Особливості перебігу первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей, визначення ранніх критеріїв діагностики та обгрунтування диференційованих підходів до лікування

Зважаючи на недостатню ефективність нерегулярної замісної терапії ВВІГ, виникала необхідність розробки підходів до антибактеріальної профілактики рецидивів інфекцій у дітей, що спостерігались. Найчастіше з цією метою застосовувався триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК). В роботі визначено, що прийом ТМП/СМК запобігає виникненню у дітей з тяжкими формами ПДА пневмоній та інших бактеріальних інфекцій. Встановлено, що кількість бактеріальних інфекцій на фоні антибактеріальної профілактики ТМП/СМК зменшилась у 2 рази. Але у частини дітей при тривалому застосуванні спостерігалось формування резистентності мікрофлори до ТМП/СМК, тому виникала необхідність його заміни на альтернативні: амоксицилін, амоксицилін/клавуланат, азитроміцин, кларитроміцин.

Слід зазначити, що при тривалому проведенні антибактеріальної профілактики у хворих на гіпогамаглобулінемії не виявлена побічна дія у вигляді дизбактеріозу, діареї, грибкових інфекцій.

В результаті проведеного дослідження розроблено алгоритм лікування хворих на ПДА, який відображає диференційований підхід в залежності від нозологічної форми імунодефіциту з урахуванням ступеню ураження імунної системи та тяжкості інфекційного синдрому.

Профілактичні заходи включають профілактику керованих інфекцій у дітей з парціальною недостатністю продукції антитіл (ВД IgA, ВД CIgG) та транзиторною гіпогамаглобулінемією. За наявності рецидивного інфекційного синдрому (? 4 бактеріальних інфекцій протягом року) цим хворим може бути рекомендована антимікробна профілактика із застосування антибактеріальних препаратів (ТМП/СМК, амоксицилін, азитроміцин) постійно або курсами (на осінньо-зимовий період).

Дітям з тяжкими гіпогамаглобулінеміями (СГ, ЗВІД, ІП IgМ) рекомендовано проведення замісної терапії препаратами ВВІГ постійно пожиттєво на регулярній основі з інтервалом 3-4 тижні. За умови відсутності препаратів ВВІГ може бути тимчасово рекомендована альтернативна замісна терапія препаратами внутрішньом'язевого імуноглобуліну.

Алгоритм лікування пацієнтів з різними формами первинних дефіцитів антитілоутворення

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нові напрями вирішення наукової проблеми педіатрії стосовно підвищення ефективності медичної допомоги дітям з первинними дефіцитами антитілоутворення, на основі розробки технологій ранньої діагностики, адекватного лікування і ефективної профілактики ускладнень шляхом дослідження особливостей перебігу імунодефіцитів та визначення діагностичних критеріїв і диференційованих підходів до терапії.

Спектр нозологічних форм ПДА у дітей в Україні включає тяжкі форми гіпогамаглобулінемій (спадкова гіпогамаглобулінемія, загальний варіабельний імунодефіцит, імунодефіцит з підвищеним рівнем IgM), транзиторну гіпогамаглобулінемію та парціальну недостатність продукції антитіл (вибірковий дефіцит ІgА та вибірковий дефіцит субкласів ІgG).

Найбільш вагомими клінічними індикаторами ПДА за рівнем діагностичної значущості є бактеріальні інфекції: пневмонія, емпієма плеври, гострий та хронічний гнійний отит, гострий та хронічний гнійний синусит, піогенні інфекції шкіри та підшкірної клітковини, хронічна діарея, а також неінфекційні прояви: затримка фізичного розвитку та артрит. Розроблена бальна шкала та критерій комплексного оцінювання клінічних індикаторів ПДА (А ? 4) дозволяють раніше запідозрити наявність у пацієнта вищевказаних імунодефіцитів.

