хворих, старших 51 року, атипові варіанти ІМ виникали значно рідше. Невиразність клінічної симптоматики на початку ІМ зумовила те, що лише 2/3 осіб віком до 50 років І групи були госпіталізовані у перший день розвитку хвороби, що достовірно менше, ніж у ІІ групі (61,3% (І) та 86,9% (ІІ) випадків, р<0,05). Решта хворих потрапили до лікарні на другу-третю добу ІМ (29,2% (І) та 13,1% (ІІ)), пізніше четвертої доби - виключно хворі І групи (9,5%). У семи хворих із вперше діагностованим ІМ спостерігались електрокардіографічні та ехокардіоскопічні ознаки вогнищевого кардіофіброзу - наслідку раніше “анонімно” перенесеного безбольового ІМ, що найбільш характерно для осіб, які зазнають токсичної дії ксенобіотиків та/або алкоголю (3,1% (І) та 1,1% (ІІ)).

Ускладнений перебіг ІМ у віці до 50 років також частіше спостерігали у хворих І групи. Порівняно з пацієнтами ІІ групи, серед них достовірно більше осіб мали порушення ритму й провідності, гостру аневризму лівого шлуночка та летальні випадки.

В залежності від віку й професійної приналежності, у хворих на ІМ детально вивчені особливості основних видів метаболічних порушень. Аналіз показників ліпідного спектру крові продемонстрував суттєві відмінності щодо стану ліпідного обміну у хворих на ІМ віком до 50 років двох професійних груп. Зокрема, ознаки вираженої атерогенної дисліпідемії спостерігали переважно у пацієнтів ІІ групи. Вищі за оптимальні рівні ЗХС, ХС ЛПНГ і ТГ виявлені у понад 80% з них, що поєднувалося зі значно більшими середніми значеннями основних показників ліпідного обміну. Вони достовірно перевищили загальноприйняті оптимальні межі, контрольні рівні та показники осіб І групи (рис.2).

У пацієнтів І групи підвищення ЗХС, ХС ЛПНГ та зниження ХС ЛПВГ відмічались втричі рідше: відповідно у 27,7%, 24,8% та 6,6% випадків, що суттєво не відрізнялось від контролю. При цьому середні рівні показників ліпідного обміну у них не виходили за межі оптимальних значень. Зокрема, якщо в І групі рівень ЗХС становив 4,81 ± 0,09, то в ІІ групі - 6,53±0,19, р<0,001; ХС ЛПНГ - відповідно 2,86±0,08 (І) і 4,35±0,18 (ІІ), р<0,001; ХС ЛПДНГ - 0,75±0,02 (І) і 1,06±0,05, р<0,001; ТГ - 1,66±0,05 (І) і 2,31± 0,10 (ІІ), р<0,001; ХМ - 1,83±0,04 (І) і 2,38±0,10 (ІІ); КА - 3,13±0,11 і 5,06±0,25 (ІІ), р<0,001. Середній вміст ХС ЛПВГ досягав відповідно 1,21±0,15 (І) і 1,12±0,16 (ІІ), р<0,001 (рис.2). У 39,4% хворих І групи, що вдвічі рідше ніж у ІІ групі (80,3%, р<0,01), спостерігався гранично підвищений рівень ТГ, який достовірно прямо корелював із вмістом у волоссі свинцю, миш'яку та кадмію. У 11,7% з них виявлено ізольовану гіпертригліцеридемію. Незалежно від професії у хворих на ІМ жінок здебільшого відзначались ознаки важкої атерогенної дисліпідемії.

Отже, у понад 80-85% хворих віком до 50 років, які не мали професійно шкідливої праці (ІІ група), ІМ розвивався на фоні значних атерогенних змін ліпідного спектру крові, які поєднувались з достовірно частішим розвитком АГ, ожиріння, ЦД чи ПТГ, що нерідко складало кластер ознак метаболічного синдрому. У переважної більшості хворих (70-75%), які працювали в контакті з ксенобіотиками (І група), констатовано здебільшого оптимальні рівні основних показників ліпідного спектру крові і низьку поширеність інших факторів ризику.

У хворих, старших 51 року, описані міжгрупові відмінності нівелюються за рахунок значного збільшення поширеності та виразності атерогенної дисліпідемії серед пацієнтів І групи. Це пов'язане з прискоренням процесів старіння на фоні тривалої праці в контакті з ксенобіотиками (рис. 2).

Аналіз стану ліпідотранспортної системи крові засвідчив, що найнижчі рівні апо-А виявлені в групі осіб, які контактували із ксенобіотиками (І група). Його середньогруповий вміст у крові цих хворих був достовірно менший за фізіологічну норму (<1,09 г/л (чол); <1,06 г/л (жін)), контрольні значення (1,29±0,06 г/л) та середні рівні осіб ІІ групи. У віці до 50 років знижений рівень апо-А зустрічався у 69,0% з них і в середньому досягав 0,95±0,04 г/л (порівняно з 1,13±0,08 г/л в ІІ групі, р<0,05). У віці понад 51 рік - у 100,0% і становив 0,76±0,06 г/л (порівняно з 1,03±0,08 г/л в ІІ групі, р<0,05). Зменшення середнього рівня апо-А зі збільшенням віку (р<0,05) й стажу праці у шкідливих умовах, його достовірний обернений кореляційний зв'язок із вмістом у біосередовищах важких металів (свинцю, миш'яку, ртуті, марганцю) є наслідком і характерною ознакою впливу техногенних ксенобіотиків. У 93-95% хворих І групи віком до 50 років зниження апо-А зареєстровано на тлі оптимальних рівнів ХС ЛПВГ, що в окремих дослідженнях спостерігали при різних токсичних впливах. У хворих ІІ групи середній вміст апо-А перебував у межах норми, а його зниження, в порівнянні з контролем, виявилось достовірним лише в осіб, старших 51 року (рис.2).

Атерогенно підвищений середній вміст у крові апо-В, що значно перевищив контроль (1,10±0,04 г/л), допустиму норму (>1,88 г/л (чол); >1,82 г/л (жін)) й середні рівні І групи, реєстрували виключно серед хворих ІІ групи. У віці до 50 років серед них відмічали втричі достовірно більшу частку осіб з високим рівнем апо-В (59,1% (ІІ) та 19,0% (І), р<0,01; середній вміст - 2,09±0,17 г/л (ІІ) та 1,26±0,08 г/л (І), р<0,001); в 1,5 рази - індексу апо-В/апо-А ((95,5% (ІІ) та 64,3% (І) (р<0,001), середнє значення - 1,99±0,21од (ІІ) та 1,48±0,13 од (І), р<0,05) (рис.2). У хворих І групи середній вміст у крові апо-В не виходив за допустимі нормальні межі. Зі збільшенням віку у хворих І групи, старших 51 року, поряд зі збільшенням поширеності АГ, ожиріння і ЦД, відзначається посилення атерогенних змін ліпідного обміну, в тому числі й за рахунок збільшення концентрації апо-В та рівня індексу апо-В/апо-А.

