Анализ нанотехнологий при доставке лекарственных средств

Полимерные носители

Полимерные наноносители. Данная группа наноносителей, по сревнению с рассмотренной выше, более стабильна, образует устойчивые формы в процессе синтеза и хранения. Однако заведомо меньшая физиологичность полимеров нуждается в корректировке путем их соответствия ряду требований: полимеры медицинского назначения должны обладать высокой чистотой, т.е. содержать минимальное количество различных примесей, в т.ч. и примесей мономера. Добиться последнего иногда бывает трудно, поскольку полимер представляет собой термодинамически нестабильную систему, всегда содержащую некоторое количество мономера. Оптимально поэтому использовать сополимеры на основе нетоксичных мономеров.

Существенное значение имеет молекулярная масса полимера, поскольку именно она определяет скорость выведения соответствующего препарата из кровотока и его попадание в определенные органы. Даже инертный в биологическом отношении синтетический полимер может вызвать нежелательные явления в организме, если его молекулярная масса превосходит некую критическую величину. Слишком крупные макромолекулы полимеров или их фрагментов, которые предположительно должны выводиться из организма через почки, на самом деле могут накапливаться в почечных канальцах, снижая эффективность почечной фильтрации. Это явление называют «физической» токсичностью. Громадное значение имеет величина молекулярной массы и для фармакологически активных полимеров, вводимых парентерально. При этом имеются указания на то, что дезинтоксикационное и пролонгирующее действия полимеров проявляются только при наличии полимерных цепей с молекулярной массой >7000. С другой стороны, для некоторых типов лекарственных полимеров наибольший эффект достигается при молекулярной массе 60-200 тысяч. Молекулярная масса фармакологических полимеров играет существенную роль для снижения токсичности препаратов [16]. В частности, об этом свидетельствуют данные по токсичности различных алкалоидов и их низко- и высокомолекулярных производных. Существенное значение оказывает молекулярная масса также на свойства высокомолекулярных соединений, обладающих собственной физиологической активностью. Наиболее полно этот вопрос изучен для полианионов, как известно, являющихся активными индукторами интерферона и антистрессовыми препаратами. Обстоятельный обзор их свойств позволяет сделать вывод о том, что зависимость токсичности этих полимеров зависит от их молекулярной массы. Было показано, что синтетические полианионы на основе сополимера дивинило-вого эфира и малеинового ангидрида низкой молекулярной массы являются потенциальными стимуляторами макрофаговой фагоцитозной функции и обладают противоопухолевой активностью, однако при этом может отсутствовать противовирусная активность. Наоборот, образцы с молекулярной массой >15000 ингибируют макрофаговую функцию, но способствуют повышению антивирусного и иммунологического действия. Таким образом, молекулярная масса полимеров биомедицинского назначения должна лежать в диапазоне от 1 до 600 кДа.

Молекулярно-массовое распределение. Еще один важный параметр синтетического полимера - распределение по массе его молекул. В случае природных полимеров все молекулы в образце обычно имеют одинаковый размер. В случае синтетических полимеров в зависимости от способа их получения присутствует целый набор макромолекул разного размера, обладающих разной скоростью выведения из организма. В такой ситуации точное предсказание поведения полимерного препарата в организме затруднительно. Все это еще раз указывает на необходимость глубоких исследований влияния молекулярной массы на поведение полимеров в организме и переход к применению препаратов со строго контролируемыми молекулярно-массовыми характеристиками [3].

Строение боковой цепи. Накопленные к настоящему времени данные позволяют заключить, что строение боковой цепи играет важную роль с точки зрения особенностей взаимодействия реагирующих веществ и эффективности получаемых систем. Строение боковой цепи имеет значение, как в случае нерастворимых, так и в случае растворимых полимеров-носителей. Если для низкомолекулярных присоединяемых блоков длина боковой цепи играет подчиненную роль, то в случае присоединения к носителям высокомолекулярных лигандов, расстояние между боковыми функциональными группами полимера-носителя и его основной цепью оказывается весьма существенным фактором.