У більшості дітей з тяжкими формами ПДА (спадкова гіпогамаглобулінемія, загальний варіабельний імунодефіцит, імунодефіцит з підвищеним рівнем IgM) спостерігаються прояви інфекційного синдрому у ранньому віці - у 65,9% хворих на першому році життя. Основними проявами маніфестації дефіциту антитілоутворення є піогенні інфекції, переважно респіраторної системи (гнійний отит, затяжний бронхіт, пневмонія). Більшість дітей (74,3%) переносять на першому році життя декілька (?2) епізодів бактеріальних інфекцій, нерідко спостерігається поєднання декількох інфекційних локусів.

Найбільш характерною особливістю подальшого перебігу тяжких форм ПДА (СГ, ЗВІД, ІП IgM) є безперервно-рецидивуючий інфекційний синдром у вигляді піогенних інфекцій різної локалізації з переважним ураженням дихальної системи та ЛОР-органів (гнійний отит, гнійний синусит, гнійний ендобронхіт, пневмонії) з високою частотою ускладнень (емпієма плеври, мастоїдит). При запізнілому встановленні діагнозу імунодефіциту прогресуючий перебіг хронічної бронолегеневої патології реалізується в розвиток бронхоектатичної хвороби, яка є основною причиною ранньої інвалідизації та смерті дітей з ПДА. У 40,9% дітей з тяжкими формами ПДА спостерігаються один або декілька епізодів тяжких інвазивних інфекцій (сепсис, остеомієліт, гнійний менінгіт).

У дітей, хворих на загальний варіабельний імунодефіцит та імунодефіцит з підвищеним рівнем ІgM відмічається істотне зниження В-лімфоцитів пам'яті та їх субпопуляцій в периферичній крові, що асоціюється з схильністю до хронічної бронхолегеневої патології, аутоімунних захворювань, персистуючої генералізованої лімфаденопатії, гепатоспленомегалії і визначає несприятливий прогноз перебігу імунодефіциту.

Молекулярно-генетичне обстеження хворих на СГ в Україні виявило у переважної більшості (76,1%) пацієнтів мутацію гену Вtk, що підтверджує діагноз агамаглобулінемії, зчепленої з Х-хромосомою. Мутаційний аналіз гену Вtk дає можливість проведення пренатальної діагностики у носіїв мутацій гену з метою запобігання народження дітей з первинним імунодефіцитом.

Вітчизняні препарати внутрішньовенного імуноглобуліну при введенні їх кожні 4 тижні дозволяють підтримувати рівень ІgG в сироватці крові не менше 4-5 г/л та контролювати інфекційний синдром, про що свідчить зниження захворюваності на пневмонії на 84,6% та частоти госпіталізацій на 76,8%. Для вітчизняних препаратів внутрішньовенного імуноглобуліну характерна низька частота побічних реакцій (5,01% від загальної кількості інфузій), переважна більшість яких були легкими (83,3%).

Антибактеріальна профілактика інфекцій у хворих на тяжкі форми ПДА, призначена за умови відсутності регулярної замісної терапії препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну, дозволяє зменшити в 2 рази частоту бактеріальних інфекцій респіраторної системи.

Розроблена система підвищення ефективності надання медичної допомоги дітям з ПДА, включаючи удосконалення технологій їх ранньої діагностики та індивідуалізованих підходів до терапії.

Розроблена уніфікована схема клінічного та лабораторного обстеження дітей з вродженим імунодефіцитом для створення реєстру вроджених імунодефіцитів. Створений клінічний реєстр ПДА у дітей, до бази даних якого включені пацієнти з 6 нозологічними формами.

Практичні рекомендації

Для своєчасного виявлення ПДА у дітей доцільно застосовувати комплексний критерій бальної оцінки клінічних ознак згідно їх діагностичної значущості: пневмонія (3 бали), гострий гнійний отит (3 бали), гострий гнійний синусит (3 бали), хронічний гнійний синусит (2 бали), хронічний гнійний отит (1 бал), затримка фізичного розвитку (2 бали), емпієма плеври (1 бал), бактеріальні інфекції шкіри та підшкірної клітковини (1 бал), хронічна діарея (1 бал), артрит (1 бал). Сума клінічних ознак ? 4 балів свідчить про високий ризик підозри щодо наявності ПДА.