Щодо коефіцієнту апо-В/апо-А, визнаного поряд з курінням найважливішим фактором ризику ІМ у молодих (дослідження INTERHEART, 2004), то поширеність його патологічно високого рівня та середньогрупові значення достовірно перевищили показники контролю й границі норми у всіх групах хворих на ІМ. Однак, причина збільшення індексу апо-В/апо-А у двох професійних групах різна. У хворих І групи його зростання зумовлене значним зниженням рівня апо-А (внаслідок дії ксенобіотиків), а в ІІ групі - підвищенням апо-В на тлі кластеру виражених метаболічних розладів (атерогенної дисліпідемії, значної поширеності АГ (86%), ожиріння (57%), ЦД чи ПТГ (20%)).

Для оцінки стану вуглеводного обміну у хворих на ІМ використано один із визнаних скринінгових методів - тест на глюкозильований гемоглобін (HbA1с), який є маркером середньої глікемії за останні 100-120 днів. Достовірно “гірший” стан вуглеводного обміну констатовано у хворих ІІ групи, серед яких майже вдвічі більше осіб з підвищеним рівнем HbA1с (?8%), в порівнянні з І групою (відповідно 21,3% (ІІ) і 9,5% (І), р<0,05 - у осіб до 50 років; 25,0% (ІІ) і 12,5% (І) - старших 51 року), а також вищі середні значення показника (6,30±0,24 (ІІ) і 5,93±0,16 (І) - у віці до 50 років; 6,91±0,27 (ІІ) і 6,13±0,20 (І) - старших 51 року).

Подібні тенденції встановлені при вивченні порушень пуринового обміну. В осіб до 50 років ІІ групи підвищений рівень сечової кислоти в крові (понад 0,24 ммоль/л) реєстрували у 65,4% випадків, що частіше ніж в І групі - 42,9% (р<0,05), а її вміст в середньому становив 0,28 ммоль/л (ІІ) та 0,25 ммоль/л (І), р<0,01. У пацієнтів, старших 51 року, поширеність гіперурикемії становила 78,3% (ІІ) і 54,1% (І), р<0,05, а середня концентрація в крові, відповідно - 0,29 ммоль/л (ІІ) та 0,26 ммоль/л (І), р<0,05. Зростання показників з віком спостерігали у хворих І групи, в той час, як у ІІ групі вони залишалися високими незалежно від віку.

Таким чином, в результаті аналізу метаболічних порушень у хворих на ІМ віком до 50 років виділено дві різні категорії хворих. Перша (основна) об'єднує більшість з них - понад 2/3 осіб, і представлена особами робітничих професій переважно з оптимальними рівнями основних показників ліпідного спектру крові (при достовірно знижених апо-А), вуглеводного та пуринового обміну, низькою поширеністю ожиріння, ЦД та АГ. Протягом тривалого часу вони зазнавали професійно зумовленого впливу ксенобіотиків - основного чинника ураження коронарних артерій у цій групі пацієнтів. Друга (30-35% осіб) включає хворих, які не мали професійно шкідливої праці (ІІ група). У віці до 50 років у переважної більшості з них відмічаються ознаки метаболічного синдрому - поєднання “агресивної” атерогенної дисліпідемії (при достовірно збільшених рівнях апо-В та апо-В/апо-А) із суттєвими порушеннями вуглеводного й пуринового обмінів, АГ, ЦД та ожирінням. Згадані метаболічні розлади значно виразніші і зустрічаються частіше серед молодих хворих ІІ групи, в порівнянні з особами старше 51 року. Починаючи з цього віку, міжгрупові відмінності щодо метаболічних порушень здебільшого нівелюються, що пов'язано з прискоренням процесів старіння внаслідок дії ксенобіотиків і накопиченням факторів ризику у хворих І групи.

Феномен помірного недіабетичного підвищення рівня HbA1с. Більш ніж у четвертої частини хворих на ІМ віком до 50 років, а саме - у 26,3% І групи та 29,5% ІІ групи, спостерігається підвищення вмісту HbA1с в межах 6,8%-8,2%, не пов'язане з наявністю супутнього ЦД чи ПТГ, що підтверджено результатами тесту толерантності до глюкози та динамікою рівня глікемії натще. Аналіз ймовірних причин цього явища засвідчив суттєві відмінності серед хворих двох професійних груп. Зокрема, у пацієнтів І групи поряд із професійною дією ксенобіотиків значно частіше, ніж у ІІ групі, виявляли чинники додаткового токсичного впливу: зловживання алкоголем (38,9% (І) та 11,1% (ІІ), р<0,05)) і куріння (80,6% (І) та 61,1% (ІІ), р>0,05)). На відміну від цього, серед хворих ІІ групи достовірно частіше спостерігались виражені метаболічні порушення та їх поєднання. Надмірна вага тіла виявлена у 83,3% хворих на ІМ ІІ групи, тоді як у І групі - у 16,7%, р<0,001; ЗХС (>5,2 ммоль/л) - у 88,9% (ІІ) і 30,6% (І), р<0,001; ТГ (>1,7 ммоль/л) - 88,9% (ІІ) і 47,2% (І), р<0,01; апоВ (>1,82 г/л) - у 55,6% (ІІ) і 27,8% (І), р<0,05; підвищений рівень сечової кислоти - у 88,9% (ІІ) та 47,2% (І), р<0,01. Подібні тенденції простежувались при аналізі середньогрупових рівнів цих показників.

У хворих на ІМ “шкідливих” професій (І група) встановлено прямий достовірний зв'язок HbA1с із вмістом у біосередовищах стронцію, свинцю, цинку, заліза й нікелю при відсутності кореляцій з показниками метаболічних порушень. На відміну від цього, серед хворих ІІ групи, у яких виявлено значно більшу поширеність ожиріння, АГ та атерогенної дисліпідемії, помірне недіабетичне підвищення вмісту в крові HbA1с достовірно корелювало з метаболічними показниками - прямо з ІМТ, ТГ, ХМ та зворотно - з ХС ЛПВГ.

Отже, незважаючи на приблизно однакові частки пацієнтів з недіабетичним збільшенням у крові вмісту HbA1с, причини цього феномену у двох професійних групах суттєво різняться. Серед хворих ІІ групи зростання рівня HbA1с зумовлене комплексом обмінних розладів, які складають кластер ознак метаболічного синдрому. Вони свідчать про приховані порушення вуглеводного обміну та високий ризик розвитку ЦД. В той же час, помірно збільшений рівень HbA1с хворих І групи (при відсутності у них метаболічних порушень) розглядається в якості маркеру токсичного впливу професійних ксенобіотиків й алкоголю, що підтверджено даними професійного анамнезу та достовірним зв'язком рівня HbA1с із вмістом важких металів у біосередовищах організму хворих.

