Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет: патогенетичні особливості і підходи до оптимізації лікування

Апоптоз кардіоміоцитів в патогенезі гострого інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет. Порівняльний аналіз вивчених зразків показав, що в ділянках, які безпосередньо граничать із зоною масивного некрозу, кількість КМЦ, які зазнали апоптоз, вірогідно не розрізняється у діабетиків і недіабетиків (0,82 ± 0,34 % і 0,51 ± 0,31 % відповідно). В той же час в периінфарктній зоні у хворих, які страждають на ЦД, таких клітин уже вірогідно і значно (в 2,8 рази) більше, ніж у пацієнтів без ЦД (0,31 ± 0,03 % і 0,11 ± 0,06 % відповідно, p < 0,05). В міокарді вільних стінок, як лівого, так і правого шлуночків кількість апоптозних КМЦ значно менша, ніж в пограничній зоні і глибоких шарах периінфарктної зони, як у хворих на ЦД, так і у недіабетиків. При цьому у віддаленому від зони інфаркту міокарді пацієнтів з ЦД кількість КМЦ, що вмирають по апоптозному механізму, більша в 2,7 рази в ЛШ (0,08 ± 0,03 % і 0,03 ± 0,02 % відповідно, p < 0,05) і в 2,3 рази в правому шлуночку (0,07 ± 0,04 % і 0,03 ± 0,02 % відповідно, p < 0,05).

Аналіз одержаних результатів в сукупності з літературними даними свідчить про те, що апоптоз КМЦ грає важливу роль в патогенезі гострого ІМ і постінфарктного ремоделювання серця. При цьому наявність ЦД зумовлює збільшення частоти апоптозу як в периінфарктній зоні, так і в міокарді, віддаленому від зони інфаркту. І те, і друге представляються несприятливими патогенетичними факторами. Активація апоптозу в периінфарктній зоні є маркером і, ймовірно, одним із механізмів, що лежать в основі затяжного перебігу процесу загибелі КМЦ, експансії ІМ і уповільнення репаративних процесів та може призводити до підвищення ймовірності розриву міокарда і формування аневризми серця. Підвищення частоти апоптозу в міокарді хворих на ЦД, віддаленому від зони інфаркту, представляє собою характерний прояв діабетичної кардіоміопатії. Збільшення функціонального навантаження на ці ділянки, пов'язане з виключенням із насосної діяльності значної частини скоротливого міокарда при ІМ, може служити фактором, що поглиблює порушення метаболізму КМЦ і сприяє розвитку апоптозу. Прогресивна втрата скоротливих КМЦ в неінфарктованих зонах в поєднанні з первісно зниженим функціональним резервом діабетичного міокарда призводять до швидкого виснаження компенсаторних можливостей і розвитку швидкопрогресуючої СН як в гостру фазу ІМ, так і в постінфарктному періоді.

Ліпотоксичне пошкодження і ліпоапоптоз кардіоміоцитів при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет. Порівняльний мікроскопічний аналіз перинекротичної зони виявив значно більш часту присутність ліпідних включень в КМЦ хворих на ЦД порівняно з пацієнтами, які не страждають на ЦД. Внутрішньоплазматична ліпідна інфільтрація виявлена в 9 із 14 діабетичних сердець і тільки в 3 із 12 недіабетичних. При цьому через 3-4 тижні після розвитку ІМ КМЦ із перинекротичної зони міокарда хворих, які не страждають на ЦД, мали високий рівень диференціювання з добре організованим і структурованим скоротливим апаратом. Ці клітини знаходились в процесі адаптивного клітинного ремоделювання і зберігали форму, близьку до циліндричної. На відміну від нормальних КМЦ, важливою структурною особливістю клітин, що мали ліпідні включення, була дезорганізація скоротливого апарата з масивною втратою міофібрил. Багато із перевантажених ліпідами клітин, локалізованих поблизу зони ішемічного пошкодження, зберігали виражений дедиференційований фенотип навіть через 3-4 тижні після розвитку ІМ, що передбачає наявність антагоністичних взаємовідносин між внутрішньоклітинним накопиченням ліпідів і цілісністю скоротливого апарата КМЦ. Значні порушення скоротливої функції таких клітин підтверджувались тим фактом, що внутрішньоплазматичні злиття ліпідних краплин, що вели до утворення включень більшого розміру, супроводжувались початком візуалізованих дегенеративних змін у вигляді практично повної втрати міофібрил і просвітління саркоплазми, зв'язаними з інволюцією мітохондрій і структур, що забезпечують синтез білків. Формування гіпоконтрактильного фенотипу мало місце в 60-70 % ліпід-містких клітин перинекротичної зони, що свідчило про наявність цитотоксичної дії ліпідних включень на КМЦ, яка супроводжувалась порушенням функціональних можливостей КМЦ.