Для виявлення ПДА (як скринінговий метод) показане визначення концентрації циркулюючих імуноглобулінів ІgG, ІgA, ІgМ, ІgЕ в сироватці крові. Для оцінки функції гуморального імунітету рекомендоване визначення специфічних антитіл до вакцинальних антигенів. Визначення концентрації субкласів ІgG не відноситься до рутинних методів дослідження антитіло-опосередкованого імунітету, але є важливою частиною діагностичного пошуку у пацієнтів з рецидивуючими бактеріальними інфекціями, такими як пневмонії, рецидивуючий отит, хронічний синусит.

Лікування ПДА проводиться диференційовано в залежності від нозологічної форми імунодефіциту з урахуванням ступеню ураження імунної системи та тяжкості інфекційного синдрому.

Проведення замісної терапії препаратами ВВІГ показано хворим на СГ, ЗВІД та ІП IgM на регулярній основі постійно, пожиттєво. Проведення замісної терапії препаратами імуноглобулінів може бути тимчасово рекомендовано дітям з ТГД та дітям з ВД СIgG за наявності частих рецидивуючих бактеріальних інфекцій та відсутності ефекту від антибактеріальної профілактики. У якості замісної терапії ВВІГ призначається у дозі 400-600 мг/кг кожні 3-4 тижні. Вибір дози препарату та частота його введення визначаються індивідуально, з метою повної ліквідації інфекційного синдрому і досягнення передтрансфузійного рівня сироваткового IgG не менше 5-6 г/л. У хворих з хронічним ураженням бронхолегеневої системи доза може бути збільшена до 800 мг/кг кожні 4 тижні, для досягнення передтрансфузійного рівня сироваткового IgG 8-9 г/л. При збільшенні маси тіла дитини необхідно проводити перерахунок дози ВВІГ.

Замісна терапія препаратами внутрішньом'язевого імуноглобуліну може бути рекомендована пацієнтам з ПДА як альтернативний варіант терапії препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну за наявності відповідних показань та відсутності препаратів ВВІГ.

Проведення замісної терапії препаратами ВВІГ передбачає моніторинг ефективності та безпеки лікування. Для оцінки клінічної ефективності здійснюється контроль частоти та тяжкості інфекцій, частоти госпіталізацій, частоти застосування антибактеріальних препаратів. З метою оцінки імунологічної ефективності проводиться контроль передтрансфузійного рівня сироваткового IgG кожен місяць перші 6 місяців лікування, надалі - кожні 3 місяці. Моніторинг безпеки лікування передбачає контроль за виникненням побічних ефектів та трансмісією вірусних гепатитів В і С. Моніторинг побічних ефектів проводити під час кожної інфузії. У разі виникнення побічних ефектів рекомендовано проведення премедикації антигістамінними препаратами (димедрол 1 мг/кг) та преднізолоном (1-2 мг/кг) за 30-60 хвилин до інфузії імуноглобуліну, більш повільне введення препарату. З метою контролю передачі вірусних гепатитів В і С проводитиься визначення рівня трансаміназ кожні 6 місяців та маркерів вірусних гепатитів (РНК ВГС методом ПЛР та HbsAg) 1 раз на рік.

Постійна антибактеріальна профілактика інфекцій призначається хворим на СГ, ЗВІД, ІП IgМ, що отримують нерегулярно замісну терапію препаратами ВВІГ або взагалі не отримують лікування препаратами імуноглобулінів. При проведенні регулярної замісної терапії ВВІГ антибактеріальна профілактика показана при частих рецидивах або прогресуванні хронічної бронхолегеневої патології. Антибактеріальна профілактика інфекцій (постійна або терміном на осінньо-зимовий період) рекомендована дітям з ТГД, ВД IgА та ВД СIgG, у яких спостерігаються часті бактеріальні інфекції (? 4 випадків за рік). Основними профілактичними препаратами є бісептол (3-5 мг ТМП/кг/добу), амоксиклав або амоксицилін (10 мг/кг 1 раз на добу), азитроміцин (10 мг/кг 1 раз в день протягом 3 днів кожні 2 тижні).