Результати аналізу показників перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту засвідчили, що у хворих робітничих професій (І група) ІМ виникає на фоні важкого оксидативного стресу з елементами запалення, ознаками яких є значно більш виражені, ніж у пацієнтів ІІ групи, активність ПОЛ, пригнічення системи антиоксидантного захисту та найвищий рівень у крові позаклітинного антиоксиданту й білка гострої фази церулоплазміну (ЦП) - показника тісного взаємозв'язку процесів системного запалення та вільнорадикальних механізмів пошкодження. В осіб віком до 50 років рівень малонового діальдегіду (МДА) досягав 4,780,09 нмоль/мл в І групі та 4,360,18 нмоль/мл в ІІ групі, р<0,05; дієнових кон'югат плазми відповідно - 4,33 0,31 (І) та 3,610,18 нмоль/мл (ІІ), р<0,05; ЦП - 527,0519,76 (І) та 468,917,68 мг/л (ІІ), р<0,05. Показники антиоксидантного захисту (антиоксидантна активність плазми та еритроцитів) в І групі виявились найнижчими і становили відповідно - 8,310,64% та 31,961,86% (р<0,05, в порівнянні з контролем - 9,820,31% та 37,131,32%), в ІІ групі - 8,710,95 % та 32,342,32 % (р>0,05).

У хворих на ІМ І групи висока активність ПОЛ та пригнічення системи антиоксидантного захисту зумовлені здебільшого довгочасним впливом ксенобіотиків (професійним та внаслідок куріння), про що свідчать прямі достовірні кореляції ЦП й МДА із вмістом у волоссі й плазмі важких металів (марганцю, заліза, свинцю, міді, цирконію, кобальту, хрому, нікелю і стронцію). На відміну від цього серед хворих ІІ групи, у яких констатовано значно гірший метаболічний статус, показники ПОЛ достовірно корелювали з концентрацією в крові сечової кислоти та НвА1с (р<0,05). Водночас і серед них встановлена пряма достовірна кореляція показників ПОЛ із вмістом у біосередовищах свинцю й цирконію, що є наслідком впливу ксенобіотиків при курінні (у 73,8% випадків).

Розподіл хворих за професіями дозволив визначити суттєві міжгрупові відмінності і в імунному статусі хворих на момент розвитку у них ІМ. Виявлена в осіб зі “шкідливими” професіями (І група) імунологічна картина свідчить як про пригнічуючий, так і стимулюючий вплив ксенобіотиків на окремі ланки імунітету, що найбільш виражено у віці до 50 років. Наслідком їх токсичної дії є Т-клітинний імунодефіцит (достовірне зменшення CD3⁺ на 11-12% здебільшого за рахунок CD4⁺ (Т-хелперів) - на 14-15%) на тлі збільшення частки CD16⁺ (натуральних кілерів) на 21% (р<0,001) та активації гуморальної складової імунітету з ознаками автоімунного процесу (достовірного підвищення рівня загальних та середніх ЦІК, концентрації в крові імуноглобулінів А, М та G). На відміну від цього, у хворих відповідного віку без професійно шкідливої праці (ІІ група) у 1-у добу ІМ показники імунітету достовірно не відрізнялись від контрольних, за винятком значно менш вираженого ніж у І групі, помірно підвищеного рівня ЦІК та IgM. Зі збільшенням віку (понад 51 рік) достовірні міжгрупові відмінності імунного статусу нівелюються внаслідок приєднання вікової імуносупресії.

У хворих І групи основні показники імунітету (гуморального та клітинного) достовірно корелювали із вмістом у біосередовищах хімічних елементів - переважно важких металів, що зумовлено їх професійною діяльністю та курінням. У пацієнтів з вираженими метаболічними розладами (ІІ група) - здебільшого з показниками ліпідного обміну та вмістом деяких металів, що надходять в організм при курінні. Зокрема, у хворих І групи виявлено прямий достовірний зв'язок ЦІК із вмістом у волоссі марганцю, міді, стронцію та цирконію, у хворих ІІ групи - з рівнем урикемії та вмістом марганцю, міді й цирконію у волоссі.

Активність системного запалення та виразність ендотеліальної дисфункції серед хворих двох професійних груп також суттєво різнились. У пацієнтів І групи рівні СРП, ЗФГ та ІЛ-4 - достовірно вищі, а ФНП-б й Total NO - нижчі, ніж в ІІ групі. Це свідчить про більшу активність системного запалення на момент розвитку ІМ в осіб “шкідливих” професій, що виникають у відповідь на тривалий вплив ксенобіотиків. Останні здатні пошкоджувати судинну стінку, викликати й підтримувати процеси системного запалення, провокувати розвиток гострих коронарних подій навіть при відсутності або незначній виразності традиційних факторів ризику, особливо в осіб молодших 50 років. Щодо ФНП-б та Total NO, то їх вищі рівні у хворих ІІ групи віком до 50 років пов'язані зі значно більшою поширеністю метаболічних розладів, у віці старше 51 року - переважно частішим розвитком повторного ІМ (рис.3).

З метою вивчення особливостей впливу на показники системного запалення й ендотеліальної дисфункції техногенних ксенобіотиків та метаболічних порушень, хворі на ІМ віком до 50 років І групи були розподілені на дві підгрупи: Іа підгрупу склали хворі з явними метаболічними порушеннями (ІМТ?25 од і/або ЦД 2 типу, атерогенна дисліпідемія); Іб підгрупу - хворі без цих метаболічних розладів, групу порівняння - хворі ІІ групи (без професійно-шкідливої праці). Аналіз показників системного запалення та ендотеліальної дисфункції засвідчив ефект взаємопосилення патогенної дії ксенобіотиків та метаболічних порушень. У хворих, які зазнавали професійно зумовленого впливу ксенобіотиків і мали ознаки явних метаболічних розладів (підгрупа Іа) відзначались найвищі рівні всіх досліджуваних показників: СРП, ЗФГ, ІЛ-4, ФНП-б і Total NO. В осіб “шкідливих” професій без явних метаболічних розладів реєстрували найбільший середній вміст СРП, ІЛ-4 та ЗФГ, у хворих без професійно-шкідливої праці, але з метаболічними порушеннями - вищі середні концентрації ФНП-б і Total NO. Поєднання впливу ксенобіотиків із метаболічними розладами потенціює їх прозапальні ефекти та поглиблює ендотеліальну дисфункцію (рис. 4).