Поза перинекротичної зони процес клітинної дегенерації носив дифузний характер і окремі дегенерувавші КМЦ знаходились на достатньому віддаленні один від одного. Клітини з вираженим накопиченням ліпідів переміжувались із зонами клітин з незначним або дуже низьким вмістом ліпідів. Така картина була типова для ділянок вільних стінок правого і лівого шлуночків, які знаходяться на віддаленні від зони ішемічного пошкодження. В цих зонах ліпід-позитивні і ліпід-негативні КМЦ знаходились в безпосередньому контакті один з одним. Ліпід-місткі КМЦ демонстрували типові ознаки клітинної дегенерації. При цьому їх ядерні і цитоплазматичні фрагменти часто сусідували із клітинами, що мали нормальну морфологію. Такий тип розподілу нормальних і дегенеруючих клітин може відображати як індивідуальні особливості схильності окремих КМЦ до накопичення ліпідів, так і локальні відмінності в трофіці окремих ділянок серцевого м'язу. Загибель поодиноких КМЦ, що знаходяться в оточенні нормальних життєздатних клітин, свідчить про те, що розглядаємий процес в міокарді, віддаленому від зони ішемічного пошкодження, не пов'язаний з глобальною ішемізацією міокарда.

Результати електронномікроскопічного дослідження повністю підтверджують дані, одержані при світловій мікроскопії. В діабетичному міокарді виявлено значне накопичення ліпідів. Ліпідні крапельки, що вийшли із загиблих КМЦ, часто локалізувались поруч із глибками конденсованого хроматину і фрагментованими міофібрилами, які знаходилися на різних стадіях резорбції. Множинні внутрішньоклітинні включення виявлялись в м'язових клітинах, які проходять різні етапи дегенерації. При цьому ліпідні відкладення виявлялись і в інтерстиціальному просторі по сусідству з цими клітинами.

Особливий інтерес представляє наявність в діабетичному міокарді КМЦ, які мають структурні ознаки апоптозу. Залишки цих клітин, що знаходяться на різних стадіях деградації, мають типову апоптозну морфологію з конденсацією і фрагментацією ядер та формуванням цитоплазматичних апоптозних тілець на фінальній стадії процесу. При цьому конденсовані тільця в міокарді хворих з ІМ, які страждають на ЦД, визначаються як в безпосередній близькості від зони ішемічного пошкодження, так і на значному віддалені від зони інфаркту. Апоптозний механізм смерті цих клітин підтверджується їх позитивною реакцією TUNEL, що виявляє апоптоз-специфічну ядерну фрагментацію ДНК. Наявність TUNEL-позитивних ядер КМЦ було виявлено не тільки в перинекротичній зоні, але і на значному віддаленні від зони інфаркту. При цьому в перинекротичній зоні сердець хворих на ЦД кількість TUNEL-позитивних клітин в 2,8 разу (p < 0,05) перевищувала показник у серцях пацієнтів, які не страждають на ЦД.

Важливою особливістю діабетичних сердець стало значне зменшення в постінфарктному періоді кількості скоротливих клітин в ділянках міокарда ЛШ, віддалених від зони пошкодження. Другою особливістю сердець хворих на ЦД була наявність багатої кількості ліпідних крапель в цитоплазмі КМЦ, які зазнали некроз, що свідчило про розвиток тяжкої тканинної гіпоксії або про нездатність клітин міокарда хворих на ЦД до окислення та утилізації ліпідів.

Результати дослідження свідчать, що внутрішньоклітинне накопичення ліпідів в КМЦ хворих на ЦД типу 2 напряму пов'язано з їх більш високою схильністю до апоптозу при розвитку ІМ. Виражена неоднорідність, зниження кількості і дегенерація міофібрил є типовими для КМЦ із внутрішньоклітинним накопиченням ліпідів в серцевому м'язі при ІМ у хворих на ЦД 2 типу.

Експресія глікополімерів - рецепторів лектинів в міокарді хворих на ЦД і ІМ в динаміці перебігу захворювання. Важливість вивчання динаміки гістотопографії рецепторов лектинів при ІМ обумовлена тім, що характер експресії різних глікополімерів відображає динаміку морфофункціонального стану тканини міокарда - ступень упорядкованості тканинних структур, активність процесів диференціювання, дедиференціювання, проліферації та клітинної міграції.

Наявний у хворого ЦД, при ІМ призводить до розтягування у часі динаміки зміни експресії PNA-позитивних глікокон'югатів у КМЦ, властивої розвитку патологічного процесу без супутнього ЦД. В кінці кінців, вміст рецепторів лектину PNA приходить кількісно майже до такого ж рівню як при ІМ без ЦД, але значно пізніше.

ІМ викликає кардинальні зміни в гістотопографії рецептора лектину сочевиці. Це проявляється в основному посиленням експресії маннозокон'югатів, що специфічно зв'язуються з лектином, в типових місцях локалізації. Наявність супутнього інфаркту ЦД призводить до того, що хід закономірних для ІМ гістогенетичних перебудов лектин-рецепторних систем суттєво уповільнюється.

ЦД також змінює динаміку перебудови SBA-рецепторних молекул на сарколемі КМЦ, що має місце при ІМ без ЦД. При наявності ЦД SBA-позитивний матеріал в саркоплазмі КМЦ зменшується, чого не спостерігається за відсутності ЦД. Ядра КМЦ не редукують залишки глікозаміну так, як це відбувається у осіб без ЦД. Вказані особливості свідчать про більш виражене послаблення міжклітинних взаємодій і більш суттєве зменшення упорядкованості структури міокарда при ІМ, що розвивається на тлі ЦД порівняно з таким у осіб, які не страждають на ЦД.

Закономірності перерозподілу в КМЦ глікополімерів з кінцевими нередукуючими залишками б-L-фукози, властиві перебігу ІМ у осіб, які не страждають на ЦД, досягаються при ІМ, що протікає не тлі ЦД, значно пізніше у часі. При цьому загальна направленість динамікі гістотопографії місць зв'язування лектину LABA в міокарді обох груп хворих однакова.