Активна імунізація не проводиться дітям, хворим на СГ, ЗВІД та ІП IgM. Активна імунізація за календарем, а також додаткова імунізація проти пневмококу, Нів, менінгококу, та щорічна вакцинація проти грипу показана дітям з ВД IgА та ВД СІgG. Дітям з ТГД показана вакцинація згідно календаря щеплень та додаткова вакцинація проти грипу, за виключенням живих вакцин, введення яких рекомендовано після повної нормалізації рівня імуноглобулінів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Волоха А.П. Агаммаглобулінемія - сучасні підходи до діагностики та лікування // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.-Вип. 7, кн. 2.-К.,1998.-С.570-586. (співавт.: Костюк О.П., Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір та обробка даних.

2. Волоха А.П. Заместительная терапия иммуноглобулинами при первичных иммунодефицитах антителообразования у детей // Імунологія та алергологія.-1998.-№ 3.-С. 69-76. (співавт.: Костюк О.П., Чернишова Л.І.) - Збір матеріалу, обстеження і лікування дітей, підготовка статті до друку.

3. Волоха А.П. Оцінка ефективності замісної терапії препаратами імуноглобулінів у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Перинатология и педиатрия.-2005.-№ 3/4 (24).-С. 167-172. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір матеріалу, обробка та аналіз даних.

4. Волоха А.П. Итоги деятельности и перспективы дальнейшего развития Киевского городского детского центра клинической иммунологии // Современная педиатрия.-2005.-№ 1(6).-С.25-29. (соавт.: Чернишова Л.И. Лапий Ф.И., Самарин Д.В.) - Пошук літератури, аналіз і узагальнення даних.

5. Волоха А.П. Ювенильный ревматоидный артрит у пациента с наследственной гипогаммаглобулинемией // Современная педиатрия.-2005.-№ 4(9).-С.180-184. (соавт.: Чернишова Л.И., Бережной В.В. - Вибір дизайну та напрямку дослідження, пошук літератури, аналіз даних.

6. Волоха А.П. Антимікробна профілактика у пацієнтів з первинними імунодефіцитами // Клиническая антибиотикотерапия.-2006.-№ 1-2(40-41).-С. 40-44.

7. Волоха А.П. Синдром гіперімуноглобулінемії Е // Перинатология и педиатрия.-2006.-№ 2(26).-С. 90-93. (співавт.: Чернишова Л.І., Лапій Ф.І., Бондаренко А.В., Якимович С.А. - Вибір напрямку і дизайну дослідження, обстеження і лікування дітей, пошук літератури, аналіз даних.

8. Волоха А.П. Прояви інфекційного синдрому у дітей з гіпогамаглобулінеміями // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2006.-№ С. 39-43. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір, обробка та аналіз даних.

9. Волоха А.П. Патологія бронхолегеневої системи у пацієнтів з первинними дефіцитами антитілоутворення // Современная педиатрия.-2006.- № 2(11).-С. 28-31. (співавт.: Чернишова Л.І., Якимович С.А.) - Пошук літератури, обстеження дітей, обробка й аналіз даних.

10. Волоха А.П. Первинні дефіцити антитілоутворення // Мистецтво лікування.-2006.-№ 2.-С. 16-21. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, підготовка статті до друку.

11. Волоха А.П. Загальний варіабельний імунодефіцит // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія.-2006.-№ 4(05).-С. 28-31.

12. Волоха А.П. Гіпогамаглобулінемії: причини, діагностика, лікування// Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія.- 2006.-№ 3 (04).-С. 28-31.

13. Волоха А.П. Антимикробная профилактика у детей // Клиническая антибиотикотерапия.-2006.-№ 3(42).-С. 20-24.

14. Волоха А.П. Імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М (IgM) // Імунологія та алергологія.-2007.-№ 4.-С. 41-44. (співавт.: Чернишова Л.І., Бондаренко А.В. - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

15. Волоха А.П. Клініко-імунологічна характеристика пацієнтів з Х-зчепленою агамаглобулінемією // Современная педиатрия.-2007.-№ 3(16).-С.132-135. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір та аналіз матеріалу, підготовка статті до друку.