У хворих на ІМ, які працювали в контакті з хімічними сполуками (І група), спостерігався достовірний прямий кореляційний зв'язок СРП та ЗФГ із вмістом у біосередовищах брому, міді, марганцю, цинку, нікелю, кобальту, кадмію, свинцю та стронцію. У хворих без професійно-шкідливої праці, але з вираженими метаболічними порушеннями (ІІ група), виявлено достовірний прямий зв'язок СРП із ХС ЛПНГ. Аналіз кореляцій ФНП-б та Total NO підтвердив їх тісний зв'язок із метаболічними порушеннями, зокрема, - НвА1с, ХС ЛПНГ та апо-В. У пацієнтів, які мали професійно шкідливу працю (І група), встановлено прямі достовірні кореляційні зв'язки показників системного запалення та ПОЛ, зокрема, СРП, ЗФГ, ІЛ-4, ФНП-б і Total NO з церулоплазміном, Total NO з рівнем МДА, а також всіх їх із вмістом у біосередовищах важких металів, що вказує на спільність причин та механізмів вільнорадикального пошкодження й процесів системного запалення, які призводять до ураження артерій та розвитку ІМ.

Аналіз характеру перебігу гострого ІМ в осіб віком до 50 років засвідчив значно вищий ризик виникнення ускладнень у хворих з найбільшою вираженістю системного запалення та дисфункції ендотелію - тобто у пацієнтів, які тривало працювали в умовах контакту з ксенобіотиками і водночас мали виражені метаболічні порушення (підгрупа Іа). Достовірно частіше, ніж в інших підгрупах, серед цих осіб виникає рання постінфарктна стенокардія, гостра аневризма серця та синдром Дреслера. Незалежно від професійної приналежності, у кожного четвертого-п'ятого хворого з метаболічними порушеннями ІМ ускладнювався гострою лівошлуночковою недостатністю (Killip ІІ-ІІІ). Складні порушення ритму й провідності значно частіше реєструвались в осіб, які, незалежно від наявності у них метаболічних порушень, тривало працювали в контакті із ксенобіотиками.

З метою вивчення балансу основних есенціальних і токсичних елементів в організмі хворих на ІМ віком до 50 років, залежно від професійної приналежності, досліджено елементний склад їх волосся та плазми. Отримані результати засвідчили вищий ступінь завантаження ксенобіотиками організму хворих на ІМ, порівняно зі здоровими людьми, причому в значно більшій мірі тих, які зазнавали професійно зумовленого впливу хімічних сполук (І група).

У досліджених біологічних матеріалах пацієнтів І групи середній вміст більше третини з визначених 28 елементів достовірно перевищив такий в контролі та хворих ІІ групи. Зокрема, виявлено достовірно більший, ніж в контролі середній вміст важких металів - ртуті, кадмію й цирконію; вищий ніж в контролі та групі хворих без шкідливих професій - рівень заліза, марганцю, хрому й свинцю, токсичних легких металів - стронцію і рубідію, а також сірки, калію і брому; окремо у волоссі - міді, кадмію і хлору, в плазмі - кальцію. У 2/3 з них середній вміст калію і стронцію у волоссі в 1,5-1,9 рази перевищив максимальні значення норми. Водночас, у волоссі й плазмі крові пацієнтів з ІМ, які не мали професійно шкідливої праці (ІІ група), спостерігався достовірно вищий ніж в контролі середній рівень ртуті, у волоссі - вміст свинцю і хлору, у плазмі - кадмію, що свідчить про надходження ксенобіотиків в їх організм з невиробничих джерел, переважно внаслідок куріння. Незалежно від професійної приналежності, у пацієнтів з ІМ віком до 50 років відзначалась більша поширеність зниженого вмісту у волоссі протекторного елементу - селену (рис.5).

Наявність у хворих на ІМ достовірно вищого ніж у здорових осіб рівня окремих есенціальних і токсичних елементів свідчить на користь існування причинно-наслідкового зв'язку між контактом із ксенобіотиками та розвитком коронарної патології, особливо за відсутності традиційних факторів ризику.

Проведений багатофакторний аналіз методом множинної лінійної регресії дозволив встановити чинники, що найбільш тісно пов'язані з ризиком розвитку ІМ в осіб віком до 50 років з практично незміненим ліпідним, вуглеводним та жировим обміном, які мали професійний контакт із ксенобіотиками. Доведено достовірний зв'язок ризику розвитку ІМ з віком хворих і стажем роботи в професійно-шкідливих умовах, та вмістом у біосередовищах таких хімічних елементів, як хлор (p<0,011) і свинець (p<0,045), в плазмі - залізо (p<0,010) і стронцій (p<0,014).

Вивчено хімічний склад диму деяких часто вживаних в Україні сортів сигарет, що дозволило розкрити суть патологічного впливу куріння - одного з основних загальновизнаних факторів ризику ІХС та ІМ у людей молодого віку. Доведено, що сигаретний дим - це джерело ксенобіотиків, які потрапляють в організм людини аерогенним шляхом у вигляді суміші високотоксичних хімічних сполук. В досліджених зразках сигарет і їх димі виявлено сірку, хлор, калій, кальцій, бром і широкий спектр токсичних металів (свинець, кадмій, хром, марганець, залізо, мідь, стронцій, цинк, нікель). Переважна більшість обстежених хворих на ІМ віком до 50 років викурювали протягом не менше двох десятків років близько 20 сигарет на добу. Нами встановлено приблизну кількість хімічних елементів, яка потрапляє в організм людини за 20 років куріння. За цей час організм курця може поглинути понад два кілограми різних хімічних речовин: майже 886 грам кальцію, 835 грам калію, 187 грам сірки, 32 грами хлору, 23 грами високоактивних металів. Загальна кількість останніх є однаковою в димі класичних і легких сортів сигарет (251,73 мкг і 254,65 мкг на одну сигарету відповідно). При вживанні останніх не зменшується інтенсивність надходження в організм токсичних речовин, причетних до збільшення серцево-судинного ризику.

У патоморфологічній частині роботи детально досліджені зміни в коронарних артеріях, аорті й збереженому міокарді 157 осіб, померлих від ІМ у віці до 50 років. Переважну більшість із них - 66,4%, складають особи, які зазнавали професійного впливу ксенобіотиків (слюсарі, зварювальники, водії тощо). У хворих віком до 44 років їх частка складає 80,4%. Співвідношення чоловіки/жінки становить 4:1, в осіб до 44 років - 9:1. Серед померлих представників робітничих професій співвідношення частки осіб, молодших 44 років, до такої в 45-50 років складає приблизно 1:1, тоді, як в ІІ групі - 1:3, р<0,05. Тобто молодшими (до 44 років) внаслідок ІМ частіше помирають люди, які зазнавали впливу ксенобіотиків (І група).

