Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у ВИЧ инфицированных пациентов

Ясно, что применение Г-КСФ и ГМ-КСФ может повышать количество и качество гранулоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов. При проведении противоопухолевой химиотерапии ростовые факторы должны вводится на второй день от начала ХТ, и продолжают вводиться до ожидаемого снижения уровня гранулоцитов. При таком применении гематологические ростовые факторы снижают продолжительность нейтропении, и соответственно снижается продолжительность госпитализации, связанной с фебрильной нейтропенией. Применение относительно дорогих ростовых факторов не увеличивает общую стоимость лечения. Более того, при использовании Г-КСФ и ГМ-КСФ љповышается выживаемость пациентов. Эти препараты могут љбез риска применятсяь наряду с љдругими видами лечения.љ

Пример истории болезни

В январе 2002 года пациент решил обследоваться по поводу лихорадки и потери веса. При физикальном обследовании обнаружено периректальное новообразование 4 см в диаметре. При биопсии установлена В-клеточная лимфома. При полном обследовании была установлена генирализованная лимфома с поражением прямой кишки, периаортальных лимфатических узлов и нейролейкемия с высоким цитозом в спинномозговой жидкости. Проведен курс ПХТ CHOP+ретуксимаб с введением цитозара интратекально. Спустя 2 недели после введения первой дозы ХТ, уровень лейкоцитов упал до 1000 с абсолютным уровнем гранулоцитов 200. Температур повысилась љдо 1020F, пациент љгоспитализирован. После љбак. Посевов начата терапия љантибиотиками широкого спектра. Посевы крови оказались отрицательными, на фоне антибактериальной терапии лихорадка снизилась. Начато подкожное введение Г-КСФ по 300 мкг ежедневно. В течение трех дней уровень гранулоцитов поднялся до 900, общим уровнем лейкоцитов 5400. Антибиотики были отменены,спустя 7 дней после прекращения лихорадки. При проведении последующих курсов химиотерапии пациент получал подкожно по 150 мкг Г-КСФ, начиная со второго дня химиотерапии. Эпизоды глубокой нейтропении больше не повторялись, также не было необходимости в госпитализации, связанной с фебрильной нейтропенией или инфекциями. После двух курсов ПХТ было проведено рестадирование, констатирована ремиссия лимфомы. Далее дополнительно проведено еще 2 курса ПХТ, после чего ХТ была завершена.

В январе 2002 года выявлена љанемия с уровнем гемоглобина, который снижался медленно в течение шести месяцев - 90 г/л,. Исследование костного мозга не выявило признаков лимфомы или парвовирусной инфекции. Костномозговой запас железа нормальный. Повторное обследование по поводу лимфомы рецидива не выявило. Уровень СD4+ клеток составлял 51 в мм3, уровень ВИЧ-1 РНК в плазме љ92,000 копий в 1 мкл. Уровень сывороточного эритропоэтина о снижен на 120 единиц, тогда как уровень ретикулоцитов составлял 0,3%, а свободный билирубин был нормальным. љПоставлен диагноз хронической анемии, обусловленной хронической ВИЧ-инфекцией. Пациент получал эритропоэтин в дозе 40,000 единиц подкожно. Антиретровирусный режим включал лопинавир, ритонавир, тенофовир, невирапин. Спустя месяц уровень ретикулоцитов поднялся до 3%,с повышением уровня гемоглобина. Уровень СD4+ клеток поднялся до 104 в мм3, а уровень РНК ВИЧ1 в плазме снизился до 450 копий в 1 мкл. В апреле 1997 года уровень вируса был неопределяемым, уровень CD4+клеток составлял 150 в мм3. Уровень гемоглобина љ119 г/л с нормальным содержанием тромбоцитов и лейкоцитов.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения сопровождает ВИЧ-инфекцию примерно в 40% случаев и является первым симптомом инфекции примерно у 10% пациентов. Селиван с соавт. в рамках ретроспективного исследования «10-city Adult and Adolescent Spectrum of Disease Project» оценили тромбоцитопению, длящуюся в течение года, в группе из 30 214 ВИЧ-инфицированных пациентов. Тромбоцитопения в течение года сопровождает 8,7% пациентов с клиническими проявлениями СПИД и у 3,1% пациентов с иммунологическим СПИДом (CD4+ клетки менее 200 в 1 мкл), и у 1,7% пациентов с отсутствием проявлений. Первое время развитие тромбоцитопении ассоциировалосьљ с клиническим и иммунологическим СПИДом, использованием инъекционных препаратов, наличием љанемии или лимфомы, принадлежностью кљ афро-американсткой расе. После проверки ряда факторов (СПИД,љ уровень СD4+ клеток, анемия, нейтропения, противовируснаяљ терапия, начало профилактики P carinii), тромбоцитопения в значительной степени сочеталась сљ укорочением выживаемости (risk ratio, 1.7: 95% confidence interval = 1.6-1.8).

