Дослідження з стандартизації фармацевтичної розробки лікарських препаратів у формі очних крапель

звідки

Х_ср.max - Х_ср.min = t RSD_tot (n_i+n_k) / (n_i n_k) =1,9610 2=27,7 %.

= t RSD_tot = 1,9610 = 19,6 %

Оскільки нами прийнято, що для масиву даних (n=100) RSD_tot є RSD генеральної сукупності, величину 27,7 % було розглянуто як критерій оцінки відхилень між індивідуальними масами всіх крапель у вибірці або однорідності маси доз.

Експериментально отримані результати не відповідають розрахунковим вимогам.

2. Оцінка різниці між максимальними і мінімальними значеннями середніх мас дози кожної крапельниці у вибірці.

Оцінка проведена як у попередньому варіанті. Величини статистично незначущої різниці для середніх мас доз (кількість доз 20) у вибірці з п'яти крапельниць при n=20, t=2,09 при Р₂=95%, =19 розраховані з формули для розрахунку критерію Стьюдента:

Х_ср.max - Х_ср.min=t RSD_tot (n_i+n_k) / (n_i n_k) =2,0910( 20+20) /(2020)=6,7 %.

Експериментальні результати не відповідають розрахунковій величині статистично незначущої різниці для середніх мас доз. Реальною є величина на рівні 30 %.

3. Оцінка величин максимальних відхилень індивідуальних мас доз від середнього значення маси дози для кожної з п'яти крапельниць вибірки різних видів крапельниць для різної кількості доз.

Оцінка проведена згідно з критеріями прийнятності тестів ДФУ для рідких ЛЗ для орального застосування в багатодозових контейнерах (20 доз) і крапель для орального застосування (10 доз) за кількістю невідповідностей і по величині відхилень мас дози від середньої маси.

Результати не відповідають вимогам. Реальною є величина на рівні 30 %.

4. Оцінка величин відхилень максимальних і мінімальних значень індивідуальних мас дози від значення об'єднаної середньої маси дози в масиві даних для кожного виду крапельниць.

Для умовно прийнятої генеральної сукупності (n?100) результати не перевищують 30 %.

5. Оцінка величин відхилень значень середніх мас дози кожної з п'яти крапельниць у вибірці від об'єднаного значення середньої маси доз (Х_tot) за усіма вибірками кожного виду крапельниць.

Межі відхилення середніх мас дози крапельниць вибірки від Х_ср.tot розглянуті з позиції правила 2 : з вірогідністю вище 95 % значення випадкової величини знаходиться в інтервалі Х_ср. 2. Оскільки в нашому випадку дійсне значення вимірюваної величини невідоме, замість використовується S (стандартне відхилення) і правило 2 перетвориться в правило 2S. Якщо замість S використовувати показник RSD=10 %, отримаємо, відповідно, Х_ср.tot (20) %. Тобто межі відхилень середніх мас дози для крапельниць усередині вибірки не повинні перевищувати (20) % від величини Х_ср.tot.

Експериментально отримані результати відповідають вимогам.

Наведені нижче обґрунтовані критерії оцінки і їх величини дозволяють оцінити як відтворюваність дози крапельницями у вибірки, так і однорідність маси дози кожного виду крапельниць:

• оцінка відтворюваності дози дозуючими пристроями вибірки:

- відносне стандартне відхилення середніх мас доз крапельниць вибірки - RSD 7,5 %;

- межа відхилень середніх мас дози крапельниць у вибірці від об'єднаного середнього значення мас - | m_ср.і - m_totср.| (20) %;

• оцінка однорідності маси дози кожного виду крапельниць:

- об'єднане відносне стандартне відхилення, умовно прийняте як характеристика генеральної сукупності для кожного виду крапельниць, - RSD_tot 10 %;

- межа відхилення індивідуальних мас дози від об'єднаного середнього значення мас дози -

| m_і - m_totср.| ( ± 30%).

Розроблена методологія та критерії оцінки дозволяють провести оцінку однорідності дозування очних крапель, порівняння величин дози очних крапель різних виробників і при заміні одного виду крапельниць на інші.

Можливо також оцінити залежність фармако-економічних критеріїв ефективності очних крапель від величини дози.

Пятий розділ дисертації присвячений дослідженням з обґрунтування та розробки методів і критеріїв контролю очних крапель за показником якості «Механічні включення».

