Значення поліморфізмів метилентетрагідрофолатредуктази для розвитку патології вагітних і/або плода

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.15. - генетика. - ДУ «Інститут гігієни та медичної екології імені О. М. Марзєєва АМН України». - Київ, 2010.

Дисертацію присвячено дослідженню поширеності серед породіль Київського регіону поліморфізмів С677Т та А1298С гена метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR), встановленню їх клінічних асоціацій з розвитком ускладнень вагітності та станом плода.

Визначено частоту алельних варіантів MTHFR серед обстеженої когорти породіль та екстрапольовано дані на рівень Київського регіону. Відзначено зв'язок носійства мутантного 677 Т-алелю з розвитком загрози переривання вагітності та гестозом другої половини вагітності. Зв'язку носійства А1298С поліморфізму гена MTHFR з ускладненнями вагітності і станом плода не виявлено.

Показано, що мутантні алелі за 677 та 1298 сайтами MTHFR не можуть одночасно знаходитись на одній хромосомі через явище неврівноваженого зчеплення.

Охарактеризовано зв'язок деяких зовнішніх чинників з розвитком ускладнень вагітності та станом плода.

Обґрунтовано виділення групи ризику жінок щодо розвитку MTHFR-асоційованої патології. Запропоновано практичні рекомендації відносно удосконалення періконцепційної профілактики акушерських ускладнень та патології плода.

Ключові слова: метилентетрагідрофолатредуктаза, поліморфізм, патологія вагітних, патологія плода.

АННОТАЦИЯ

Микитенко Д. А. Значение полиморфизмов метилентетрагидрофолатредуктазы для развития патологии беременных и/или плода. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 03.00.15. - генетика. - ГУ «Институт гигиены и медицинской экологии имени А. Н. Марзеева АМН Украины». - Киев, 2010.

Диссертация посвящена исследованию распространенности среди рожениц Киевского региона полиморфизмов С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), определению их клинических ассоциаций с развитием акушерских осложнений и состоянием плода, усовершенствованию схемы профилактики MTHFR-обусловленных состояний.

Охарактеризована распространенность С677Т и А1298С полиморфизмов MTHFR. Установлено, что по 677 сайту частота нормального СС-генотипа составила 60,0 %, гетерозиготного СТ - 31,11 %, мутантного ТТ - 8,89 %. Частота нормального 677

С-аллеля равнялась 75,56 %, мутантного Т-аллеля - 24,44 %. По сайту 1298 частота нормального АА-генотипа составила 42,96 %, гетерозиготного АС - 47,41 %, мутантного СС - 9,63 %. Частота А-аллеля была 66,67 %, С-аллеля - 33,33 %. Полученные данные экстраполированы на уровень Киевского региона с ошибкой выборки 8,4 %.

В исследовании не было выявлено ни одного случая двойной гомозиготности по 677 и 1298 сайтам MTHFR, а также гетерозиготного носительства мутации по одному из сайтов одновременно с гомозиготным носительством по другому. Показано, что мутантные аллели по 677 и 1298 сайтам не могут одновременно находиться на одной хромосоме из-за явления неуравновешенного сцепления.

Установлено, что носительство мутантного 677Т-аллеля ассоциировалось с повышением риска развития угрозы прерывания беременности (OR=4,75; 95 % ДИ=2,1110,74) и гестоза второй половины беременности (OR=4,86; 95 % ДИ=1,7114,95). Статистически значимых клинических ассоциаций С677Т полиморфизма с состоянием плода не установлено. Не выявлена связь носительства А1298С полиморфизма гена MTHFR с осложнениями беременности и состоянием плода.

Показана связь некоторых внешних факторов с возникновением акушерских осложнений и патологии плода у лиц-носителей полиморфизмов MTHFR. Отсутствие высшего образования у рожениц ассоциировалось с риском развития гестоза второй половины беременности (OR=3,73; 95 % ДИ=1,2213,58), анемии беременных (OR=3,32; 95 % ДИ=1,418,15) и нарушения фетоплацентарного комплекса (OR=3,42; 95 % ДИ=1,587,47). При носительстве полиморфизма А1298С этот фактор был более значимым: OR=5,35 при 95 %ДИ=1,05ч51,86, OR=4,03 при 95 %ДИ=1,24ч15,23 и OR=3,44 при 95 %ДИ=1,18ч10,36 соответственно. Прием лекарственных препаратов в срок до 12 недель беременности был связан с риском угрозы прерывания беременности (OR=5,90; 95 % ДИ=2,3715,08), у носителей С677Т - OR=16,33 при 95 % ДИ=2,01727,70, у носителей А1298С - OR=8,00 при 95 % ДИ=2,3728,03.

Обосновано выделение групп риска женщин в отношении развития MTHFR-ассоциированных состояний, которым рекомендовано при медико-генетическом консультировании на этапе планирования беременности или на как можно более ранних ее сроках определение полиморфизмов гена MTHFR и уровня гомоцистеина. Предложено проводить периконцепционную профилактику акушерских осложнений и патологии плода с использованием фолиевой кислоты индивидуально с учетом генотипа по 677 и 1298 сайтам гена MTHFR в соответствии с предложенной схемой.

Ключевые слова: метилентетрагидрофолатредуктаза, полиморфизм, патология беременных, патология плода.

SUMMARY

Mykytenko D. O. The significance of the methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms for development of the pathology of pregnant and/or fetus. - Manuscript.

Thesis for сandidate of medical science degree competition in speciality 03.00.15. - Genetics. - State Institution «Institute of Hygiene and Medical Ecology of Academy of Medical Sciences of Ukraine». - Kyiv, 2010.

Dissertation is devoted to study of the prevalence among women giving birth in Kiev region of the polymorphisms C677T and A1298C of methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR), determine their clinical relevance for the development of pregnant pathology and fetus condition.

It is determined the frequency of MTHFR alleles among the studied cohort of mothers and extrapolated data at the level of the Kiev region. It is determined the connection of the 677 mutant T-allele carrying with the development of threats of miscarriage and gestosis of second half of pregnancy. The communication between carrying of A1298C polymorphism of MTHFR gene with pathology of pregnant and fetus was not found.

It is shown that the mutant alleles at 677 and 1298 MTHFR sites can not simultaneously situated at the same chromosome through a phenomenon of linkage disequilibrium.

It is proved the effect of individual outer factors on the occurrence of pregnant pathology and fetus condition.

It is substantiated the selection of risk groups of women on the development of MTHFR-associated pathology. It is suggested the practical recommendations regarding to the improvement of periconceptual prevention of the pregnant and the fetus pathology.

Key words: methylenetetrahydrofolate reductase, polymorphism, pregnant and fetus pathology.

Размещено на Allbest.ru