16. Волоха А.П. Клініко-імунологічна характеристика загального варіабельного імунодефіциту у дітей // Современная педиатрия.-2007.- № 4(17). -С. 101-105.

17. Волоха А.П. Клініко-імунологічна характеристика пацієнтів з вибірковим дефіцитом імуноглобуліну А // Перинатология и педиатрия.- 2007.-№ 4(32).-С.50-53. (Співавт.: Чернишова Л.І.) - Збір матеріалу, пошук літератури, підготовка статті до друку.

18. Волоха А.П. Транзиторна гіпогаммаглобулінемія у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2007.-№ 6-С. 12-16. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Збір та аналіз матеріалу, підготовка статті до друку.

19. Волоха А.П. Дефіцит субкласів імуноглобуліну G у пацієнтів з частими респіраторними інфекціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2008.- № 1.-C. 49-53. (співавт.: Чернишова Л.І., Чернишов В.П., Донськой Б.Д.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних, підготовка статті до друку.

20. Волоха А.П. Особливості імунного статусу у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Перинатология и педиатрия.-2008.-№ 1(33).- С. 135-139.

21. Волоха А.П. Молекулярно-генетичне обстеження 23 хворих на Х-зчеплену агамаглобулінемію // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2008. - № 3.-С. 23-28. (співавт.: Костюченко Л.І., Чернишова Л.І., Тот Б., Мароді Л.) - Пошук літератури, збір, обробка й аналіз даних.

22. Волоха А.П. Вивчення фенотипу В-лімфоцитів у пацієнтів із загальним варіабельним імунодефіцитом // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2008.- № 2.-C. 19-24. (співавт.: Костюченко Л.І., Чернишова Л.І., Костючик А.А.) - Вибір напрямку і дизайну дослідження, аналіз та узагальнення даних.

23. Волоха А.П. Зниження В-клітин пам'яті у пацієнтів з імунодефіцитом з підвищеним рівнем імуноглобуліну М / Современная педиатрия.-2008.-№ 2.- С. 88-91. (співавт.: Костюченко Л.І., Чернишов В.П., Костючик А.А. - Вибір напрямку дослідження, обробка й аналіз даних, підготовка статті до друку.

24. Волоха А.П. Клінічні критерії діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей // Современная педиатрия.-2008.-№ 3.-С. 128-132.

25. Волоха А.П. Випадок позалегеневого туберкульозу у пацієнта з Х-зчепленою агамаглобулінемією // Перинатология и педиатрия.-2008.-№ 2.- С. 124-127.

26. Волоха А.П. Замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2008.-№ 5-С. 31-35.

27. Волоха А.П. Стан захищеності дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення проти дифтерії, правцю та кору // Современная педиатрия.-2008.-№ 4.-С. 136-139. (співавт.: Лапій Ф.І.) - Пошук літератури, збір та обробка даних, підготовка статті до друку.

28. Волоха А.П. Клінічна толерантність препаратів внутрішньовенного імуноглобуліну у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Перинатология и педиатрия.- 2008.-№ 3.-С. 101-104.

29. Волоха А.П. Заместительная терапия иммуноглобулинами дефицитов антителообразования у детей // Тези 1-го Нац. конгресу з клінічної імунології та алергології.- Алушта, 1998.-С. 23. (соавт.: Чернишова Л.И., Костюк О.П.) - Пошук літератури, обробка та аналіз даних.

30. Волоха А.П. Гіперімуноглобулінемія Е у дітей // Перинатологія та педіатрія - 2001.- № 3. - С.86. (співавт.: Чернишова Л.І., Іваницька Н.І. - Пошук літератури, обробка та аналіз даних.

31. Volokha A.P. Infections in primary antibody deficiency in children // 20^th annual meeting of the ESPID (Vilnus, 29-31 May 2002): Abstacts. - Р.44. (Chernyshova L.I.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

32. Волоха А.П. Інфекційний синдром у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення // Перинатологія та педіатрія.- 2002.- № 3. - С. 77-78. (співавт.: Чернишова Л.І., Самарін Д.В., Рибальченко В.Ф.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

33. Волоха А.П. Профілактичне застосування антибіотиків у пацієнтів з первинними імунодефіцитами // Матеріали ІV Всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”, Львів, 21-22 вересня 2004 р.-Ліки України, № 9.-С. 6-7. (співавт.: Чернишова Л.І.) - Пошук літератури, збір, обробка та аналіз даних.