В Україні на даний час контроль очних крапель на механічні включення проводиться згідно РД 64-076-89 «Инструкция. Контроль готовых лекарственных средств в виде глазных капель на отсутствие в них механических включений». Даний документ передбачає первинний 100-% візуальний контроль при виробництві очних крапель, вторинний - вибірковий залежно від розміру серії при проведенні повного контролю якості ЛЗ. РД 64-076-89 поширюється на очні краплі, що пакуються в первинну упаковку з прозорого скла або в поліетиленові тюбик-крапельниці. Сучасний рівень виробництва в Україні очних крапель в контейнерах, що виготовлені з різних матеріалів і не завжди дозволяють проводити прямий візуальний контроль, та високі вимоги до якості даної ЛФ висувають необхідність розробки та впровадження більш надійних методів і критеріїв контролю якості за показником «Механічні включення».

Для вирішення цих питань був проведений комплекс досліджень, який включав: аналіз інформаційних матеріалів з питання контролю закордонних очних крапель на механічні включення; дослідження прозорості матеріалів контейнерів для пакування очних крапель, що використовуються провідними підприємствами України; розробку алгоритму проведення контролю; вибірковий контроль вітчизняних очних крапель на вміст механічних включень; обґрунтування критеріїв контролю та розробку проекту методичних рекомендацій.

Насамперед були розглянуті існуючі вимоги до контролю очних крапель на вміст механічних часток згідно нормативних документів країн ближнього та дальнього зарубіжжя. Необхідно відмітити, що вивчення матеріалів провідних Фармакопей світу показало відсутність чіткої стандартизації в методах контролю і нормуванні механічних часток в очних краплях. Встановлено, що основним методом контролю є візуальний метод. Для очних крапель в контейнерах з прозорих матеріалів - це неруйнівний контроль, з непрозорих матеріалів - руйнівний контроль. Інструментальні методи контролю наведені в Японській фармакопеї для дослідження характеру та можливих причин забруднення офтальмологічних розчинів. Фармакопеєю США наведені критеріальні значення для контролю невидимих часток. Зарубіжні фармацевтичні компанії також застосовують руйнівний та неруйнівний методи контролю. Нами не були знайдені критерії контролю на вміст механічних часток для очних крапель, що виготовляються з порошку та розчиннику. Відправною точкою в вирішенні цього питання обрані вимоги як до візуального контролю сухих ЛЗ для парентерального застосування.

В якості обєктів дослідження обрані пусті контейнери, що застосовують вітчизняні підприємства для пакування очних крапель, та різні серії очних крапель 21 найменування виробництва фармацевтичних підприємств України. В експерименті використовували герметичні контейнери з поліетилену низької щільності марки Lupolen 3020 D для очних крапель об'ємом 1 мл, 5 мл, 10 мл; збірні контейнери з поліетилену марки PELD FGNX 23.D002 для очних крапель об'ємом 5 мл та 10 мл; контейнери зі скла марки УСП-1 об'ємом 5 мл та 10 мл.

Для обґрунтування необхідності проведення того або іншого видів контролю були проведені дослідження з порівняння прозорості матеріалів контейнерів. Роботи проведені спільно із співробітниками лабораторії хроматографії ДП «ДНЦЛЗ» під керівництвом д.х.н., проф. Гризодуба О.І. Пропускання світла зразків досліджували на спектрофотометрі: знімали спектри поглинання в області 360900 нм. Результати показали, що на відміну від скляних контейнерів величина світлопропускання для усіх пластмасових контейнерів у 20-100 разів менше, ніж зразка порівняння - пакета з ПВХ, який дозволяє проводити неруйнівний візуальний контроль інфузійних препаратів. Тобто, отримані результати показали неможливість проведення 100 % візуального контролю для очних крапель у пластмасових контейнерах. Для проведення досліджень препаратів в таких контейнерах обрано руйнівний контроль. Даний вид контролю також обраний для очних крапель, що складаються з порошку і наданого в окремому контейнері розчину, а також для дослідження пустих контейнерів. Для препаратів у скляних контейнерах обраний неруйнівний візуальний контроль.