На ранніх стадіях ІМ в КМЦ хворих на ЦД більше N-ацетил-D-глюкозамінокон'югатів і менше сіалокон'югатів. Після 14 днів спостерігається зворотна ситуація. Можливо, глюкозамінокон'югати повністю зникають із пошкоджених КМЦ. У хворих без ЦД розвиток ІМ супроводжується накопиченням в осередку некрозу переважно сіалірованих біополімерів. При цьому глюкозамінові сполуки ймовірно залишаються.

Наявність супутнього ЦД значно модифікує динаміку гістотопографії рецепторів лектинів також в нескоротливих елементах серцевого м'язу при розвитку ІМ. В міокарді хворих, які не страждають ЦД, рецептори PNA зникають із волокон сполучної тканини при розвитку ІМ значно раніше, ніж у хворих на ЦД. При цьому в клітинах сполучної тканини у хворих без ЦД підвищення PNA-позитивних сполук, що свідчать про перебудову тканини з активацією проліферативних процесів і появою мало диференційованих, клітин з'являється в значно більш ранні терміни після розвитку ІМ, ніж у хворих на ЦД.

Збільшення вмісту б-D-маннози в сполучнотканинних волокнах серцевого м'язу при розвитку ІМ у хворих без ЦД виражено в більшій мірі і зберігається на підвищеному рівні довше, ніж у хворих на ЦД. Із клітин сполучної тканини міокарда, як діабетиків так і недіабетиків, рецептори LCA зникають в перші дні ІМ, а з'являються знову у недіабетиків раніше, ніж у діабетиків. В ендотелії капілярів, які не експресують LCA-позитивних сполук в нормі, при розвитку ІМ у хворих без ЦД вони з'являються в достатньо великій кількості, потім дещо знижуються. В ендотеліоцитах же діабетичного міокарду рецептори LCA первісно визначаються у великій кількості, але при цьому після розвитку ІМ їх експресія практично не змінюється. Цей факт є свідченням того, що розвиток ІМ не призводить до додаткового посилення первісно підвищеної активності проліферативних процесів у мікроциркуляторному руслі діабетичного міокарда. В той же час як у хворих, як не страждають на ЦД, вказані процеси, які знаходяться первісно на низькому рівні активності, значно інтенсифікуються при розвитку ІМ.

Волокна сполучної тканини міокарда, як у діабетиків, так і у недіабетиків втрачають рецептори SBA зразу після розвитку ІМ. Клітини сполучної тканини не експресують SBA-позитивних сполук у відсутності ІМ ні в діабетичному, ні в недіабетичному міокарді. При розвитку ІМ у хворих, які не страждають на ЦД, рецептори SBA з'являються значно раніше і в більшій кількості, ніж у діабетиків, що свідчить про уповільнення перебудови сполучної тканини міокарда при його інфарктуванні і більш низькому рівні упорядкованості її структури у хворих на ЦД.

Рецептори SNA, які не визначаються в клітинах сполучної тканини серцевого м'язу у відсутність ІМ, ні у хворих на ЦД, ні в контролі, з'являються при ІМ у хворих, які не страждають на ЦД, і їх кількість зростає в динаміці захворювання, в той час як при наявності ЦД вони не експресуються протягом всього вивчаємого періоду після розвитку ІМ. В ендотелії капілярів нормального міокарда SNA-позитивних сполук небагато, але при розвитку ІМ їх кількість різко зростає, в ендотеліоцитах же хворих на ЦД, що мають до інфаркту більше рецепторів SNA, ніж ендотеліоцити недіабетиків, при розвитку ІМ експресія сіалірованих глікокон'югатів практично не змінюється. Це є свідченням того, що як процеси міграції клітин сполучної тканини, які визначають формування постінфарктного рубця, так і міграція клітин ендотелію капілярів, що грає найважливішу роль в міокардіальному ангіогенезі, при розвиткові ІМ у хворих із супутнім ЦД відбувається з більш низькою інтенсивністю, ніж у осіб, які не страждають на ЦД.

Кардіотропні ефекти простагландину Е₁ при стабільному перебігу ІХС і гострому ІМ у хворих на ЦД. Виходячи з того факту, що, як показало проведене дослідження, перебіг ІМ у хворих на ЦД характеризується зниженою активністю ангіогенезу, що в поєднанні з порушенням мікроциркуляції внаслідок діабетичної мікроангіопатії приводить до погіршення репарації та адаптивного ремоделювання серця, патогенетично обґрунтованим у таких хворих є використання ПГ Е₁, котрий окрім поліпшення макро- та мікроциркуляції (Rudovsky G., 1987) сприяє активації неоангіогенезу в міокарді (Mehrabi M.R. et al., 2003; Weiss T.W. et al., 2004).