Большинство случаев тромбоцитопении на ВИЧ занимает идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), при которой тромбоциты с антителами на мембране устраняются из циркуляции макрофагами селезенки. Тромбоцитопения может стать результатом кровотечения или травмы, особенно слизистых оболочек или кожи. Однако у большинства пациентов с ВИЧ-ассоциированной ИТП љне отмечена љкровопотеря или она была миниальной. К тому же вероятность клинического проявления кровотечения очень мала пока количество тромбоцитов не снизится до 10 тыс. в мкл. При ИТП существует потенциальный риск угрожающего жизни кровоизлияния в головной мозг, что требует внимательного наблюдения.

Механизм тромбоцитопении: “de novo” ИТП

Обычно “de novo” тромбоцитопения возникает у людей, не инфицированных ВИЧ, в силу выработки специфических ауто-антител против собственных љантигенов тромбоцитов, таких как IIb/IIIa рецепторов. љС током крови тромбоциты попадают в синусоиды селезенки, где контактируют с макрофагами. Макрофаги имеют рецепторы к Fc-молекулам антител, что позволяет комплексу тромбоцита с антителом захватываться макрофагу, который перерабатывает его посредствам фагоцитоза. В итоге тромбоцитопения становится результатом периферической деструкции тромбоцитов. В ответ это компенсаторно возрастает продукция тромбоцитов, что выражается увеличением количества мегакариоцитов костного мозга. Однако љэто не позволяет полностью компенсировать повышенное разрушение тромбоцитов и в периферической крови появляется выраженная тромбоцитопения.

Механизм разрушения тромбоцита:

Связывание комплекса тромбоцит-антителољ с Fc рецептором макрофага с посредующим фагоцитозом и разрушением тромбоцита

Несмотря на низкий уровень тромбоцитов при ИТП, кровотечения возникают љредко. Причина состоит в том, что поступающие из костного мозга молодые тромбоциты более крупные и функциональн активные. Так, если нормальные тромбоциты живут в кровотоке љ7-10 дней, они прогрессивно уменьшаются љв размерах и теряют активность. При ИТП тромбоциты несут на себе антитела, они покидают кровоток гораздо быстрее. В результате в крови циркулируют молодые, более функционально актьивные љтромбоциты, поступившие из костного мозга. По этой причине пациенты с ИТП на ранней стадии не страдают от угрозы развития существенного кровотечения.

Механизм развития ВИЧ-индуцированной тромбоцитопении

Повышенная деструкция тромбоцитов. Как и при ИТП “de novo”, тромбоцитопения у ВИЧ-инфицированных пациентов обусловлена повышенным распадом тромбоцитов при фагоцитозе макрофагами селезенки. Однако при ВИЧ-инфекции описан несколько отличающиеся механизм действия тромбоцит-ассоциированных антител. Так, обнаружение у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИТП специфических антител к тромбоцитам, иммунохимически характеризующихся как анти-гликопротеин (gp) IIb и/или gpIIIa, указывает на механизм, сходный с описанным при ИТП “de novo”. Однако также продемонстрирована перекрестная реакция между антителами к антигенам структур ВИЧ-gp 160/120 и антигенами тромбоцитов IIb/IIIa. Бетайб с соавт. Установили, что сывороточные антитела против ВИЧ-gp 160/120 активны против антигенов љтромбоцитов пациентов, имеющих ВИЧ-индуцированную ИТП, и что эти ВИЧ-специфические антитела перекрестно реагируютс антигенными детерминантами љтромбоцитов gpIIb/IIIa. Очевидно, что молекулярная мимикрия между ВИЧ-gp160/120 и тромбоцитарными gp IIb/IIIa антителами может обусловливать иммунную деструкцию тромбоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИТП. Дальнейший механизм разрушения тромбоцитов состоит в связывании иммунных комплексов против ВИЧ на тромбоцитарных Fс рецепторах , последующим связыванием с макрофагом и фагоцитозом.љ

Снижение продукции тромбоцитов. Были проведены динамические исследования продукции и деструкции тромбоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИТП, результаты сравнивались с пациентами без патологии и с теми, кто имел ИТП “de novo”. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов љзначительно снижена у пациентов с ВИЧ-ИТП независимо от того, принимали љони зидовудин или нет. Что интересно, средняя продолжительность жизни тромбоцитов была также значительно снижена у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальным уровнем тромбоцитов. В дополнение к такой повышенной деструкции тромбоцитов, љустановлено снижение продукции тромбоцитов у пациентов с ВИЧ-ИТП. Однако пациенты, получающие зидовудин, независимо от наличия тромбоцитопении демонстрировали значительное повышение продукции тромбоцитов. Итак, больные ВИЧ-ИТП с повышенным разрушением тромбоцитов также демонстрируют снижение продукции последних, включая и тех, чей уровень тромбоцитов нормален.