Для розробки критеріїв візуального контролю очних крапель на вміст механічних включень були застосовані методи і критерії оцінки, що наведені в різних НД: коефіцієнт дефектності (середньоарифметичне число ворсинок з узятих на контроль одиниць продукції) К_д1,5 і К_д3,5; оцінка в залежності від кількості часток в 100 контейнерах з очними краплями із застосуванням приймальних і бракувальних показників; кількість часток у певній кількості об'єму - середнє число часток повинно бути < 3,0 на 5 мл. Для контролю невидимих часток використані інструментальні методи з критеріями оцінки: метод світлоблокування - допустима кількість часток розміром ? 10 мкм - не 50 в 1 мл розчину, розміром ? 25 - не 5 в 1 мл; метод мікроскопії - допустима кількість часток розміром ? 10 мкм - не 50 в 1 мл розчину, розміром ? 25 - не 5 в 1 мл, розміром ? 50 - не 2 в 1 мл.

Дослідження якості за показником «Механічні включення» було проведено для порожніх контейнерів із застосуванням руйнівного контролю, для очних крапель - руйнівного та неруйнівного контролю.

Результати дослідження зразків очних крапель в пластмасових контейнерах із застосуванням різних видів контролю, а також наданих підприємствами зразків порожніх пластмасових контейнерів, показали відсутність в досліджуваних обєктах механічних включень згідно вимог усіх застосованих НД. Необхідно відмітити, що результати аналізу препаратів у збірних пластмасових контейнерах (з крапельницею, що вставляється в контейнер) залежать від способу розкриття контейнерів. При перенесенні розчинів через крапельницю механічних забруднень не виявлено. Для підтвердження отриманих результатів, був проведений інструментальний контроль очних крапель дексаметазону фосфату 0,1 % в усіх видах пластмасових контейнерів методом світлоблокування і методом мікроскопії. З даних видно, що якість очних крапель в пластмасових контейнерах за вмістом невидимих часток відповідає вимогам як до очних крапель, так і до ін'єкційних препаратів.

Для скляних пустих флаконів критерій, за яким проводилась оцінка якості на вміст механічних часток - К_д, знаходитьсяє в інтервалі значень 0,2 - 0,8.

Результати візуального неруйнівного контролю очних крапель в скляних флаконах також показали відповідність вимогам різних НД. Величини коефіцієнта дефектності не перевищують значення 0,6. Тобто, отримані результати контролю показали, що величина коефіцієнта дефектності, яка діє на даний час в Україні і дорівнює 3,5, є досить завищеною.

За проведеними дослідженнями встановлено, що якість очних крапель в пластмасових контейнерах вище якості препаратів в контейнерах зі скла. Одним із джерел забруднення розчинів є стан підготовлених скляних флаконів та гумових пробок.

Отримані результати дослідження якості очних крапель 21 найменування, узагальнені дані підприємств щодо показників браку на стадії контролю препаратів на вміст механічних включень, а також данні з пропускання світла контейнерами, були використані для обґрунтування виду і критеріїв контролю, прийнятних меж вмісту механічних часток.

В залежності від матеріалу контейнера, обґрунтовано проведення двох видів візуального контролю - руйнівного та неруйнівного:

- для очних крапель в полімерній упаковці, а також для очних крапель, що складаються з порошку і розчинника, що додається в окремому контейнері - двократний вибірковий руйнівний візуальний контроль: первинний - внутрішньоцеховий, вторинний - контроль відділу контролю якості (ВКЯ);

- для препаратів в скляних контейнерах, враховуючи якість підготовки первинної упаковки, рекомендовано залишити 100 % первинний внутрішньоцеховий контроль, вторинний контроль - вибірковий контроль ВКЯ.

Запропоновані методи контролю, об'єми вибірок, критерії оцінки узгоджені з фармацевтичними підприємствами України.

Результати проведених досліджень та критерії оцінки ввійшли до проекту розроблених нами методичних рекомендацій з контролю очних лікарських засобів у формі очних крапель (водні розчини) і порошків для приготування очних крапель на механічні включення.

Висновки

В дисертаційній роботі представлені вирішення поставлених мети і завдань, які відображені в висновках:

1. Вперше в Україні проведені систематизовані наукові дослідження з питань стандартизації фармацевтичної розробки очних крапель - провідної лікарської форми на світовому ринку офтальмологічних препаратів.

2. Запропоновано науково обґрунтований методологічний підхід до фармацевтичної розробки очних крапель з критеріями якості, їх величинами та межами прийнятності, що базується на загальному методологічному підході, комплексному аналізі та застосуванні регламентованих і медико-біологічних вимог до лікарської форми.