Першим етапом дослідження стало вивчення кардіотропних ефектів ПГ Е₁ у хворих зі стабільним перебігом ІХС у вигляді ССН II-IV функціональних класів у поєднанні з ЦД 2 типу. Безпосереднім показанням для призначення ПГ Е₁ була критична ішемія ніжних кінцівок, яка мала місце у всіх хворих указаної групи. ПГ Е₁ (вазапростан, SCHWARZ PHARMA, Німеччина) вводили внутрішньовенно крапельно по 60 мкг на добу впродовж 14 днів на тлі базисної терапії ІХС і ЦД. До 14-го дня лікування ПГ Е₁ по вказаній схемі у жодного хворого не відмічено погіршення клінічного перебігу ІХС. У 36 (76 %) пацієнтів за даними опитування спостерігалось зменшення частоти і тривалості приступів стенокардії, зниження потреби у швидкодіючих нітратах. За даними добового моніторування ЕКГ кількість і сумарна тривалість епізодів ішемії міокарда зменшились у 30 (65 %) хворих. Через 4 місяці в групі хворих, пролікованих вазапростаном, як по суб'єктивним показникам (дані опитування), так і за даними Холтеровського моніторування ЕКГ, вираженість ішемії міокарда зросла незначно і невірогідно порівняно із днем закінчення курсу лікування і залишалась вірогідно нижче порівняно з показниками до початку лікування.

Виявлено також вплив терапії ПГ Е₁ на стан насосної функції серця. По закінченні двотижневого курсу лікування відмічалось збільшення ударного індексу, серцевого індексу, фракції викиду ЛШ. Через 4 місяці показники, що вивчалися, суттєво не змінились. Серед осіб контрольної групи за аналогічний період не відмічено вірогідних змін морфофункціональних характеристик серця, за виключенням деякого збільшення кінцево-діастоличного об'єму ЛШ.

Наступним етапом дослідження було вивчення кардіотропних ефектів ПГ Е₁ у хворих з гострим ІМ в поєднанні з ЦД 2 типу та критичною ішемією ніжних кінцівок, яка являлася показанням для призначення ПГ Е₁. Хворі були розподілені на 3 групи. I - 25 пацієнтів, яким на тлі базисної терапії ІМ вводили ПГ Е₁ (вазапростан, SCHWARZ PHARMA, Німеччина) внутрішньовенно крапельно по 40-60 мкг на добу впродовж 120-180 хвилин протягом 14 днів, починаючи з 1-го дня розвитку інфаркту; II - 25 пацієнтів, яким на тлі базисної терапії ІМ ПГ Е₁ вводили в термін до 12 годин після початку розвитку інфаркту внутрішньовенно крапельно впродовж 90 хвилин зі швидкістю 3-21 нг/кг•хвил., в відповідності з режимом, запропонованим K.D. Popat, B. Pitt (1982); III - 25 хворих, яким проводилась тільки базисна терапія.

При однократному введенні ПГ Е₁ в перші 12 годин після розвитку інфаркту не відмічалось суттєвих відмінностей від групи, яка отримувала тільки базисну терапію ІМ. В той же час при курсовому застосуванні препарату по вказаній схемі спостерігалось суттєве зменшення летальності, яке досягло статистичної вірогідності через 6 місяців після розвитку ІМ. Також знижувалась вираженість СН. При цьому різниця становилась вірогідною, починаючи з 7-го дня ІМ, і зберігалась такою, як мінімум, протягом 6-и місяців після розвитку інфаркту. У хворих, які пройшли 14-денний курс ПГ Е₁ фракція викиду ЛШ також була вище порівняно з двома іншими групами обстежених як на 30-й день ІМ, так і через 6 місяців. Крім того курсове використання ПГ Е₁ в доповнення до базисної терапії ІМ призводило до значного зниження частоти епізодів постінфарктної ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ, проведеного на 7-у і на 30-у добу розвитку захворювання.

Одержані результати свідчать про те, що ПГ Е₁ чинить позитивну і достатньо тривалу дію на стан міокарда у хворих на ЦД як при стабільному перебігу ІХС, так і при гострому ІМ. При цьому позитивний клінічний ефект пов'язаний зі зменшенням вираженості ішемії міокарда та з покращенням його насосної функції, що клінічно проявляється зменшенням вираженості СН.

Ефективність різних варіантів терапії, направленої на корекцію енергетичного метаболізму кардіоміоцитів, при лікуванні гострого ІМ у хворих на ЦД. Результати проведених досліджень в сукупності з літературними даними свідчать про те, що суттєву роль в погіршенні перебігу та пронозу ІМ у хворих на ЦД є порушення енергетичного метаболізму КМЦ у вигляді накопичення ліпідних субстратів, подавляючих включенні вуглеводних субстратів в цикл енегропродукції, що робить енергетичній метаболізм ішемізованого міокарда менш ефективним.

В зв'язку з цім, для корекції енергетичного метаболізму КМЦ у хворих на ІМ із супутнім ЦД були обрані наступні препарати: ГІК, котра сприяє підвищенню внутріклітинної концентрації глюкози та, за рахунок інсуліну, обумовлює анаболичну дію та підвищення життєздатності КМЦ (Sack M.N., Yellon D.M., 2003; Malmberg K., 2004); мілдронат, котрий переключає окислювальний метаболізм з ліпідних на вуглеводні субстрати (Hayashi Y. et al., 2000); цитохром C, якій стимулює окислювально-відновлювальні процеси в мітохондріях КМЦ (Сернов Л.Н. с соавт., 1996); фосфокреатин, котрий є безпосереднім донатором енергії макроергичніх фосфатних зв'язків (Sharov V.G. et al., 1987).