При вивченні передумов виникнення ІМ у померлих у віці до 50 років встановлено, що АГ, ЦД та ожиріння достовірно частіше реєструються в осіб без професійно-шкідливої праці (ІІ група). Більш ніж половина з них (56,4%) мали хоч би один із цих чинників, а у чверті випадків (23,1%) зареєстровано їх поєднання. Натомість, у 66,2% померлих, робота яких була пов'язана з впливом ксенобіотиків (І група), вони були відсутні (р<0,05, в порівнянні з 43,6% у ІІ групі), а їх поєднання спостерігали лише у 5,2% випадків, тобто у 4,4 рази рідше ніж в ІІ групі (р<0,05). Майже кожен п'ятий із померлих у віці до 50 років вживав алкоголь надміру, причому більшість з них - чоловіки молодших 44 років, переважно - представники робітничих професій (23,4% (І) та 15,4% (ІІ), р>0,05).

Проаналізована частота розвитку первинного (вперше зареєстрованого) і повторного ІМ, співвідношення яких в І групі становить - 5,5:1; в ІІ групі - 2:1 (p<0,05). Водночас, у міокарді 12 осіб І групи (15,6%), які померли від вперше зареєстрованого ІМ, знайдені “старі” вогнища міокардіофіброзу - як наслідок приховано перенесеного ІМ. Подібні “знахідки” серед осіб ІІ групи реєструвались втричі рідше - 5,1% (p<0,05). Довгочасний вплив ксенобіотиків, особливо у поєднанні з хронічним зловживанням алкоголем, призводить до токсичного ураження міокарду й судинної стінки, що нерідко є причиною малосимптомного початку ІМ. Наслідком цього є “анонімні” вогнища постінфарктного кардіосклерозу і часта позашпитальна смерть хворих. Про це свідчить в 1,6 рази більша, ніж в ІІ групі, частка померлих поза лікарнею осіб І групи (відповідно - 45,5% (І) і 28,2% (ІІ), р<0,05). Співвідношення померлих поза лікарнею до попередньо госпіталізованих осіб в І групі склало 1:1; а у ІІ групі - 1:2,5 (р<0,05).

При аналізі записів в протоколах розтинів, які стосуються стану коронарних артерій та аорти померлих від ІМ у віці до 50 років, виділено чотири основні варіанти змін: a) макроскопічно зміни відсутні, патогістологічно - початкові прояви артеріосклерозу; b) виразні ознаки артеріосклерозу - МЕГІ, поодинокі фіброзно-м'язові або гіалінізовані бляшки; c) початкові прояви атеросклерозу - поодинокі атеросклеротичні бляшки (ліпідні, фіброзно-ліпідні); d) явні атеросклеротичні зміни - множинні атероматозні бляшки.

Частка осіб, у яких ІМ розвинувся на фоні відсутності ознак коронарного атеросклерозу (атероматозу) у І групі вдвічі перевищила таку в ІІ групі (62,3% та 30,7%, р<0,05). Еластичні, прохідні вінцеві артерії з початковими ознаками артеріосклерозу (а) в І групі зустрічались в 1,8 рази частіше ніж в ІІ групі (відповідно, у 36,3% (І) та 20,5% (ІІ), р<0,01), МЕГІ, фіброзно-м'язові або гіалінізовані бляшки (b) - у 2,5 рази (відповідно, у 26,0% (І) та 10,2% (ІІ)). Ознаки атеросклерозу різного ступеня (c,d) виявлені у 37,7% осіб робітничих професій (І група), що вдвічі рідше ніж в ІІ групі (69,2%), р<0,01. Відношення випадків відсутності ознак атеросклерозу коронарних артерій до їх наявності в І групі становило 2:1, в ІІ групі - 1:2 (р<0,05). Подібні тенденції спостерігались при аналізі стану аорти.

У кожного десятого померлого, професії яких були пов'язані з дією ксенобіотиків (І), достовірно частіше ніж в ІІ групі спостерігали ознаки запального процесу в міокарді - лейкоцитарну інфільтрацію (відповідно, у 9,1% (І) і 2,6% (ІІ)) та набряк строми (відповідно, в 11,2% (І) і 0% (ІІ)), р<0,05).

Отже, у більшості осіб робітничих професій (2/3 випадків) ІМ розвивався при відсутності патогістологічних ознак явного коронарного атеросклерозу на тлі хронічно протікаючого запального процесу в міокарді токсичного ґенезу. У померлих, професії яких не пов'язані з дією шкідливих чинників (ІІ група), але в яких частіше реєстрували АГ, ожиріння, ЦД, в коронарних артеріях та аорті виявлено переважно виражені атеросклеротичні зміни.

Корекція дисліпідемії у хворих на гострий ІМ з порушеннями функції печінки. З метою досягнення бажаного гіполіпідемічного ефекту при одночасному збереженні функціонального стану печінки, хворі з дисліпідемією та помірно порушеною функцією печінки (г-ГТП - 68,55±14,43 од/л) протягом трьох місяців приймали симвастатин (10-20 мг на добу) у поєднанні з препаратом щ₃-ПНЖК (1500 мг на добу). Ці хворі склали 2-у підгрупу спостереження (n=19). Підгрупи порівняння сформовані наступним чином: у 1-у підгрупу (n=24) увійшли хворі на ІМ з дисліпідемією та відносно добрим станом функції печінки (г-ГТП - 31,10±2,83 од/л), яким призначали монотерапію симвастатином; в 3-ю підгрупу (n=15) - пацієнти з переважно оптимальним рівнем показників ліпідного спектру крові та помірно порушеною функцією печінки (г-ГТП - 61,13±17,95), які з різних причин не приймали статини та препарати щ₃-ПНЖК.

Через три місяці лікування симвастатином (1-а підгрупа) та симвастатином у поєднанні з препаратом щ₃-ПНЖК (2-а підгрупа) спостерігалось зниження середнього рівня ЗХС, відповідно - на 9,7% (р>0,05) та 21,1% (р<0,05); ХС ЛПНГ - на 12,7% (р>0,05) та 33,0% (р<0,05); ХС ЛПДНГ - на 38,7% (р<0,05) та 36,1% (р<0,05); ТГ - на 39,0% (р<0,01) та 35,4% (р<0,01); КА - на 22,9% (р<0,05) та 36,4% (р<0,05); підвищення концентрації ХС ЛПВГ, відповідно - на 4,3% та 3,4% (р>0,05), апо-А - на 22,2% (р<0,05) та 13,8% (р>0,05). Цільові рівні показників ліпідного обміну були досягнуті у третини хворих, які приймали симвастатин (1-а підгрупа), та в половини пацієнтів, які отримували комбіновану гіполіпідемічну терапію (2-а підгрупа). У решти хворих показники ліпідограми мали тенденцію до покращення. При цьому середній рівень г-ГТП у хворих 1-ї підгрупи зріс до 66,38±11,60 од/л, р<0,05, а серед хворих 2-ї підгрупи навпаки - зменшився до 36,27±4,09 од/л, р<0,05. У пацієнтів 3-ї підгрупи, які протягом трьох місяців не приймали статини та препарати щ₃-ПНЖК, відзначалась чітка тенденція до погіршення як ліпідного обміну, так і функції печінки.