3. Коректність запропонованого методологічного підходу експериментально підтверджена на прикладі фармацевтичної розробки низки препаратів у формі очних крапель на основі лікарських речовин різної хімічної природи. Вивчено закономірність розкладу і стабілізації очних крапель дексаметазону натрію фосфату, тимололу малеату, ципрофлоксацину гідрохлориду, калію йодиду. Показано, що основними процесами розкладу є гідроліз і окиснення, на які впливають реакція середовища, кількість кисню, домішки металів, матеріал упаковки. Науково обґрунтовано рекомендації з визначення допоміжних речовин, зокрема регуляторів рН, осмоляльності, іонної сили, антиоксидантів, комплексоутворювачів, антимікробних консервантів та інших, що забезпечують медико-біологічні та нормативні вимоги до очних крапель. Вивчено їх сумісність з лікарськими речовинами.

4. Проведена стандартизація якості і технології виробництва розроблених препаратів з урахуванням обраного виду первинної упаковки та особливостей апаратурного устаткування.

5. Вперше в Україні проведено систематизовані дослідження з вивчення величини і однорідності дози очних крапель як однієї із стадій фармацевтичної розробки.

6. Науково обґрунтовано методологію дослідження величини дози і однорідності дозування очних крапель з багатодозових контейнерів, критерії оцінки та їх величини. Це дозволило вперше дослідити однорідність дозування очних крапель українського виробництва; порівняти дози вітчизняних препаратів-генериків у формі очних крапель з референтними препаратами; показати відповідність досліджуваних об'єктів виробленим критеріям прийнятності; визначити чинники, що впливають на соціально-економічну ефективність лікування очними краплями.

7. Вперше проведені систематизовані дослідження з питання контролю якості очних крапель вітчизняного виробництва за показником «Механічні включення» з урахуванням прозорості матеріалів контейнерів, на підставі яких науково обґрунтовано і експериментально підтверджено застосування сучасних методів і критеріїв контролю очних крапель за показником «Механічні включення».

8. Розроблені методи і критерії візуального неруйнівного і руйнівного контролю покладені в основу проекту методичних рекомендацій з контролю очних лікарських засобів у формі очних крапель (водні розчини) і порошків для приготування очних крапель на механічні включення.

9. Розроблені і стандартизовані лікарські препарати різних фармако-терапевтичних груп впроваджені на фармацевтичних підприємствах України, що дозволило суттєво збільшити асортимент очних крапель вітчизняного виробництва.

10. Оригінальність складу і технології виробництва окремих очних крапель захищені патентами України.

11. Проведений комплекс наукових та експериментальних досліджень дозволив сформулювати і забезпечити якість розроблених очних крапель на етапі фармацевтичної розробки, підтвердити його в процесі промислового виробництва і впродовж життєвого циклу препаратів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Растворы для инъекций и глазные лекарства / Конев Ф.А., Сухинин В.Н., Еремин В.А., Андрюкова Л.Н. // Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. / под ред. ак. Георгиевского В.П. и проф. Конева Ф.А.Харьков : ООО “РИРЕГ”, 1996.С. 606-698. (Особистий внесок - узагальнення вимог до офтальмологічних лікарських засобів).

2. Лекарственные средства для офтальмологии и оторинологии ., Фетисова Е.Г., Сиденко Л.Н. / В сб. научн. трудов “Технология и стандартизация лекарств” / Под ред. ак. Георгиевского В.П. и проф. Конева Ф.А.ООО “РИРЕГ”, 2000. -C.389-414. (Особистий внесок - підготовка та написання розділу).

3. Андрюкова Л.Н. К вопросу об осмолярности при разработке офтальмологических и инфузионных препаратов / Андрюкова Л.Н. // Фармаком1996.№ 1/2.С. 13-15.

4. Андрюкова Л.Н. Современное состояние и перспективы создания и производства в Украине лекарственных средств для офтальмологии / Л.Н. Андрюкова, Л.А. Чайка, Е.П. Пивень // Фармаком1999.№3/4.С.96-99. (Особистий внесок - вивчення ринку офтальмологічних препаратів та обґрунтування перспективних напрямків розробки очних крапель, написання статті).