Було проведено порівняльне дослідження ефективності різних варіантів введення вказаних препаратів та їх комбінацій. В дослідження включено 176 хворих із гострим ІМ в поєднанні з ЦД 2 типу, госпіталізованих в інфарктне відділення впродовж 24 годин від початку розвитку інфаркту. Всім пацієнтам з моменту надходження в стаціонар і в майбутньому проводилась стандартна базисна терапія ІМ. Хворі були розподілені на 6 груп: I - 34 хворих, яким, окрім базисної терапії призначались мілдронат (10 мл 10 % розчину внутрішньовенно крапельно в першу добу, потім - перорально по 1 г на добу протягом 3-х тижнів) і цитохром С (внутрішньовенно крапельно 30 мг в першу добу і, в майбутньому - по 15 мг на добу внутрішньом'язово протягом 3-х тижнів); II - 29 хворих, яким впродовж 24 годин зі швидкістю 1 мл/кг•год проводилась внутрішньовенна інфузія глюкозо-інсуліно-калієвої суміші (ГІК - 10 % глюкоза; 40 ммоль/л калію хлорид і інсулін, доза якого коригувалась з урахуванням рівня глюкози в крові) і вводився мілдронат (10 мл 10 % розчину внутрішньовенно крапельно в першу добу, потім, протягом трьох тижнів, перорально по 1 г на добу ); III - 33 хворих, яким вводили фосфокреатин (неотон, ASW, Італія) - 10 г в першу добу (2 г внутрішньовенно струминно, а якщо планувалось проведення системного тромболізису, цю дозу вводили перед введенням тромболітика), потім 8 г внутрішньовенно крапельно впродовж 2-х годин, в майбутньому по 6 г на добу протягом 4-х днів (внутрішньовенно крапельно впродовж 2-х годин); IV - 30 хворих, яким проводилась внутрішньовенна інфузія ГІК (режим введення - див. вище), мілдронат (10 мл 10% розчину внутрішньовенно крапельно в першу добу, потім протягом трьох місяців перорально по 1 г на добу ) і цитохром С (внутрішньовенно крапельно 100 мг в першу добу і в майбутньому - по 30 мг на добу внутрішньом'язово протягом 3-х тижнів); V - 18 хворих, яким проводилась тільки інфузія ГІК (режим введення - див. вище); VI - 32 хворих, які отримували тільки базисну терапію.

Впродовж 28 днів від початку розвитку ІМ в групі I померло 4 хворих (11,7 %); в групі II - 4 (13,8 %); в групі III - 4 (12,1 %); в групі IV - 2 (6,7 %); в групі V - 3 (16,7 %); в групі VI - 7 (21,9 %). Через 6 місяців летальність становила 20,6% в групі I; 27,6 % в групі II; 24,1 % в групі III; 13,3 % в групі IV; 27,8 % в групі V і 34,4 % в групі VI. Як видно із наведених даних, у всіх групах, де хворі отримували метаболічну терапію, летальність як в інфарктному, так і в постінфарктному періодах, була нижче, ніж у хворих, які отримували тільки базисну терапію. Однак статистично значимим (p < 0,05) зниження летальності було тільки в групі IV через 6 місяців.

У всіх групах, де хворі отримували метаболічну терапію, вираженість СН по Кілліпу була нижче, ніж в групі пацієнтів, які перебували тільки на базисній терапії. При цьому найбільш виражене і статистично значиме зниження функціонального класу СН відбувалось в групах III і IV. На 28-у добу функціональний клас СН по NYHA був вірогідно нижче порівняно з контрольною групою у всіх групах, крім V при найбільш суттєвому його зниження в групах III і IV. Через 6 місяців ситуація залишалась аналогічною, з тією єдиною різницю, що із двох груп, в яких протягом інфарктного періоду зниження вираженості СН було найбільш суттєвим (групи III і IV), стабільне збереження невисокого середнього класа СН через 6 місяців мало місце тільки в групі IV, в той час як в групі III він вірогідно (p < 0,05) зріс у порівнянні з 28-ю добою, хоча і залишався нижче, ніж в контрольній та інших групах (за виключенням групи III). Динаміка морфофункціональних характеристик ЛШ в цілому відповідала динаміці клінічного перебігу СН. У хворих всіх груп, які отримували метаболічну терапію, була менше виражена дилатація ЛШ і збережена його фракція викиду, а також була значно менше виражена тенденція до збільшення об'єму ЛШ через 6 місяців після розвитку ІМ. Найбільш суттєвий позитивний ефект в плані запобігання дилатації і зниження скоротливості міокарда відмічався в групах III і IV. Однак стабільний тривалий ефект відмічений тільки у хворих групи IV, в той час як у хворих групи III через 6 місяців мало місце значиме у порівнянні з 28-ю добою розширення порожнини ЛШ і зниження його фракції викиду.

Таким чином, було продемонстровано, що модуляція енергетичного метаболізму КМЦ, доповнюючи базисну терапію, є ефективним методом лікування ІМ у хворих на ЦД. При цьому позитивний вплив вивчаємих препаратів метаболічної дії реалізується за рахунок впливу на морфофункціональне ремоделювання ЛШ і клінічний перебіг синдрому СН. Найбільш висока і стабільна терапевтична ефективність в даному дослідженні спостерігалась при комплексному впливові на різні ланки внутрішньоклітинного енергетичного метаболізму, якій досягався поєднаним застосуванням ГІК, мілдронату і цитохрому С. Така ж ефективність в гострому періоді ІМ відмічена і у фосфокреатину, що є прямим донатором енергії фосфатних зв'язків. Однак через 6 місяців в групі хворих, які отримували фосфокреатин, спостерігалось збільшення об'ємів ЛШ, зниження його скоротливості і підвищення вираженості СН, в той час як в групі, яка отримувала комбінацію ГІК, мілдронату і цитохрому C, всі вказані показники залишались на рівні 28-и діб ІМ.