Заслуговує на увагу динаміка змін показників системного запалення, ПОЛ та функції ендотелію у хворих трьох різних груп спостереження. В підгрупах пацієнтів, які протягом трьох місяців вживали симвастатин (1-а підгрупа) та симвастатин у поєднанні з препаратом щ₃-ПНЖК (2-а підгрупа), спостерігалось достовірне зниження рівня СРП, відповідно - на 50,4% (р<0,05) та 32,3% (р<0,05), а також тенденція до зменшення рівня ЗФГ, відповідно - на 6,5% та 13,6% (р>0,05). Крім того, у хворих, які разом із симвастатином приймали препарат щ₃-ПНЖК (2-а підгрупа), відмічалось достовірне зниження рівня ЦІК на 17,9% (р<0,05), вмісту у крові ФНП-б - на 53,0% (р<0,05), тенденція до зменшення рівня церулоплазміну і Total NO (р>0,05). У хворих 1-ї підгрупи останні показники виявились практично незмінними. В осіб, які в комплексі постінфарктного лікування не приймали статини та препарати щ₃-ПНЖК (3-я підгрупа), поряд з погіршенням ліпідного обміну спостерігали прогресування процесів системного запалення, оксидативного стресу та ендотеліальної дисфункції. У них зареєстроване підвищення рівнів церулоплазміну, ЗФГ, СРП і ФНП-б приблизно на 5,5-28,2% (р>0,05).

Поєднане вживання симвастатину з препаратом щ₃-ПНЖК значно покращує результати тримісячної реабілітації хворих після ІМ і, в порівнянні з монотерапією статином, істотніше поліпшує їх самопочуття та толерантність до навантаження.

На основі узагальнення результатів і даних літератури обґрунтована й сформульована концепція ролі ксенобіотиків (професійного, екологічного впливу та куріння), як основного етіологічного чинника ураження вінцевих судин й розвитку ІМ в осіб молодого і середнього віку, які зазнають їх тривалого впливу. Її основні положення схематично представлені на рис. 6-9.

Рис. 6. Основні патогенетичні шляхи впливу ксенобіотиків на ремоделювання артерій та розвиток гострих коронарних подій

Рис. 7. Модуль 1. Ключові механізми прямої пошкоджуючої дії ксенобіотиків

Рис. 8. Модуль 2. Ключові вільно-радикальні механізми пошкоджуючої дії ксенобіотиків

Рис. 9. Модуль 3. Ключові імунозапальні механізми пошкоджуючої дії ксенобіотиків

ВИСНОВКИ

У дисертації вирішена актуальна наукова проблема - вивчена, обґрунтована та сформульована концепція ролі ксенобіотиків як основного етіологічного стимулу пошкодження інтими коронарних артерій з розвитком артеріїту-артеріосклерозу - патоморфологічної основи ІМ у людей молодого й середнього віку, у яких відсутні або незначно виражені традиційні фактори ризику; розкриті основні патогенетичні механізми впливу ксенобіотиків, продемонстровані специфічні патоморфологічні зміни вінцевих артерій, з'ясовані передумови розвитку та особливості перебігу ІМ.

1. В результаті проведення епідеміологічного, клінічного і патоморфологічного досліджень встановлено й статистично доведено, що переважна більшість хворих на ІМ віком до 50 років (понад 2/3 осіб, р<0,05) - це люди робітничих професій, робота яких пов'язана з дією ксенобіотиків. Серед раптово померлих від ГКН та ІМ їх частка ще більша і має чітку тенденцію до зростання.

2. Між рівнем РС внаслідок ХСК і ступенем техногенного забруднення довкілля ксенобіотиками існує прямий причинно-наслідковий зв'язок. Найбільша кількість випадків РС внаслідок ХСК на 100 тис. населення зареєстрована в регіонах з найвищим індексом індустріалізації (0,9-1,4), а отже потужнішим розвитком промисловості, інтенсифікації сільського господарства, рівня урбанізації та гіршим станом екосистеми. Найменша - в регіонах з низьким індексом індустріалізації (0,3-0,5). Різниця рівня показника між цими регіонами сягає в середньому 2,3-2,7 рази (р<0,001).

3. Аналіз динаміки госпітальної захворюваності на ІМ, проведений у співставленні з динамікою показників РС від ІМ та ГКН, засвідчив, що відносне зниження рівня госпітальної захворюваності на ІМ в осіб віком до 60 років зумовлене значним зростанням серед них частоти випадків РС внаслідок ГКН та ІМ, що наступає поза межами лікарень. Найчастіше від гострої коронарної патології (ІМ та ГКН) раптово помирають люди молодого і середнього віку (від 31 до 60 років). Їх частка серед померлих становить 75%.

4. За передумовами розвитку ІМ у віці до 50 років виявлено дві основні категорії хворих. Перша (понад 2/3 осіб, р<0,05) представлена особами, професії яких пов'язані з впливом ксенобіотиків, без важких порушень ліпідного, вуглеводного та пуринового обміну, із низькою поширеністю АГ, ЦД та ожиріння, і доволі часто - звичкою зловживання алкоголем. Друга (близько 30% осіб) об'єднує хворих без професійно шкідливої праці, але зі значною поширеністю АГ, ЦД й надмірної маси тіла, переважно тяжкою атерогенною дисліпідемією, часто у поєднанні з порушеннями вуглеводного та пуринового обміну, що в більшості випадків складає кластер ознак метаболічного синдрому. Незалежно від професійної приналежності, найпоширенішим чинником ризику серед хворих на ІМ віком до 50 років є куріння - потужне джерело ксенобіотиків.

5. Тривалий професійно-зумовлений вплив ксенобіотиків та алкоголю призводить до достовірно частішого виникнення атипового больового синдрому в період маніфестації ІМ в осіб віком до 50 років. Наслідком цього є достовірно більша, в порівнянні з представниками “нешкідливих” професій, частка хворих, госпіталізованих пізніше 24 годин від початку ІМ; осіб з клінічними та патогістологічними ознаками попередньо анонімно перенесеного ІМ; ускладненим перебігом хвороби та летальними випадками.

6. Характерною ознакою тривалого впливу ксенобіотиків є ізольовано низький вміст у крові апо-А та помірне недіабетичне підвищення рівня HbA1с, які за відсутності виражених метаболічних розладів можна розглядати в якості маркерів їх токсичного впливу. У пацієнтів з важкими метаболічними порушеннями помірно підвищений рівень HbA1с свідчить про приховані розлади вуглеводного обміну, високий ризик розвитку ЦД і, поряд зі значним збільшенням у крові вмісту апо-В, вказує на прискорені темпи атерогенезу.