5. Осмоляльность, осмолярность, изотоничность как характеристики

осмотического давления растворов / Андрюкова Л.Н., Левин М.Г., Терно И.С., Фетисова Е.Г., Георгиевский В.П. // Фармаком1999.№ 6.С. 37-39. (Особистий внесок - інтерпретація даних щодо характеристики осмотичного тиску розчинів, підготовка статті).

6. Фетисова Е.Г. Лекарственная аллергия в офтальмологии / Е.Г. Фетисова, Л.Н. Андрюкова // Фармаком - 2003. - № 2. - С. 113-117. (Особистий внесок - аналіз літературних даних з питання лікарської алергії в офтальмології).

7. Андрюкова Л.Н. Актуальные вопросы создания и производства глазных капель в Украине / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2003.№ 3.С. 50-54.

8. Андрюкова Л.Н. Первичная упаковка офтальмологических растворов: состояние вопроса, проблемы и пути их решения / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2003.№ 4. - С. 57-63.

9. Андрюкова Л.Н. Первичная упаковка офтальмологических растворов: материалы, используемые для производства контейнеров, и фармацевтическая разработка / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2004. - № 1. - С. 78-84.

10. Андрюкова Л.М. Первинна упаковка: технологічні особливості та економічні аспекти виробництва очних крапель / Андрюкова Л.М., Півень О.П. // Вісник фармації. - 2004, № 2. - С. 44-48. (Особистий внесок - узагальнення даних щодо особливостей застосування первинної упаковки у виробництві очних крапель, написання статті).

11. Определение содержания консерванта - бензалкония хлорида в офтальмологическом препарате антиаллергического действия / Морозюк А.В., Харченко О.В., Шеин А.Т., Андрюкова Л.Н., Фетисова Е.Г. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: зб. наук. статей. - Запоріжжя, 2004. - Вип. XII, т. III. - С. 79-84. (Особистий внесок - планування експерименту, узагальнення отриманих даних, підготовка статті).

12. Питання контролю очних крапель за показником «Механічні включення»: стан та проблеми / Л.М. Андрюкова, А.Г. Піотровська, Н.О. Крупа, Т.М. Матвієнко, І.І. Юдіна // Фармаком. - 2005. № 2/3. - С. 140-144. (Особистий внесок - узагальнення вимог до контролю очних крапель за показником «Механічні включення», підготовка статті).

13. Андрюкова Л.Н. Объем выборки и нормы содержания частиц в глазных каплях при контроле их качества по показателю «Механические включения» / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2005. - № 4. - С. 83-87.

14. Андрюкова Л.М. Актуальність, потреби і напрямки створення нового документу з контролю якості очних крапель за показником «Механічні включення» / Андрюкова Л.М. // Вісник фармації. - 2005. - № 4. - С. 35-38.

15. Андрюкова Л.Н. Оценка различных методов контроля качества глазных капель по показателю «Механические включения», разработка методики контроля / Л.Н. Андрюкова, В.Г. Доля // Фармаком. - 2006. - № 1/2. - С. 133-139. (Особистий внесок - планування експерименту, узагальнення отриманих даних, підготовка статті).

16. Фетисова Е.Г. Изучение совместимости фильтрующих материалов с глазными каплями кромогликата натрия 2 % / Фетисова Е.Г., Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2007. - № 3. - С. 93-99. (Особистий внесок - планування експерименту, інтерпретація отриманих даних, вибір оптимальних фільтруючих матеріалів, підготовка статті).

17. Фетисова Е.Г., Андрюкова Л.Н., Назарова Е.С. Изучение совместимости кромогликата натрия и бензалкония хлорида в водных растворах - этап фармацевтической разработки глазных капель антиаллергического действия // Фармаком. - 2007. - № 4. - С. 56-62. (Особистий внесок - планування експерименту, інтерпретація отриманих даних, підготовка статті).

18. Сиденко Л.Н. Изучение растворимости N-этил-3-гидрокси-2-фенил-N (пиридин-4-илметил) пропанамида с целью создания глазных капель мидриатического и циклоплегического действия / Л.Н. Сиденко, Л.Н. Андрюкова // Запорожский медицинский журн. - 2007. - № 5 (44). - С. 28-31. (Особистий внесок - планування експерименту, інтерпретація отриманих даних).

19. Андрюкова Л.Н. Величина дозы глазных капель, извлекаемой из многодозовых контейнеров: актуальность, проблемы, направления исследований / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2008. - № 3. - С. 16-21.