Висновки

В дисертаційній роботі вирішена проблема щодо оптимізації лікування хворих з інфарктом міокарда, які страждають на цукровий діабет, за допомогою включення в стандартну терапію специфічних терапевтичних впливів, що базуються на патогенетичних особливостях захворювання - уповільненні перебігу та низької активності репаративно-відновлювальних процесів і зниженні компенсаторних функціональних можливостей неінфарктованого міокарду внаслідок діабетичних порушень метаболізму кардіоміоцитів.

1. При інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет мають місце значні зміни структурно-функціональних характеристик білкових молекул, зумовлені декількома механізмами. Один із них - підвищення (на 33,5 % у порівнянні з хворими без діабету; p < 0,05) рівня окислювальної модифікації білків і значне уповільнення швидкості його зниження в динаміці розвитку захворювання порівняно із хворими з інфарктом міокарда, які не страждають на цукровий діабет.

2. При розвитку інфаркту міокарда спостерігається посилення глікозування сироваткових імуноглобулінів G, вираженість якого не залежить від наявності або відсутності супутнього цукрового діабету. На кінець гострого періоду інфаркту міокарда у хворих, які не страждають на цукровий діабет, відбувається зниження вказаного показника до рівня контрольних значень і нижче, в той час як у пацієнтів із супутнім цукровим діабетом він залишається підвищеним.

3. Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет в порівнянні з інфарктом у пацієнтів, які не страждають на діабет, характеризується вираженою і пролонгованою експансією, при якій спостерігається загибель кардіоміоцитів як по типу некрозу, так і по типу апоптозу.

4. Наявність цукрового діабету обумовлює збільшення частоти апоптозу як в периінфарктній зоні (у 2,8 разу; p < 0,05), що є маркером та одним з механізмів, що лежать в основі затяжного перебігу процесу загибелі кардіоміоцитів, експансії інфаркту та уповільнення репаративних процесів, так і в міокарді, віддаленому від зони інфаркту (у 2,7 разу; p < 0,05), що в поєднанні із первісно зниженим функціональним резервом діабетичного міокарда призводить до швидкого виснаження компенсаторних можливостей серцевого м'язу, як в гостру фазу інфаркту, так і в постінфарктному періоді.

5. При інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет спостерігається ліпотоксичне пошкодження кардіоміоцитів, які знаходяться в міокарді лівого шлуночка, віддаленому від зони інфаркту, що призводить до їх загибелі, протікаючої по механізмам некрозу або апоптозу (ліпоапоптозу).

6. Ліпотоксичне пошкодження кардіоміоцитів при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет призводить до формування гіпоконтрактильного фенотипу із дезорганізацією скоротливого апарата та масивною втратою міофібрил в 60-70 % ліпід-позитивних клітин, що в поєднанні зі зменшенням кількості скоротливих кардіоміоцитів в неінфарктованому міокарді, результує у зниження компенсаторних функціональних можливостей діабетичного серця після розвитку інфаркту міокарда.

7. В міокарді лівого шлуночка хворих на цукровий діабет має місце перерозподіл кількості рецепторів лектинів зародків пшениці, арахісу, сочевиці і бузини чорної, що характеризується редукцією сіало- і N-ацетил-D-глюкозамінокон'югатів в цитоплазмі скоротливих крдіоміоцитів і б-L-фукозокон'югатів в ядрах цих же клітин.

8. Розвиток інфаркту міокарда супроводжується динамічною перебудовою лектин-рецепторних структур сарколеми, саркоплазми і ядер кардіоміоцитів, що відображає модифікацію їх морфофункціональних характеристик в умовах гострого ішемічного пошкодження і наступних за ним репаративних процесів, а також зміною гістотопографії рецепторів лектинів у волокнах і клітинах сполучної тканини, а також ендотелії капілярів міокарда.

9. Наявність супутнього цукрового діабету вносить суттєві зміни в динаміку гістотопографії різних глікокон'югатів кардіоміоцитів при інфаркті міокарда, характер яких свідчить про уповільнення і низьку інтенсивність резорбційних і відновних процесів і більш виражене зниження упорядкованості тканини міокарда порівняно з міокардом хворих, які не страждають на цукровий діабет.

10. Характер модифікації динаміки експресії різних глікополімерів в нескоротливих елементах серцевого м'язу при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет свідчить про зниження активності проліферативних процесів і міграції клітин у сполучній тканині і судинах мікроциркуляторного русла серцевого м'язу порівняно з міокардом пацієнтів без цукрового діабету.