Биосовместимостъ. Центральное место среди требований, предъявляемых к полимеру-носителю БАВ занимает вопрос о его биосовместимости. Несмотря на многочисленные попытки трактовки термина «биосовместимость полимеров», этот вопрос по-прежнему остается во многом спорным. Очевидно, следует признать, что само понятие «биосовместимость» необходимо рассматривать не только с естественнонаучных позиций, но и более общих, философских, как взаимодействие живого и неживого. Наиболее кратко понятие биосовместимости представлено в книге Платэ, Васильевой: «Полимеры, способные к метаболизму, называются биосовместимыми». Естественно, что в случае использования биосовместимых полимеров (мономеров) для создания ПН биомедицинского назначения изучение поведения ПН в организме значительно упрощается. Именно поэтому создание таких полимеров-носителей все больше привлекает внимание исследователей. Следует отметить, что биосовместимые полимеры хоть и являются непатогенными по отношению к организму веществами, однако могут вызывать нежелательные реакции. Поэтому основным требованием, предъявляемым к биосовместимым полимерам, является выведение из организма за небольшой промежуток времени.

Биодеградируемостъ. Поскольку основным путем разложения веществ в организме является их ферментативное расщепление, то ключевой задачей становится введение в основную и/или в боковые цепи полимера-носителя группировок, напоминающих своим строением природные субстраты соответствующих ферментов. При этом реакции разрушения полимера не должны сопровождаться выделением токсичных, патогенных или антигенных продуктов или полупродуктов.

Разумеется, и сами по себе полимеры не должны оказывать такого действия. Когда дело касается полимерных носителей для медицинского применения, следует иметь в виду, что нередко вводимые в организм полимерные формы БАВ вызывают появление саркомы у экспериментальных животных. Данный факт, по-видимому, связан не с природой полимера, поскольку тот же эффект исчезает для имплантированных полимерных частиц, содержащих благородные металлы, что лишний раз говорит в пользу использования биодеградируемых носителей.

Очень удобными носителями для получения биодеградируемых наносистем с иммобилизованными БАВ стали сшитые полисахариды. При введении БАВ в полимерный раствор, содержащий синтетический полимер типа полиакриламид - модифицированный полисахарид, можно полагать, что в физиологических условиях будет происходить постепенное растворение полисаха-ридного компонента, его разрушение и вымывание [12]. В опытах на мышах показано, что время жизни полиакрилдекстрановых наночастиц составляет 8-10 недель, а включенное в них БАВ обладает повышенной устойчивостью и терапевтической активностью.

Используемые материалы. Основными ингредиентами являются лекарственное вещество, полимер, эмульгатор и вода или органический растворитель. В зависимости от особенностей дальнейшего применения могут присутствовать такие группы веществ, как осмотические агенты, матричные системы для лиофилизации, буферные растворы и т.д. [6].

Анализ методик изготовления. Полимерные наноносители могут быть получены разными способами, среди них основными являются: методика прямого растворения (диспергирования), диализ, и эмульсионная методика (нанопреципитация) [6].

Методика прямого растворения. Для получения полимерных наноносителей методом прямого растворения полимеры непосредственно растворяют в водной фазе при комнатной температуре или при нагревании раствора, с концентрацией полимера много выше ККА. К наноколлоидам получаемым данным методом можно отнести наночастицы, наносферы, мицеллярные системы. Важно отметить, что этот метод получения применим для хорошо растворимых в воде сополимеров, таких как плюро-ники, и других сополимеров аналогичного строения.

Образование наноносителей при использовании данного метода происходит самопроизвольно в результате диспергирования макрофазы на частицы коллоидных размеров. Причины, вызывающие образование самоорганизованных структур, в значительной степени зависят от природы жидкой фазы и природы самой молекулы полимера [14]. В водных растворах процессы самоорганизации обусловлены общим возрастанием энтропии системы dS>0, которое складывается из изменения энтропии дисперсной фазы dSd и изменения энтропии дисперсионной среды dSm. В этом случае локальное уменьшение энтропии молекул сополимеров в процессах мицеллообразования и агрегации перекрывается возрастанием энтропии молекул воды и общим изменением энтропии системы dS > 0.

Диализ. Наноносители из сополимеров с очень низкой растворимостью в воде обычно получают диализным методом. Для этого растворяют полимеры в смеси воды и смешиваемых с водой органических растворителей (ДМСО, ДМ ФА, ацетонитрил, тетрагидрофуран) и ведут диализ этой смеси относительно воды.