20. Андрюкова Л.Н. Оценка однородности дозирования глазных капель из многодозовых контейнеров согласно требованиям Фармакопеи Украины к дозированию лекарственных форм в виде растворов / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2008. - № 4. - С. 46-55.

21. Фетисова Е.Г. Изучение влияния материала первичной упаковки на стабильность глазных капель кромогликата натрия / Фетисова Е.Г., Андрюкова Л.Н. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. статей. - Запоріжжя, 2009. - Вип. ХХII, т. II. - С. 160-163. (Особистий внесок - планування експерименту, інтерпретація отриманих даних, підготовка статті).

22. Сиденко Л.Н. Обоснование основных физических показателей глазных капель антикатарактального действия на основе азапентацен полисульфонат натрия - этап фармацевтической разработки / Сиденко Л.Н., Андрюкова Л.Н. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. статей. - Запоріжжя, 2009. - Вип. ХХII, Т. II. - С. 144-147. (Особистий внесок - обґрунтування складу очних крапель, підготовка статті).

23. Пивень Е.П. Современное состояние и перспективы развития рынка офтальмологических препаратов на примере деятельности ведущих зарубежных фармацевтических компаний / Пивень Е.П., Андрюкова Л.Н. / Фармаком. - 2009. - № 1. - С. 99-106. (Особистий внесок - аналіз напрямків розвитку світового ринку офтальмологічних лікарських засобів, написання статті).

24. Андрюкова Л.Н. Изучение величины дозы глазных капель украинского производства, извлекаемой из многодозовых контейнеров / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2009. - № 4. - С. 33-44.

25. Андрюкова Л.Н. Оценка величин относительных стандартных отклонений массы дозы глазных капель, извлекаемых из многодозовых контейнеров / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2010. - № 1. - С. 56-64.

26. Андрюкова Л.Н. Оценка величин отклонений массы дозы, как одного из критериев оценки однородности дозирования глазных капель, извлекаемых из многодозовых контейнеров / Андрюкова Л.Н. // Фармаком. - 2010. - № 2. - С. 40-52.

27. Андрюкова Л.М. Оцінка величин дози препаратів-генериків українського виробництва та референтних препаратів - етап фармацевтичної розробки очних крапель / Л.М. Андрюкова, О.Г. Фетісова, Л.М. Сиденко // Фармаком. - 2010. - № 3. - С. 40-45. (Особистий внесок - планування та постановка експерименту, інтерпретація отриманих даних, підготовка статті).

28. Пат. 39712 Україна, МПК(2006) A61K38/21, A61K47/38, A61K9/19, A61P 27/02 (2007.01). Композиція для очних крапель, що містить інтерферон, та очні краплі на її основі / К.В. Курищук, Н.Ю. Діденко, В.М. Винокурова, Л.В. Заря, В.П. Георгієвський, Л.М. Андрюкова, О.А. Красічкова (Україна). - № 2000127672; заявл. 29.12.2000; опубл. 15.09.04, Бюл. № 9. (Особистий внесок - розробка та стандартизація складу і технології отримання очних крапель).

29. Пат. 30717 Україна, МПК А61К 9/08, А61Р 27/00. Спосіб одержання фармацевтичної композиції на основі тропікаміду / Георгієвський В.П., Сіденко Л.М., Андрюкова Л.М., Жебровська Ф.І., Костюк Г.В., Сяркевич О.Р. (Україна). - № u200712157; заявл. 02.11.2007; опубл. 11.03.2008, Бюл. № 5. (Особистий внесок - розробка та стандартизація складу і технології отримання препарату).

30. Пат. 83977 Україна, МПК А61К 9/08, А61К 31/35, А61К 47/02, А61Р 27/14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції на основі кромоглікату натрію / Георгієвський В.П., Фетісова О.Г., Андрюкова Л.М., Жебровська Ф.І., Костюк Г.В., Сяркевич О.Р. (Україна). - № а200712158; заявл. 02.11.2007; опубл. 26.08.2008, Бюл. № 16. (Особистий внесок - розробка та стандартизація складу і технології отримання очних крапель).

31. Osmolality, osmolarity and osmotic pressure ratio / M. Levin, O. Gryzodub, L. Andrukova, I.Terno, V. Georgievsky // Pharmeuropa.- 1999. - Vol. 11, №. 3. (Особистий внесок - інтерпретація даних щодо характеристики осмотичного тиску розчинів).