11. У хворих на цукровий діабет 2 типу низький рівень базальної інсулінемії в першу добу інфаркту міокарда асоціюється зі зниженням активності відновлювальних процесів в міокарді, здатності серцевого м'язу компенсувати порушення насосної функції і супроводжується більшою вираженістю серцевої недостатності у порівнянні із пацієнтами, що мають середній та високій рівні базальної інсулінемії як в гострому і підгострому періодах інфаркту (на 33-50 %; p < 0,05), так і протягом 12-и місяців після розвитку захворювання (на 56 %; p < 0,05). У хворих з порушенням толерантності до глюкози і/або гіперглікемією натще рівень базальної інсулінемії в першу добу інфаркту міокарда не впливає на перебіг як гострого і підгострого періодів інфаркту, так і віддаленого постінфарктного періоду.

12. Наявність цукрового діабету суттєво змінює динаміку концентрації C-реактивного білка при гострому інфаркті міокарда. При цьому відсутність у хворих на діабет підвищення рівня C-реактивного білка на 2-у добу інфаркту відносно рівня хворих на цукровий діабет без гострої коронарної патології асоціюється з підвищенням 30-денної летальності, а пізнє і пролонговане підвищення його рівнів - з несприятливим перебігом захворювання (уповільнення електрокардіографічної динаміки, посилення вираженості серцевої недостатності).

13. Наявність супутнього цукрового діабету в значній мірі модифікує характер гуморальної імунної реакції на ендотоксин при інфаркті міокарда, що проявляється зменшенням її інтенсивності, більш пізньою і пролонгованою активністю, а також зміною динаміки співвідношення імуноглобулінів різних класів у процесі розвитку імунної відповіді.

14. У хворих на цукровий діабет без гострої коронарної патології підвищений вміст в крові активної форми трансформуючого фактора росту в₁, а розвиток інфаркту міокарда на тлі супутнього цукрового діабету супроводжується менш вираженим і більш пізнім у порівнянні з особами, які на діабет не страждають, ростом рівня даного фактора.

15. Використання простагландину Е₁ в дозі 40-60 мкг на добу протягом 14 днів при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет із критичною ішемією ніжних кінцівок не чинить негативних серцево-судинних ефектів, є безпечним та сприяє зниженню летальності, покращенню насосної функції лівого шлуночка, зменшенню вираженості серцевої недостатності і постінфарктної ішемії міокарда при інфаркті міокарда.

16. Доповнення базисної терапії препаратами, що модулюють стан енергетичного метаболізму кардіоміоцитів, покращує клінічний перебіг і наслідки інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет за рахунок сприятливого впливу на морфофункціональне ремоделювання лівого шлуночка і клінічний перебіг синдрому серцевої недостатності. При цьому найбільш висока і стабільна терапевтична ефективність досягається при комплексному впливові на різні ланки енергетичного метаболізму кардіоміоцитів.

Практичні рекомендації

1. При веденні хворих на інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом необхідно враховувати патогенетичні особливості, які відрізняють їх від пацієнтів з інфарктом міокарда, які не страждають на цукровий діабет: уповільнення перебігу і знижену активність відновлювальних та репаративних процесів у серцевому м'язі, що визначаються по уповільненню повернення до ізолінії сегмента ST на ЕКГ в динаміці захворювання та уповільненню динаміці рівнів таких маркерів перебігу запалення та загоювання як C-реактивній білок та трансформуючий фактор росту в₁; зменшення потенціалу адаптаційного (компенсаторного) підвищення функції неінфарктованого міокарда, що визначається по зниженню насосної функції серця (за даними ехокардіографії) і розвитку вираженої серцевої недостатності.

2. Визначення вмісту C-реактивного білка в крові на 2-у добу гострого інфаркту міокарда у хворих із супутнім цукровий діабетом може бути використано для оцінки прогнозу для життя і перебігу захворювання. Відсутність підвищення концентрації C-реактивного білка відносно рівня хворих на цукровий діабет без гострої коронарної патології у вказаний термін захворювання асоціюється зі збільшенням ризику смертельного наслідку інфаркту у таких хворих.

3. Включення простагландину Е₁ в добовій дозі 40-60 мкг протягом 14 днів у стандартну схему лікування при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет із критичною ішемією ніжних кінцівок є безпечним та призводить до зниження смертності, підвищення насосної функції лівого шлуночка, зменшення вираженості серцевої недостатності і постінфарктної ішемії міокарда.

4. Враховуючи наявність при цукровому діабеті порушення енергетичного метаболізму кардіоміоцитів, в стандартну схему лікування інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет доцільно включення комплексу препаратів, що впливають на різні ланки субстратного енергетичного метаболізму кардіоміоцитів (глюкозо-інсуліно-калієва суміш (10 % глюкоза; 40 ммоль/л калію хлорид; інсулін, доза якого коректується з урахуванням рівня глюкози в крові) впродовж 24 годин внутрішньовенно зі швидкістю 1 мл/кг•год, мілдронат (10 мл 10 % розчину внутрішньовенно крапельно в першу добу, потім протягом трьох місяців перорально по 1 г на добу ) і цитохром С (внутрішньовенно крапельно 100 мг в першу добу і в майбутньому - по 30 мг на добу внутрішньом'язово протягом 3-х тижнів), а також фосфокреатину, що є прямим донатором енергії фосфатних зв'язків, по схемі - 10 г в першу добу (2 г внутрішньовенно струминно, а якщо планується проведення системного тромболізису, цю дозу вводити перед введеннням тромболітика), потім 8 г внутрішньовенно крапельно впродовж 2-х годин, в майбутньому по 6 г на добу протягом 4-х днів (внутрішньовенно крапельно впродовж 2-х годин).