Инфицирование мегакариоцитов при ВИЧ. Снижение продукции тромбоцитов при ВИЧ-инфекции может быть связано с инфицированием мегакариоцитов ВИЧ. Коури с соавт. первыми продемонстрировали, что человеческие мегакариоциты, несущие CD4+ рецепторы, способны связываться с ВИЧ-1. Зукер-Франклин с соавт.показали, что ВИЧ-1 способен усваиваться человеческими мегакариоцитами. Ванг и коллеги продемонстрировали присутствие CXCR4 -љљ хемокинового рецептора, известного как важный корецептор к ВИЧ, на предшественниках мегакариоцитов, мегакариоцитах и тромбоцитах. Кроме того, используя метод FISHљљ and a 35S HIV riboprobe (antisense to an HIV env sequence), у 5 из10 пациентов с ВИЧ был обнаружен генетический материал вируса в мегакариоцитах, что говорило об инфицировании мегакариоцитов ВИЧ. Экспрессия вирусного РНК была обнаружена методом FISH в мегакариоцитах 10 из 10 пациентов. Известны специфические ультраструктурные нарушения в ВИЧ-инфицированных мегакариоцитах, выражающиеся в вакуолизации поверхностной мембраны. Значительное повышение продукции тромбоцитов после начала лечения зидовудином согласуется с гипотезой том, что главный механизм приводящий к этому нарушению состоит в инфицировании мегакариоцитов ВИЧ.

Харкер с соавт. описали трех шимпанзе, инфицированных ВИЧ-1, у которых развилась ИТП, связанная с повышением уровня антител к тромбоцитарному gp IIIa. Использование рекомбинантных пегилированных ( искусственно связанных с ПЭГ- полиэтиленгликолем для пролонгирования всасывания) человеческих факторов роста и развития мегакариоцитов привело к снижению противотромбоцитарных антител в плазме крови, а также к повышению љуровня тромбоцитов в крови љи уровня мегакариоцитов и их предшественников в костном мозге. Эти изменения подразумевают, что механизм ИТП у ВИЧ-инфицированныхљ шимпанзе обусловлен недостаточной продукцией тромбоцитов љтак же, как это описано у людей.

Лечение ВИЧ-индуцированной ИТП

Зидовудин. Швейцарская исследовательская группа первой продемонстрировала эффективность терапии зидовудином у пациентов с ВИЧ-ИТП. Так серопозитивные пациенты с уровнем тромбоцитов 20-100 тыс. в мм3 получали зидовудин в дозе 2 гр./д. в течение двух недель, а затем по 1 гр/д - 6 недель. Это сопровождалось 8-недельным приемом плацебо. Все 10 пациентов испытывали повышение уровня тромбоцитов в среднем до 54,6 тыс/мм3 (53,2-107,8мм3). Ни у одного пациента принимающего плацебо не было отмечено повышения уровня тромбоцитов. Время от начала терапии и до получения ответа составляло примерно 8 дней, полный ответ был достигнут через 30 дней. Данные результаты в последствии были подтверждены другими исследователями.

Изучение оптимальной дозировки провели Ландонио и коллеги, сравнившие эффективность дозировки 500 мг/д у 35 пациентов и 1000 мг/д у 36 пациентов. Большинство пациентов в обеих группах инъекционного применения препарата, были с одинаковым уровнем тромбоцитов (примерно 23тыс/мм3), и средним уровнем CD4+клеток (примерно 400 /мм3). При низкодозной терапии ответ был достигнут у 57% пациентов, причем у 11% ответ был полным, а у 43% - несостоятельным. Напротив, в группе, получающей по 1000 мг зидовудина ежедневно, ответ был получен в 72%, причем полный в 39%, а несостоятельный лишь в 28% случаев. За шесть месяцев между группами возникли существенные различия, со средним уровнем тромбоцитов, в низкодозовой группе - 56 тыс /мм3, и 98,2 тыс/мм3, среди тех, кто принимал зидовудин в высокой дозе. Данное исследование свидетельствует о большей целесообразности применения высоких доз зидовудина при ВИЧ-ИТП.

Другие антиретровирусные препараты. Об эффективности других ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз при лечении ВИЧ-ИТП написано относительно мало. Ряд исследований доложили о предположении, что диданозин эффективен у детей и взрослых с ВИЧ-ИТП, даже у одного пациента рефрактерного к зидовудину. Повышение уровня тромбоцитов описано у 22 пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией, леченных ингибитором протеаз - индинавиром. Уровень тромбоцитов у этих пациентов с хронической ИТП в среднем поднялся с 84 тыс /мм3 (45-117 тыс/мм3), 189 тыс /мм3 (123-325 тыс/мм3). Касо и коллеги ранее доложили о применении ВААРТ у 37 пациентов с ВИЧ-связанной ИТП. Значимый подъем уровня тромбоцитов отметился после трех месяцев ВААРТ, независимо от исходного уровня тромбоцитов и сопутствующего применения зидовудина. Данное повышение длилось в течение шести месяцев. Применяемые режимы ВААРТ были различными, включая индинавир 60%, секвинавир 27%, ретонавир 14%. У 70% пациентов уровень вирусной нагрузки снизился до неопределяемых значений. Эти данные говорят о том, что эффективная противоретровирусная терапия является терапией выбора у пациентов с ВИЧ-связанной ИТП.