32. Андрюкова Л.Н. Оцінка залежності фармакоекономічних критеріїв ефективності очних крапель українського виробництва від величини дози, вилученої з багатодозових контейнерів / Л.Н. Андрюкова, Е.П. Півень. // Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. - 2010. - № 3. - С. 48-51. (Особистий внесок - планування та постановка експерименту, інтерпретація отриманих даних, підготовка статті).

33. Гайдамака Т.Б., Андрюкова Л.Н., Красичкова Е.А.Определение специфической активности глазных капель на основе лаферона («Окоферона») на модели вирусного кератита // Офтальмологічний журнал. - 2001. - № 4 (381). - С. 62-67. (Особистий внесок - розробка та стандартизація складу і технології отримання очних крапель, обговорення результатів, підготовка статті).

34. Гайдамака Т.Б. Результаты клинической апробации комбинированных глазных капель, содержащих гентамицин и декаметоксин / Гайдамака Т.Б., Андрюкова Л.Н., Кузнецова Е.Н. // Офтальмологічний журн. - 2001. - № 5 (382). - С. 32-33. (Особистий внесок - розробка та стандартизація складу і технології отримання очних крапель).

За темою дисертаційної роботи також опубліковано 26 тез доповідей.

Анотації

Андрюкова Л.М. Дослідження з стандартизації фармацевтичної розробки лікарських препаратів у формі очних крапель. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів. - Державне підприємство «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції» МОЗ України, Харків, 2011.

Дисертаційна робота присвячена комплексним дослідження, що включають стандартизацію фармацевтичної розробки очних крапель, розробку методології вивчення маси дози очних крапель і однорідності дозування, розробку сучасних методів контролю очних крапель за показником якості «Механічні включення».

Із застосуванням загального методологічного підходу і визначених медико-біологічних вимог до лікарської форми вперше в Україні науково обґрунтовано методологічний підхід до фармацевтичної розробки очних крапель з критеріями якості, їх величинами та межами прийнятності, який підтверджено на прикладі розробки препаратів з лікарськими речовинами різної хімічної природи. Препарати впроваджені в промислове виробництво. Новизна досліджень підтверджена патентами України.

Вперше проведено систематизовані дослідження величини дози та однорідності дозування очних крапель вітчизняного виробництва. Науково обґрунтовано методологію цих досліджень як одну із стадій фармацевтичної розробки, критерії оцінки та їх величини. Це дозволило дослідити однорідність дозування очних крапель різних виробників; порівняти дози вітчизняних і референтних препаратів; визначити чинники, що впливають на соціально-економічну ефективність лікування очними краплями й інш.

Систематизовані дослідження з контролю якості очних крапель за показником «Механічні включення» дозволили розробити сучасні методи і критерії контролю очних крапель в контейнерах з прозорих та непрозорих матеріалів, які покладені в основу розроблених методичних рекомендацій.

Ключові слова: стандартизація, фармацевтична розробка, очні краплі, показники якості, технологія, первинна упаковка, доза, критерії оцінки, механічні включення.

Андрюкова Л.Н. Исследования по стандартизации фармацевтической разработки лекарственных препаратов в форме глазных капель. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.03 - стандартизация и организация производства лекарственных средств. - Государственное предприятие «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения», Харьков, 2011.

Диссертационная работа посвящена комплексным исследованиям по стандартизации фармацевтической разработки глазных капель; разработке методологии изучения массы дозы глазных капель и однородности дозирования, как одной из стадий фармацевтической разработки; разработке современных методов контроля глазных капель по показателю качества «Механические включения» с учетом прозрачности материалов контейнеров.

Впервые в Украине на основании систематизированных исследований обоснован методологический подход к фармацевтической разработке глазных капель с применением 5 основных этапов создания лекарственной формы (выбор действующего и вспомогательных веществ, разработка состава, разработка технологии получения, выбор первичной упаковки), каждый из которых содержит детализированное описание направлений обеспечения необходимых характеристик глазных капель. Научно обоснован набор показателей качества глазных капель и критериев их приемлемости. Применение предложенного методологического подхода к фармацевтической разработке проведено на примере глазных капель с лекарственными веществами различной химической природы. На основании теоретических и экспериментальных исследований обоснованы и стандартизированы состав и технология получения глазных капель различного терапевтического назначения с показателями качества, которые отвечают медико-биологическим и нормативным требованиям, предъявляемым к глазным каплям.