7. В осіб віком до 50 років, які зазнавали професійно зумовленого впливу ксенобіотиків, ІМ виникає на фоні важкого оксидативного стресу та системного імунного запалення, ознаками яких є значно більш виражені, порівняно з пацієнтами без професійних шкідливостей, активність ПОЛ, пригнічення системи антиоксидантного захисту, найвищий рівень у крові церулоплазміну, СРП, ЗФГ та ІЛ-4, висока активність гуморального й кілерного імунітету на тлі пригнічення його клітинної ланки. Поєднання довгочасного впливу ксенобіотиків із метаболічними розладами призводить до взаємопосилення їх прозапальних ефектів, поглиблення ендотеліальної дисфункції та підвищення ризику ускладненого перебігу ІМ.

8. У сигаретах й димі, що вдихає людина при їх курінні, виявлено хімічні сполуки, до складу яких входять сірка, хлор, калій, кальцій, бром і практично весь спектр важких металів: свинець, кадмій, марганець, залізо, мідь, стронцій, нікель, цинк, рубідій, цирконій, хром. Загальна кількість останніх є однаковою як в класичних, так і легких сортах сигарет. При викурюванні не менше двадцяти сигарет на день у вигляді хімічно активної аерозольної форми в організм курця за 20 років може потрапити близько двох кілограмів різних хімічних речовин, до складу яких входить майже 886 г кальцію, 835 г калію, 187 г сірки, 32 г хлору, 23 г сполук важких металів.

9. У хворих на ІМ віком до 50 років, чиї професії пов'язані з дією ксенобіотиків, спостерігається найбільший ступінь “хімічного забруднення” організму. У їх волоссі та плазмі виявлено достовірно вищий, ніж у контролі й групі пацієнтів без шкідливих професій, рівень важких і токсичних легких металів (заліза, марганцю, хрому, кадмію, свинцю, стронцію і рубідію), калію, брому, хлору й кальцію. У більшості з них середній вміст стронцію у волоссі майже вдвічі перевищив максимально допустимі межі (р<0,05). У біосередовищах хворих на ІМ, які не працювали у шкідливих умовах, виявлені вищі, ніж у контролі, рівні свинцю, ртуті та кадмію (р<0,05), що є свідченням потрапляння в їх організм ксенобіотиків з невиробничих джерел (переважно внаслідок куріння).

10. У переважної більшості осіб робітничих професій, померлих внаслідок ІМ у віці до 50 років, не виявлено патогістологічних ознак явного коронарного атеросклерозу: майже у 2/3 з них констатовано початкові або виражені ознаки артеріосклерозу (м'язово-еластичну гіперплазію інтими, фіброзно-м'язові бляшки, фіброзно-гіаланізовані бляшки). Лише у третини з них відзначали атеросклероз вінцевих артерій та аорти. У хворих без професійних шкідливостей, проте з ознаками метаболічного синдрому, розвиваються здебільшого атеросклеротичні зміни в коронарних артеріях та аорті.

11. Порівняно з монотерапією симвастатином у дозі 10-20 мг/добу, поєднане застосування з ним препарату щ₃-ПНЖК (1500 мг/добу) протягом трьох місяців, сприяє суттєвому зниженню основних показників ліпідного спектру крові у хворих на ІМ з їх підвищеним рівнем, потенціює протизапальну дію цих лікарських засобів, значно поліпшуючи результати постінфарктної реабілітації хворих при збереженні функціонального стану печінки. У пацієнтів, які в комплексі постінфарктного лікування не приймають статини та препарати щ₃-ПНЖК, поряд з погіршенням ліпідного обміну відбувається прогресування системного запалення, ПОЛ та ендотеліальної дисфункції.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою підвищення ефективності первинної профілактики ІХС необхідна розробка і впровадження загальнодержавних медико-соціальних програм, обов'язковими складовими яких є комплексні природоохоронні заходи, що передбачають суворий державний контроль діяльності підприємств важкої промисловості та енергетики (в тому числі, використання нових технологій виробництва та новітніх способів знешкодження відходів), функціонування автомобільного, авіаційного та залізничного транспорту, методів і засобів інтенсифікації сільського господарства, кінцевої продукції харчової галузі, підвищення відповідальності за порушення заборони куріння в громадських місцях, транспорті, навчальних та лікувальних закладах тощо.

2. Для запобігання виникнення гострої коронарної патології в осіб, які працюють у професійно шкідливих умовах, необхідно: а) здійснювати кваліфікований медичний відбір працівників на відповідну професію, не допускати або усувати від роботи осіб з невідкоригованими факторами ризику - ознаками метаболічного синдрому, важкою АГ або маніфестованою ІХС; б) проводити диспансерний нагляд за цими особами з метою корекції факторів ризику та лікування виявлених серцево-судинних захворювань; в) оптимізувати санітарно-освітню роботу на дільницях сімейного лікаря й медсанчастинах промислових підприємств, спрямувати її на підвищення поінформованості робітників щодо клінічних проявів ІХС, факторів її ризику та заходів профілактики; г) суворо дотримуватись санітарних норм і правил безпеки роботи з токсичними речовинами (використання засобів індивідуального захисту, заборона вживання їжі на робочому місці тощо); д) покращувати умови праці шляхом впровадження новітніх автоматизованих технологій;

3. Рекомендовано широко використовувати сучасні хелатуючі харчові та лікарські засоби (альгінат натрію, пектини, флавоноїди), що мають здатність елімінувати важкі метали та їх сполуки з організму, здійснювати антиоксидантну та мембранстабілізуючу дію, як для довготривалої профілактики професійно та екологічно зумовленої серцево-судинної патології у практично здорових осіб, так і в комплексі лікування ІМ (кверцетин) у хворих, які зазнавали довгочасного впливу ксенобіотиків.

4. З метою підвищення ефективності гіполіпідемічної, протизапальної та антиоксидантної терапії, покращення результатів постінфарктної реабілітації, запобігання прогресування атерогенезу і погіршення функціонального стану печінки у хворих на ІМ з нормальною та помірно порушеною функцією печінки в комплексі його лікування рекомендовано застосовувати статини (симвастатин 10-20 мг/добу з 1-ї доби) у поєднанні з препаратами щ₃-ПНЖК (епадол 1500 мг/добу з 7-10-ї доби) впродовж не менше 3 місяців.

5. Поряд з виявленням у хворих на ІМ молодого віку традиційних загальновизнаних факторів ризику, практичним лікарям слід детально з'ясовувати професійний маршрут для встановлення можливого контакту із ксенобіотиками. Частий розвиток атипового варіанту маніфестації ІМ вимагає підвищеної настороженості лікарів щодо цього контингенту осіб з метою його своєчасної діагностики та запобігання фатальних ускладнень.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Зербіно Д.Д., Соломенчук Т.М. Свинець: ураження судинної системи // Український медичний часопис. - 2002. - № 2. - С. 79-83 (Здобувач провела аналіз й узагальнення даних літератури, результатів власних досліджень).