Интерферон-альфа. IFN-a впервые продемонстрировал эффективность у пациентов с рефрактерной ИТП “de novo” в 1988 году. Маррони и коллеги провели рандомизированное исследованием с использованием двойного слепого метода и плацебо-контроля. IFN-a вводился подкожно в дозе 3 млн.ед. три раза в неделю, 15 пациентам с ВИЧ-ИТП. Ответ по тромбоцитам зарегистрирован у 66% с повышением уровня тромбоцитов в среднем на 60/мм3. Среднее время ответа составляло 3 недели. При завершении терапии интерфероном, уровень тромбоцитов возвращался к исходному за три месяца, что говорит о необходимости постоянной поддерживающей терапии IFN-a. В дополнение к констатации механизма, благодаря которому IFN-a достигает этого эффекта Вианелли и коллеги последовательно пролечили 13 пациентов с ВИЧ-ИТП, и получили частичный ответ у 53% исследуемых. У ответивших пациентов IFN-a показал удлинение жизни тромбоцитов, и значительный рост продукции тромбоцитов.

Высокие дозы внутривенного гамма-глобулина (IVIG). IVIG в дозе 1000-2000 мг/кг, успешно применяется в педиатрии и у взрослых пациентов с ИТП “de novo”. Результатом этого является значимый подъем уровня тромбоцитов в течение 24-72 часов у большинства пациентов. Буссель и Хайми лечили 22 пациента с ВИЧ-ассоциированной ИТП, назначая 1-2 г/кг в период от 2 до 5 дней, в зависимости от тромбоцитарного ответа. Средний уровень тромбоцитов до лечения составлял 22 тыс/мм3, и повысился до 182 тыс/мм3 (10-404 тыс/мм3) в течение 2-5 дней. Только у двух пациентов не было ответа, примерно у 77% отмечался подъем более 100 тыс/мм3, и 86% более 50 тыс/мм3. Однако при отмене иммуноглобулина только у 25% пациентов поддерживался достигнутый уровень тромбоцитов, что указывало на необходимость повторного введения каждый 21 день. Главной проблемой в применении IVIG оказалась их высокая стоимость. К тому же мировые запасы IVIG недостаточныљ для обеспечения возросших запросов в связи с расширением их клинического использования. В связи со сказанным IVIG чаще считаются резервными и используются в случае острого кровотечения или при необходимости срочно поднять уровень тромбоцитов при планирующемся проведении инвазивных процедур.

Анти-Rh иммуноглобулин. Использование Анти-Rh-иммуноглобулина у неспленэктомированных пациентов с ВИЧ-ИТП это самостоятельный метод терапии. После назначения Анти-Rh-иммуноглобулина ряду пациентов, Rh-позитивные эритроциты покрываются антителами, и в результате связываются с Fc рецепторами макрофагов селезенки с последующим фагоцитозом. Такие связанные с антителами эритроциты конкурируют с тромбоцитами за потенциальное место связывания, и в результате поднимается уровень тромбоцитов. По определению, такое лечение в некоторой степени грозит гемолизом эритроцитов, с последующим снижением уровня гемоглобина. В связи с этим, необходимым “условием” эффективной терапии с применением анти-Rh (D) является адекватный исходный уровень гемоглобина, положительный Rh, наличие селезенки, где Rh+ эритроциты конкурентно связываются макрофагами и фагоцитируются. Оксенхендлер и коллеги пролечили 14 пациентов с ВИЧ-ИТП, получавших Анти-Rh-иммуноглобулин по 25мкг/кг в/в в течение 30 минут два дня подряд. 9 (83%) из 11 пациентов ответили повышением уровня тромбоцитов >50 тыс/мм3, ответ был отмечен в среднем через 4 дня (3-12 дней) и продолжался в среднем 13 дней (0-37дн.). Поддерживающая терапия назначалась в дозе 13-25 мкг/кг в/в каждые 2-4 недели, в результате долгосрочный ответ продолжался >6 месяцев у 70% пациентов. Субклинический гемолиз имел место во всех случаях с падением гемоглобина на 0,4-2,2 г. Гриндери и коллеги в последствииљ подтвердили эти результаты, а также изучили возможность в/м использования анти-D иммуноглобулина в качестве поддерживающего лечения после успешной в/в индукционной терапии. Провели анкетирование среди пациентов, получающих с поддерживающей целью Анти-Rh в/м в дозе 6-13 мкг/кг/нед. После фазы индукции 83% пациентов достигли уровня тромбоцитов>50 тыс./мм3. Этот ответ сохранялся длительное время у 85%. Задолго до этого при исследовании 27 ВИЧ-негативных пациентов, была установлена большая эффективностьљ дозы в 75 мкг/кг/д, по сравнению с дозой в 50 мкг/кг/д. Данный режим был апробирован у пациентов с ВИЧ-ИТП. Стало очевидным, что Анти-Rh-иммуноглобулин может надежно и эффективно использоваться при лечение ИТП у ВИЧ-инфицированных, со стоимостью лечения примерно в 10 раз ниже, чем при использовании IVIG.