Впервые проведены систематизированные исследования по изучению дозы и стандартизации однородности дозирования глазных капель отечественного производства. Научно обоснованы методология проведения этих исследований и критерии оценки, которые рассчитаны из формул математической статистики. В зависимости от задачи исследования в качестве критериев оценки однородности массы доз глазных капель предложены следующие показатели:

- для оценки воспроизводимости дозы дозирующими устройствами выборки: показатель относительное стандартное отклонение средних масс доз капельниц выборки и предел отклонений средних масс дозы капельниц в выборке от объединенного среднего значения масс дозы;

- для оценки однородности массы дозы каждого вида капельниц: показатель объединенное относительное стандартное отклонение, условно принятый как характеристика генеральной совокупности для каждого вида капельниц и предел отклонения индивидуальных масс дозы от объединенного среднего значения масс дозы.

Разработанная методология и критерии оценки позволили оценить однородность дозирования глазных капель; сравнить дозы отечественных препаратов-генериков в форме глазных капель и референтных препаратов; определить факторы, оказывающие влияние на социально-экономическую эффективность лечения глазными каплями и др.

Проведенные систематизированные исследования по вопросу контроля качества глазных капель по показателю «Механические включения» показали необходимость применения различных методов контроля в зависимости от степени светопропускания материалов контейнеров. Данные исследования позволили разработать современные методы и критерии контроля глазных капель в контейнерах, изготовленных из прозрачных и непрозрачных материалов. В зависимости от материала контейнера обоснованно проведение двух видов визуального контроля - разрушающего и неразрушающего. Для глазных капель в полимерной упаковке, а также для глазных капель в форме порошка с растворителем в отдельном контейнере, обосновано проведение двукратного выборочного разрушающего визуального контроля: первичный - внутрицеховой выборочный, вторичный - выборочный контроль отдела контроля качества. Учитывая качество подготовки первичной упаковки, для препаратов в стеклянных контейнерах рекомендовано оставить 100 % первичный внутрицеховой контроль, вторичный контроль - выборочный контроль отдела контроля качества.

Разработанные методы и критерии контроля положены в основу разработанных методических рекомендаций по контролю глазных лекарственных средств в форме глазных капель (водные растворы) и порошков для приготовления глазных капель на механические включения.

Ключевые слова: стандартизация, фармацевтическая разработка, глазные капли, показатели качества, технология, первичная упаковка, доза, критерии оценки, механические включения.

Andryukova L.M. "Research for the standardization of the pharmaceutical development of drugs in eye drops dosage form". - Manuscript.

Thesis for an Academic degree of doctor of pharmaceutical on speciality 15.00.03 - standardization and management of production of medicinal products.- State Enterprise "The State Scientific Center of Drugs", Kharkov, 2011.

The thesis is devoted to complex researches that include the standardization of the pharmaceutical development of eye drops, the elaboration of the methodology for the study of the mass of the delivered dose of eye drops and uniformity of the dosage and the development of modern control methods of eye drops by the quality index "Particulate contamination".

Using general methodological approach and medicobiological requirements for the dosage form for the first time in Ukraine methodological approach to pharmaceutical development of eye drops with quality criteria, their values and acceptance limits has been justified scientifically. Methodological approach has been confirmed by the example of development of drugs based on different chemical nature. The drugs have been applied in industry. The novelty of researches has been confirmed by the patents of Ukraine.

For the first time the systematized research of dose values and standardization of uniformity of the dosage of Ukraine eye drops has been carried out. Methodology for the study as one of the stages of pharmaceutical development and estimation criteria as well as of their values has been justified scientifically. This research has allowed studying the uniformity of the dosage of eye drops; to compare the dose of Ukrainian drugs and referent drugs and to establish the factors which affect social-economical effectiveness of treatment by eye drops.

The systematized studies concerning the quality control of eye drops by the quality index "Particulate contamination" have allowed developing modern methods and control criteria of eye drops in transparent and non-transparent containers that underlie the developed methodical recommendations of control for particulate contamination of eye drops.

Keywords: standardization, pharmaceutical development, eye drops, quality index, technology, primary packaging, dose, estimation criteria, particulate contamination. лікарський офтальмологія фармацевтичний

Размещено на Allbest.ru