2. Вітенко І.С., Заремба Є.Х., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А., Зачек Л.М. Сімейна медицина та її роль у профілактиці ішемічної хвороби серця/ Лікарська справа. - 2002. - №2. - С. 126-130 (Здобувач - співавтор ідеї, опрацювала основні положення статті).

3. Зербіно Д.Д., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А. Коронарна хвороба серця та інфаркт міокарда у хворих молодого віку: роль ксенобіотиків (факти, гіпотези, коментарі)// Український кардіологічний журнал. - 2003. - №1. - С. 14-21 (Здобувач провела аналіз й узагальнення даних літератури).

4. Кияк Ю.Г., Чнгрян Г.В., Соломенчук Т.М., Медведик Л.О. Методика експрес-некропсії серця для електронномікроскопічного дослідження міокарда// Вісник проблем біології і медицини. - 2003. - № 2. - С. 37-39 (Здобувач взяла безпосередню участь в аналізі даних літератури та описі методики).

5. Соломенчук Т.М., Врублевська Т.Я., Медведик Л.О. Методи визначення важких металів в плазмі крові хворих на ішемічну хворобу серця// Вісник проблем біології і медицини. - 2003. - № 3. - С. 58 - 59 (Здобувач провела огляд літератури, опис методик, сформулювала висновки).

6. Заремба Є.Х., Соломенчук Т.М., Кияк Ю.Г., Скибчик В.А., Топілко О.Ю. Основні напрямки профілактики серцево-судинних захворювань у роботі сімейного лікаря// Сімейна медицина. - 2003. - № 1-2 (6). - С.122 -128 (Здобувач -співавтор ідеї статті, опрацювала її основні положення).

7. Зербіно Д.Д., Соломенчук Т.М., Топілко О.Ю. Ксенобіотики в сигаретах і сигаретному диму: куріння легких сигарет не знижує ризик надходження в організм людини важких металів// Український медичний часопис. - 2003. - № 4. - С. 130-133 (Здобувач здійснила аналіз результатів, сформулювала висновки).

8. Нетяженко В., Скибчик В., Соломенчук Т., Барна О. Проблеми атеросклерозу: роль діабетичної дисліпідемії// Ліки України. - 2003. - № 9. - С. 4 -8 (Здобувач взяла участь в аналізі даних літератури, формулюванні висновків).

9. Нетяженко В., Барна О., Скибчик В., Соломенчук Т. Атеросклероз при цукровому діабеті ІІ типу: статегія лікування дисліпідемій// Ліки України. - 2003. - № 10. - С. 4-10 (Здобувач взяла участь в аналізі даних літератури, формулюванні висновків).

10. Заремба Є.Х., Соломенчук Т.М., Топілко О.Ю., Скибчик В.А., Заремба-Федчишин О.В. Організація і оцінка ефективності диспансерного спостереження мешканців дільниці сімейного лікаря при патології серцево-судинної системи// Науковий вісник Ужгородського університету, серія ”Медицина”.- 2004. - Вип. 23.- С. 206-208 (Здобувач - співавтор ідеї, опрацювала основні положення статті).

11. Соломенчук Т.М., Скибчик В.А. Динаміка розподілу стаціонарних хворих на гострий інфаркт міокарда за віком, статтю і професійною належністю за період з 1985 до 1999 р.// Серце і судини. - 2004. - №2. - С. 84-88 (Здобувач здійснила збір первинного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів).

12. Скибчик В.А., Соломенчук Т.М. Особливості перебігу інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет ІІ типу залежно від статі та віку// Український медичний часопис. -2004. - №2. - С.115-118 (Здобувач взяла участь в клінічних дослідженнях, аналізі та узагальненні результатів).

13. Соломенчук Т.М., Беш Д.І. Інфаркт міокарда у молодих: ксенобіотики як етіологічний стимул розвитку// Практична медицина. - 2004. - № 1. - С.79-82 (Здобувач провела аналіз та узагальнення результатів, сформулювала висновки).

14. Скибчик В.А., Соломенчук Т.М. Інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2 типу: статеві особливості предикторів виникнення, клінічного перебігу та причин смерті // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2004. - № 1. - С. 45-51 (Здобувач взяла участь в клінічних дослідженнях, аналізі результатів).

15. Скибчик В.А., Соломенчук Т.М. Діагностична цінність тесту на глюкозильований гемоглобін у хворих з гіперглікемією в гострий період інфаркту міокарда// Практична медицина. - 2004. - №2. - С. 34-37 (Здобувач взяла участь в клінічних дослідженнях, аналізі та узагальненні результатів).

16. Скибчик В.А. Соломенчук Т.М. Корекція дисліпідемії симвастатином та омега-3 у хворих на гострий інфаркт міокарда з порушеннями функції печінки// Кровообіг та гемостаз. - 2004. - № 2-3. - С. 91-95 (Здобувач і співавтор в рівних частках є співавторами ідеї, учасниками досліджень, аналізу результатів).

17. Заремба Є.Х., Кияк Ю.Г., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А., Топілко О.Ю., Левчук Н.А., Копчак Л.М., Медведик Л.О., Молчко О.Ю. Вплив професійних шкідливостей на зміни імунного статусу у хворих на гострий інфаркт міокарда// Практична медицина. - 2004. - № 3. - С. 41-43 (Здобувач провела клінічні дослідження, аналіз та узагальнення результатів).

18. Зербіно Д.Д., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А. Інфаркт міокарда у хворих молодого віку: предиктори і особливості перебігу// Український кардіологічний журнал. - 2004. - № 4. - С. 89-94 (Здобувач провела клінічні дослідження, узагальнення отриманих результатів, сформулювала висновки).

19. Зербіно Д.Д., Соломенчук Т.М., Малик О.Р. Раптова смерть внаслідок хвороб системи кровообігу, гострої коронарної недостатності та інфаркту міокарда: вік, стать і професія померлих (аналіз динаміки за 18 років)// Український медичний часопис. - 2004. - № 5. - С. - 106-109 (Здобувач здійснила статистичний аналіз та узагальнення результатів, сформулювала висновки).

20. Скибчик В.А., Соломенчук Т.М. Поєднане застосування препарату поліненасичених жирних кислот щ-3 та симвастатину - засіб ефективної корекції дисліпідемії у хворих на гострий інфаркт міокарда з помірно порушеною функцією печінки// Ліки України. - 2004. - № 11. - С. 104 - 106 (Здобувач і співавтор в рівних частках є співавторами ідеї, учасниками досліджень, аналізу результатів).