Даназол. Даназол с некоторым успехом применялся при лечении ИТП “de novo”, в дозе 400-800 мг ежедневно. У большинства пациентов был получен ответ примерно в течение месяца, в виде повышения числа тромбоцитов более 50тыс/мм3. Даже более низкая дозировка (50 мг/д) может быть эффективной у некоторых пациентов, с увеличением среднего времени ответа до 3,5 месяцев. Даназол действует посредствам модулирования поверхностных макрофагальных Fc рецепторов, в результате связывание тромбоцитов с антителами на поверхности затрудняется. Итак при изучении большой группы пациентов с ВИЧ-ИТП, в ряде случаев была описана эффективность. Применение даназола ограничено группой пациентов, потерпевших неудачу при лечении другими стандартными препаратами.

Спленэктомия. Спленэктомия в течение многих лет эффективно используется при лечении ИТП “de novo” в случае резистентности к кортикостероидам и ассоциируется с долгосрочным эффектом у 60% пациентов. В начале эпидемии СПИДа поступали сведения о быстрой прогрессии клиники СПИДа после спленэктомии, и данная процедура у этих пациентов перестала применяться. В последнее время Оксенхендлер с соавт. доложили о долгосрочной выживаемости после спленэктомии у 37% из группы в 185 человек с ВИЧ-ИТП. Спленэктомия была в конечном итоге выполнена у 68 таких пациентов, в среднем спустя 13 месяцев от момента диагностики ВИЧ-ИТП. Средний уровень тромбоцитов до спленэктомии составлял 18 тыс/мм3, и поднялся до 223 тыс/мм3 после спленэктомии. Ответ наблюдался у 92% пациентов, с полным ответом (трц более 100тыс/мм3) в 85%. Поддержание достигнутого уровня тромбоцитов дольше 6 месяцев было документировано в 82% случаев. Сравнивая выживаемость и темпы прогрессии СПИДа у 68 спленэктомированных пациентов с теми, кто не был подвергнут данной процедуре (117 чел), различий обнаружено не было, что свидетельствует о том, что спленэктомия не ускоряет прогрессию СПИДа. К подобным выводам пришли и Кемени с соавт.в группе из 22 спленэктомированных пациентов с ВИЧ-ИТП. Вмешательство оказалось эффективным у всех и не привело к более быстрой прогрессии СПИДа. Что важно, примерно у 5,8% у пациентов подвергнутых спленэктомии (Оксенхендлер с соавт.) развилась фульминантная инфекция: I - стрептококковый менингит, II - сепсис, вызванныйљ haemophilis influenzae. Это говорит о том, что перед операцией пациентам должна проводиться профилактическая вакцинация и безопасность вмешательства может быть гарантирована лишь при наличии соответствующего антительного ответа к S. Pneumoniae и H influenzae.

Кортикостероиды. Кортикостероиды остаются начальной терапией выбора у не инфицированных ВИЧ пациентов при ИТП “de novo”, и в дозе 1 мг/кг/д в 80-90% дают хороший эффект. Подобные результаты документировали у пациентов с ВИЧ-ИТП. Однако иммуносупрессивный эффект высоких доз кортикостероидов, делает эту терапию далекой от оптимальной у ВИЧ-инфицированных пациентов. Более того, потенциальное развитие фульминантной саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных мужчин с гомо/гетеросексуальной ориентацией, в сочетании с вирусом человеческим герпесом восьмого типа, после применения кортикостероидов уменьшает энтузиазм в отношении данной терапии.

Выводы: Выбор и алгоритм терапии.

Существует ряд методов лечения ВИЧ-ИТП.

Выбор терапии при ВИЧ-ИТП. (т.4)

IVIG используют для достижения быстрого подъема уровня тромбоцитов у пациентов с начавшимся кровотечением, или при запланированной иназивной процедуре. Несмотря на эффективность, их чрезмерно высокая стоимость препятствует длительному использованию. Для поддержания эффекта необходимо назначение каждые 2-4 недели. Также может применяться терапия Анти-Rh-иммуноглобулином, стоящая в десять раз меньше. Однако ее осложнением является субклинический гемолиз с возможным снижением уровня гемоглобина на 10-20 г/л. Пациенты с уровнем гемоглобина <100г/л не могут получать эту терапию, равно как и резус отрицательные пациенты, и пациенты перенесшие спленэктомию. Зидовудин остается препаратом выбора для начала длительного лечения ВИЧ-ИТП, также могу быть эффективными другие антиретровирусные препараты. У пациентов не ответивших на вышеописанные методы лечения может быть использован интерферон-альфа (подкожно). В итоге, в случае полного провала предыдущей терапии может быть эффективной спленэктомия, обеспечивающая длительное благополучие примерно у 80%, однако может развиться постспленэкомический сепсис. И наконец пациенты с уровнем тромбоцитом >20 тыс/мм3 при отсутствии клиники кровотечения могут оставаться нелеченными, однако сохраняется риск кровоизлияния в мозг, что должно отслеживать.