Список праць, опублікованих за темою дисертації

Ушаков А.В. Кардиопротекторы метаболического ряда в лечении острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом // Таврический медико-биологический вестник. - 2003. - № 2. - С. 149-152.

Ушаков А.В. Динамика синдрома сердечной недостаточности при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом при применении фосфокреатина // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. - 2004. - Т. 140. - С. 72-75.

Ушаков А.В. Сравнительная эффективность различных вариантов метаболической терапии при лечении острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. - 2005. - Т. 141., ч. 3. - С. 71-75.

Ушаков О.В. Динаміка рівня С-реактивного білка при гострому інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2005. - № 2. - С. 18-22.

Ушаков А.В. Особенности течения и исходов инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом типа 2 с различными уровнями тощаковой инсулинемии // Проблеми ендокринної патології. - 2005. - № 3. - С. 15-21.

Ушаков О.В. Динаміка рівня трансформуючого фактора росту-бета в крові хворих на цукровий діабет за різних варіантів перебігу гострого коронарного синдрому // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2005. - № 3. - С. 54-57.

Ушаков А.В. Гистотопография рецепторов лектинов несократительных структур сердечной мышцы при инфаркте миокарда и сахарном диабете // Таврический медико-биологический вестник. - 2006. - № 1. - С. 172-178.

Селиванова К.Ф., Ушаков А.В., Боцман И.В., Глушкова О.В., Дунаева Д.Д., Корниенко Н.В. Оценка свободнорадикальной модификации белков крови при сахарном диабете в сочетании с ишемической болезнью сердца // Ендокринологiя. - 2000. - № 2. - С. 169-173. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальнення отриманих результатів, участь у написанні статті).

Ушаков А.В., Селиванова К.Ф., Кубышкин В.Ф., Ажицкий Г.Ю., Боцман И.В., Касымова Г.А., Лагкути О.Т., Зеликман А.М. Свободнорадикальное окисление белков крови при сахарном диабете и инфаркте миокарда // Таврический медико-биологический вестник. - 2000. - № 1-2. - С. 123-125. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті).

Ушаков А.В., Кубышкин В.Ф., Ажицкий Г.Ю., Головская Г.Г. Патогенетическое значение повреждения белковых структур при различных вариантах поражения сердца у больных сахарным диабетом // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. - 2001. - Т. 137, ч. III. - С. 174-178. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті).

Ушаков А.В., Опрышко В.В., Кожанова Т.А. Прогностическое значение уровня базальной инсулинемии при инфаркте миокарда у больных с различными вариантами нарушений углеводного обмена // Таврический медико-биологический вестник. - 2002. - № 4. - С. 84-88. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, планування дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальнення отриманих результатів, написання статті).

Ушаков А.В., Кубышкин В.Ф., Селиванова К.Ф., Гагарина А.А., Гагарин И.А., Кравец Ю.А. Кардиотропные эффекты простагландина Е1 у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. - 2003. - Т. 139. - С. 157-160. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, планування дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальнення отриманих результатів, написання статті).

Ушаков А.В., Кубышкин В.Ф., Гордиенко А.И., Бакова А.А., Химич Н.В., Гагарина А.А. Трансформирующий фактор роста-в при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом // Серце і судини. - 2005. - № 3. - С. 61-64. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, планування дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті).

Ушаков А.В., Шаповалова Е.Ю. Локализация рецепторов лектинов в миокарде человека в норме и при сахарном диабете // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. - 2005. - № 2. - С. 9-11. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, підбор матеріалу, планування дослідження, підбор матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, участь у написанні статті).

Ушаков А.В., Рассел М.В., Борисов А.Б. Нарушения энергетического метаболизма кардиомиоцитов в патогенезе ишемического повреждения миокарда у больных сахарным диабетом // Междун. мед. журнал. - 2005. - № 2. - С. 6-11. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, участь у підборі матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, участь у написанні статті).

Ушаков А.В., Селиванова К.Ф., Борисов А.Б. Липоапоптоз кардиомиоцитов при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом // Кровообіг та гемостаз. - 2005. - № 2. - С. 64-68. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, участь у підборі матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті).

Ушаков А.В., Петросян А.М., Ефетов К.А. Гликозилирование иммуноглобулинов G человека при инфаркте миокарда и сахарном диабете // Таврический медико-биологический вестник. - 2005. - № 4. - С. 150-158. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, участь у написанні статті).

Ушаков А.В., Кубышкин В.Ф., Гордиенко А.И., Бакова А.А., Химич Н.В., Гагарина А.А. Состояние гуморального антиэндотоксинового иммунитета у больных инфарктом миокарда с сопутствующим сахарным диабетом // Серце і судини. - 2006. - № 2. - С. 69-75. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті).

Ушаков А.В., Рассел М.В., Борисов А.Б. Апоптоз кардиомиоцитов в патогенезе острого инфаркта миокарда и постинфарктного ремоделирования сердца у больных сахарным диабетом // Междун. мед. журнал. - 2006. - № 1. - С. 6-10. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, участь у підборі матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, участь у написанні статті).

Ушаков А.В., Шаповалова Е.Ю. Особенности экспрессии углеводных детерминант кардиомиоцитов при инфаркте миокарда и сахарном диабете // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. - 2006. - Т. 142, ч. I. - С. 90-95.

Размещено на Allbest.ru