34. Чернишова Л.І. Особливості імунодефіциту при синдромі Луї-Бар // Матеріали ІV Всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”, Львів, 21-22 вересня 2004 р.-Ліки України, № 9.-С. 7. (співавт.: Чернишова Л.І., Лапій Ф.І. - Пошук літератури, аналіз даних.

35. Volokha A.P. Development of PID care in Ukraine // Meeting of ESID (Versailles, 17-21 October 2004): Abstracts. - P. 124. (Chernyshova L.I.) - Пошук літератури, збір, обробка й аналіз даних.

36. Волоха А.П. Патологія бронхолегеневої системи у дітей з первинними імунодефіцитами // Матеріали V Всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”. - Форос, 13-14 жовтня 2005 р. - Перинатология и педиатрия, № 1/3.-С.15. (співавт.: Чернишова Л.І., Якимович С.А. - Пошук літератури, аналіз даних.

37. Volokha A.P. Clinical features and mutation profile of patients with XLA in Ukraine // XII Meeting of the ESID (Budapest, 4-7 October 2006): Abstracts. - P. 65. (Toth B., Kovacs G., Chernyshova L.I., et al) - Збір, обробка й аналіз даних.

38. Volokha A.P. Clinical and immunological features of X-linked agamaglobulinemia in Ukraine // XII Meeting of the ESID (Budapest, 4-7 October 2006): Abstracts. - P. 140. (L. I. Chernyshova L.I., Bondarenko A.V., Lapiy F.I., et al.) - Пошук літератури, збір, обробка й аналіз даних.

39. Volokha A.P. Genetic analysis of Btk gene in two Ukrainian patients with X-linked agammaglobulinemia // XII Meeting of the ESID (Budapest, 4-7 October 2006): Abstracts. - P. 141. (Toth B., Kovacs G., Chernyshova L.I., et al.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

40. Волоха А.П. Загальний варіабельний імунодефіцит: підходи до діагностики та лікування // Тези VІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції “Питання імунології в педіатрії”. - Дніпропетровськ, 2007 р. - Перинатология и педиатрия, № 3(31). - С.20-21. (співавт.: Чернишова Л.І., Якимович С.А. - Пошук літератури, аналіз та узагальнення даних.

41. Volokha A.P. Pulmonary diseases in primary antibody deficiency // 25^th Annual Meeting of the ESPID (Porto, 2-4 May, 2007). - Р. 347. (Chernyshova L.I.) Пошук літератури, обробка та аналіз даних.

42. Volokha A.P. Еfficacy and safety of intravenous immunoglobulin replacement therapy in Ukraine // XIII Meeting of the ESID (Netherlands, 15-19 October 2008): Abstracts. -- P. 174-175. (Chernyshova L.I., Yakimovich S.A.) - Пошук літератури, обробка й аналіз даних.

43. Протоколи лікування дітей за спеціальністю “Дитяча імунологія” / Упоряд.: Я.В. Возниця, А.П. Волоха, Л.І. Чернишова, та ін.; затв. наказом МОЗ України № 355 від 09.07.2004 р. - Пошук літератури, аналіз і узагальнення даних.

44. Замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну при первинних дефіцитах антитілоутворення у дітей: інформаційний лист № 87-2008 / Упоряд.: А.П. Волоха, Л.І. Чернишова // Укрмедпатент-інформ.-К.- 3 с.- Пошук літератури, аналіз і узагальнення даних.

45. Ранні критерії діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей: інформаційний лист № 88-2008 / Упоряд.: А.П. Волоха, Л.І. Чернишова // Укрмедпатент-інформ.-К. - 3 с. - Пошук літератури, аналіз і узагальнення даних.

Размещено на Allbest.ru