Тромботическая болезнь

В ряде случаев докладывается о венозных тромбозах, сопровождающих ВИЧ-инфекцию. При проведении исследования (Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project sponsored by the CDC) случаи тромбозов среди 42 935 ВИЧ-инфицированных пациентов установлено to be 2,6 per 1000 person-years, что значительно выше, чем в основной популяции. К факторам, предрасполагающим к тромботической болезни, относят возраст старше 45 лет, СМВ-ретиниты и другие инфекции, другие оппортунистические инфекции при СПИДе, иммобилизация, использование мегестрол ацетата, использование индинавира. Использование других противоретровирусных препаратов пол, раса, способ передачи ВИЧ, не связаны с повышенным риском тромбозов.

Дополнительными факторами, имеющими этиологическое значение при тромбоэмболических нарушениях ассоциированных с ВИЧ, являются: приобретенный дефицит протеина S, антитела к антикардиолипину, дефицит кофактора гепарина II и другие.

Выводы. ВИЧ-инфекция связана со множеством нарушений љгемопоэза, заключающихся в отклонениях на уровне гемопоэтических стволовых клеток, расстройствах костномозгового микроокружения и нарушении продукции љгемопоэтических ростовых факторов, влияющих на продукцию и функционирование клеток крови. Различных инфекций и опухоли могут изменять продукцию клеток крови. Для нормализации гемопоэза применяется множество препаратов. Специфическая оценка љцитопений зависит от типа первичного повреждения клеток крови, а выбор специфического лечения зависит от варианта расстройства, что очерчено в данном тексте и таблицах.

Список литературы

1. Mitsuyasu R. AIDS Clin Review 1993/4. Marcel Dekker; 1993:189-210.

2. Zon LI, Arkin C, Groopman JE. Hematologic manifestations of the human immunodeficiency virus (HIV). Semin Hematol. 1988;25:208-219.

3. Moses A, Nelson J, Bagby GC Jr. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis. Blood. 1998;91:1479-1495.

4. Bagnara GP, Zauli G, Giovanni M, Re MC, Furlini G, LaPlaca M. Early loss of circulating hematopoietic progenitors in HIV-1 infected subjects. Exp Hematol. 1990;18:426.

5. Folks TM, Kessler SW, Orenstein JM, et al. Infection and replication of HIV-1 in purified progenitor cells of human bone marrow. Science. 1988;242:919-922.

6. Shen H, Cheng T, Preffer FI, et al. Intrinsic human immunodeficiency virus type 1 resistance of hematopoietic stem cells despite coreceptor expression. J Virol. 1999;73:728-737.

7. Koka PS, Jamieson BD, Brooks DG, Zack JA. Human immunodeficiency virus type 1 induced hematopoietic inhibition is independent of productive infection of progenitor cells in vivo. J Virol. 1999;73:9089-9097.

8. Louache F, Debili N, Narandin A, Coulombel L, Vainchenker W. Expression of CD4+ by human hematopoietic progenitors. Blood. 1994;84:3344-3355.

9. Deichmann M, Kronenwett R, Haa R. Expression of the human immunodeficiency virus type 1 co-receptors, CXCR-4 (fusin, LESTR) and CKR-5 in CD34+ hematopoietic progenitor cells. Blood. 1997;89:3522-3528.

10. Molina JM, Scadden DT, Sakaguchi M, et al. Lack of evidence for infection of or effect on growth of hematopoietic progenitor cells after in vivo or in vitro exposure to human immunodeficiency virus. Blood. 1990;76:2476-2482.

11. De Luca A, Teofili L, Antinor A, et al. Hematopoietic CD34+ progenitor cells are not infected by HIV-1 in vivo, but show impaired clonogenesis. Br J Haematol. 1993;85:20.

12. Schwartz BN, Kessler SW, Rothwell SW, et al. Inhibitory effects of HIV-1 infected stromal cell layers on the production of myeloid progenitor cells in human long term bone barrow cultures. Exp Hematol. 1994;22:1288-1296.

13. Moses AU, Williams S, Henevild ML, et al. Human immunodeficiency virus infection of bone marrow endothelium reduces induction of stromal hematopoietic growth factors. Blood. 1996;87:919-925.

14. Scadden DT, Zeira M, Woon A, et al. Human immunodeficiency virus infection of human bone marrow stromal fibroblasts. Blood. 1990;76:317-322.

15. Henry DH, Beall GN, Benson CA, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus infection and zidovudine therapy. Ann Intern Med. 1992;117:739-748.

16. Keiser P, Rademacher S, Smith JW, Skiest D, Vadde V. Granulocyte colony stimulating factor use is associated with decreased bacteremia and increased survival in neutropenia HIV-infected patients. Am J Med. 1998;104:48-55.

17. Becker AJ, McCulloch EA, Till JE. Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells. Nature. 1963;197:452-454.

18. Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL. Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science. 1988;241:58-62.

19. Berardi AC, Wang A, Levine JD, Lopez P, Scadden DT. Functional isolation and characterization of human hematopoietic stem cells. Science. 1995;267:104-108.

20. Maxwell AP, Lappin TRJ, Johnson CF, et al. Erythropoietin production in kidney tubular cells. Br J Haematol. 1990;74:535.

21. Kaushansky K, Lok S, Holly RD, et al. Promotion of megakaryocyte progenitor expansion and differentiation by the c-mpl ligand thrombopoietin. Nature. 1994;369:568.

22. Armitage JO. Emerging applications of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor (sargramostim). Blood. 1998;92:4491-4508.

23. Spivak JL, Barnes DC, Fuchs E, Quinn TC. Serum immunoreactive erythropoietin in HIV infected patients. JAMA. 1989;261:3104-3107.

24. Bahner I, Kearns K, Coutinho S, Leonard EH, Kohn DB. Infection of human marrow stroma by HIV-1 is both required and sufficient for HIV-1 induced hematopoietic suppression in vitro: demonstration by gene-modication of primary human stroma. Blood. 1997;90:1787-1798.

25. Sullivan PS, Hanson DL, Chu SY, Jones JL, Ward JW. Epidemiology of anemia in human immunodeficiency virus infected persons: results from the Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project. Blood. 1998;91:301-308.

26. Mocroft A, Kirk O, Barton SE, et al. Anaemia is an independent predictive marker for clinical prognosis in HIV infected patients from across Europe. AIDS. 1999;13:943-950.

27. Moore RD, Forney D. Anemia in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29:54-57.

28. Sipsas NV, Kokori SI, Ionnidis JPA, et al. Circulating autoantibodies to erythropoietin are associated with human immunodeficiency virus type 1 related anemia. J Infect Dis. 1999;180:2044-2047.

29. Seneviratne LS, Tulpule A, Mummaneni M, et al. Clinical, immunological and pathologic correlates of bone marrow involvement in 253 patients with AIDS-related lymphoma. Blood. 1998;92:244A.

30. Walker RE, Parker RI, Kovacs JA, et al. Anemia and erythropoiesis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and Kaposi sarcoma treated with zidovudine. Ann Intern Med. 1988;108:372-376.

31. Richman DD, Fischl MA, Grieco MH, et al. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex: A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1987;317:192-197.

32. Genne D, Sudre P, Anwar D, et al. Causes of macrocytosis in HIV infected patients not treated with zidovudine. J Infect. 2000;40:160-163.

33. Anderson LJ. Human parvoviruses. J Infect Dis. 1990;161:603-608.

34. Frickhofen N, Abkowitz JL, Safford M, et al. Persistent B19 parvovirus infection in patients infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a treatable cause of anemia in AIDS. Ann Intern Med. 1990;113:926-933.

35. Rarick MU, Espina B, Mocharnuk R, Trilling Y, Levine AM. Thrombotic thrombocytopenic purpura in patients with human immunodeficiency virus infection: a report of three cases and review of the literature. Am J Hematol. 1992;40:103.

36. Telen MJ, Roberts KB, Bartlett JA. HIV associated autoimmune hemolytic anemia: report of a case and review of the literature. AIDS. 1990;3:933-937.

37. McGinniss MH, Macher AM, Rook AH, Alter HJ. Red cell autoantibodies in patients with acquired immune deficiency syndrome. Transfusion. 1986;26:405-409.

38. Gupta S, Licorish K. The Coombs' test and the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1984;100:462.

39. Toy PTCY, Reid ME, Burns M. Positive direct antiglobulin test associated with hyperglobulinemia in AIDS. Am J Hematol. 1985;19:145-150.

40. Harriman GR, Smith PD, Horne MK, et al. Vitamin B12 malabsorption in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med. 1989;149:2039-2041.

41. Herbert V, Fong W, Gulle V, Stopler T. Low holotranscobalamin II is the earliest serum marker for subnormal vitamin B12 (Cobalamin) absorption in patients with AIDS. Am J Hematol. 1990;34:132-139.

42. Levine AM, Berhane K, Masri-Lavine L, et al. Prevalence and correlates of anemia in a large cohort of HIV-infected women: Women's Interagency HIV Study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;26:28-35.

43. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Anemia and survival in HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;19:29-33.

44. Levine A, Berhane K, Sanchez MN, et al. Relationship between highly active anti-retroviral therapy (HAART), anemia and survival in a large cohort of HIV infected women (Women's Interagency HIV Study - WIHS). Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference; July 9-14, 2000; Durban, South Africa. Abstract MoPeB2180.

45. Lundgren JD, Mocroft A, Gatell JM, et al. A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: Results from the EuroSIDA Study. J Infect Dis. 2002;185:178-187.

46. Huang SS, Barbour JD, Deeks SG, et al. Reversal of human immunodeficiency virus type 1 associated hematosuppression by effective antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2000;30:504-510.

47. Isgro A, Mezzaroma I, Aiuti A, et al. Recovery of hematopoietic activity in bone marrow from human immunodeficiency virus type 1 infected patients during highly active antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses. 2000;16:1471-1479.

48. Henry DH, Beall GN, Benson CA, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection and zidovudine therapy: Overview of four clinical trials. Ann Intern Med. 1992;117:739-748.

49. Demetri G, Wade J, Cella D. Epoetin alfa improves quality of life in cancer patients receiving cytotoxic treatment independent of disease response: prospective clinical trial results. Blood. 1997 90:175a.

50. Miles SA. The use of hematopoietic growth factors in HIV infection and AIDS-related malignancies. Cancer Invest. 1991;9:229-238.

51. Levine AM, Deyton L, Saag M, et al. Weekly dosing with epoietin alfa in HIV infected patients with anemia: Interim data. Program and abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 26-29, 1999; San Francisco, California. Abstract 1313.

52. Volberding P. Consensus statement: anemia in HIV infection--current trends, treatment options, and practice strategies. Anemia in HIV Working Group. Clin Therapeutics. 2000;22:1004-1020.

53. Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, Taylor C, Tchekmedyian S, Vadhan-Raj S. Impact of therapy with epoietin alfa on clinical outcomes in patients with nonmyeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology practice. J Clin Oncol. 1997;15:1218-1234.

54. Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, Sarokhan B, Winer E, Einhorn LH. Clinical evaluation of once weekly dosing of epoetin alfa in chemotherapy patients: Improvements in hemoglobin and quality of life are similar to three times weekly dosing. J Clin Oncol. 2001;19:2875-2882.

55. Abrams DI, Steinhart C, Frascino R. Epoetin alfa therapy for anemia in HIV infected patients: impact on quality of life. Int J STD AIDS. 2000;11:659-665.

56. Revicki DA, Brown RE, Henry DH, et al. Recombinant human erythropoietin and health-related quality of life of AIDS patients with anemia. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1994;7:474-484.

57. Saag MS, Levine AM, Leitz GJ, Bowers PJ. Once weekly epoetin alfa increases hemoglobin and improves quality of life in anemic HIV-positive patients. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; October 27, 2001; San Francisco, California. Abstract 708.

58. Smith RE Jr, Jaiyesimi IA, Meza LA, et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) for the treatment of anemia of chronic disease associated with cancer. Brit J Cancer. 2001;84:(suppl 1):24-30.

59. Glaspy J, Jadeja J, Justice G, et al. Darbepoetin alfa administered every 1 or 2 weeks alleviates anemia (with no loss of dose efficiency) in patients with solid tumors. Program and abstracts of the 43rd Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 7-11, 2001; Orlando, Florida. Abstract 1256.

60. Jain R. Use of blood transfusion I management of anemia. Med Clin North Am. 1992;76:727-744.

61. Snyder EL. Transfusion reactions. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SH, et al, eds. Hematology Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York, NY. Churchill Livingstone; 2000:2300-2310.

62. Mudido PM, Georgs D, Dorazio D, et al. Human immunodeficiency virus type 1 activation after blood transfusion. Transfusion. 1996;36:860-865.

63. Sloand E, Kuman P, Klein HJG, Merritt S, Sacher R. Transfusion of blood components to persons infected with human immunodeficiency virus type 1: relationship to opportunistic infection. Transfusion. 1994;34:48-53.

64. Collier AC, Kalish LA, Busch MP, et al. Leukocyte reduced red blood cell transfusions in patients with anemia and human immunodeficiency virus infection: the Viral Activation Transfusion Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1592-1601.

65. Vamvakas EC, Blajchman MA. Deleterious clinical effects of transfusion associated immunomodulation: fact or fiction? Blood. 2001:97:1180-1195.

66. Murphy M, Metcalfe P, Waters A. Incidence and mechanism of neutropenia and thrombocytopenia in patients with human immunodeficiency virus infection. Br J Haematol. 1987;66:337-340.

67. Bagnara GP, Zauli G, Giovannini M, Re MC, Furlini G, La Placa M. Early loss of circulating hemopoietic progenitors in HIV-1 infected subjects. Exp Hematol. 1990;18:426.

68. Leiderman I, Greenberg M, Adelsberg B, et al. A glycoprotein inhibitor of in vitro granulopoiesis associated with AIDS. Blood. 1987;70:1267-1272.

69. Mauss S, Steinmetz HT, Willers R, et al. Induction of granulocyte colony-stimulating factor by acute febrile infection but not by neutropenia in HIV seropositive individuals. J Acquir Immune Defic Syndr Human Retrovirol. 1997;14:430-434.

70. Elis M, Gupta S, Galant S, et al. Impaired neutrophil function in patients with AIDS or AIDS-related complex: A comprehensive evaluation. J Infect Dis. 1988;158:1268-1276.

71. Bodey GP, Buckley M, Sathe US, et al. Qualitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966;64:328-340.

Размещено на Allbest.ru