Как показано в большом количестве публикаций, наносистемы из полимеров, полученные методами прямого растворения или методами диализа, представляют собой преимущественно сферические образования, однако не исключается существование и других форм морфологии наноносителей. При этом молекулы, входящие в состав наноносителей, постоянно находятся в динамическом равновесии с объёмом раствора [4]. Степень гидратации полярных групп, структура гидратного слоя, а также структура внутреннего ядра зависят от природы используемого полимера.

Эмульсионная методика. Для получения наноносителей (главным образом наносфер, нанокапсул и нанокристаллов) эмульсионным методом (для нанокапсул это метод двойного эмульгирования), амфифильный полимер растворяют в органическом растворителе, добавляют водную фазу для получения эмульсии, стабилизированной амфифильным полимером. При получении наноэмульсии, как правило, размер капель эмульсии уменьшают при помощи ультразвука. Органический растворитель удаляют из раствора наноэмульсии, при этом в водной фазе могут образовываться как аморфные, так и кристаллические ультрадисперсные наноносители [8]. Эмульсионный метод получения наночастиц, как и метод диализа, используют для полимеров с сильно выраженными гидрофобными свойствами.

Изложенные выше технологические подходы к получению наноразмерных носителей лекарственных веществ отражают возможность применения большого количества методологических вариаций при рассмотрении как теоретических, так и практических основ создания наносистем доставки лекарственных веществ. Осуществление данного процесса с позиции его многофакторности и полифункциональности в отношении параметров производства и физико-химических особенностей индивидуальных веществ позволяет значительным образом оптимизировать эффективность изготовления терапевтических систем доставки по ряду качественных и количественных показателей.

Отметим, что эмульсии - это, как правило, термодинамически нестабильные изотропные дисперсии двух несмешивающихся жидкостей. При смешивании таких жидкостей капли одной из них, какьправило, стабилизированы межфазной плёнкой входящих в состав системы ПАВ, в качестве которых выступают молекулы амфифильных полимеров. Временная термодинамическая стабильность таких систем обусловлена снижением межфазного натяжения при введении в систему амфифильного полимера, которое может составлять 10-10 мДж/м [10]. В зависимости от того, какая фаза является дисперсной, а какая непрерывной, эмульсии могут быть прямыми - масло в воде (м/в) или обратными - вода в масле (в/м). Возможно также получение эмульсий типа вода в масле в воде (в/м/в). (Термин «масло» в данном случае означает неполярную органическую жидкость).

Анализ основных технологических направлений в области получения наноносителей лекарственных веществ показал разнообразие методических подходов к созданию терапевтических систем доставки в совокупности с возможностью оптимизации качественных и количественных показателей лекарственных форм путем использования вариабельности индивидуальных процессов наноструктурирования.

Заключение

Таким образом, сегодня закладывается фундамент применения нанотехнологий практически во всех областях медицины и фармации. При этом в системах доставки и в диагностике in vivo в настоящее время преимущественно используются наночастицы как носители активных лекарственных или контрастных веществ в пораженные органы и ткани-мишени. В разработках новых активных веществ и способов лечения, во-первых, используется фармацевтический потенциал определенных молекулярных наносистем (дендримеры, фуллерены), во-вторых, могут использоваться наночистицы в комбинации с термическим или механическим действием магнитных полей, лазерного излучения, ультразвука и пр. Быстрыми темпами развивается нанотехнологическая диагностика in-vitro: здесь используется широкий арсенал возможностей нанотехнологий - от наночастиц с маркерами до биочипов. В области разработки биоматериалов внимание исследователей приковано опять-таки к наночастицам, в том числе нанокристаллам, которые должны поднять на новый уровень современную имплантологию, ортопедию, стоматологию.

Литература

1. Алексеев К.В. Фармацевтическая нанотехнология: учеб. пособие / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.А. Кедик. - М. : Институт фармацевтических технологий, 2012. - 542 с.

2. Аляутдин Р.Н. Биофармацевтические принципы направленного транспорта лекарственных веществ: Дис... докт. мед. наук. - M., 1999.

3. Блынская Е.В. Перспективы развития фармацевтической нанотехнологии / Е.В. Блынская, К.В. Алексеев, Р.Н. Аляутдин // Российский химический журнал. - 2010. - № 6. - . 38-44.

4. Возможности использования фосфолипидной наносистемы с глицирризиновой кислотой ("фосфоглив") для оптимизации лекарственных препаратов - на примере доксорубицина и будесонида / О.М. Ипатова [и др.] // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, Вып. 2. - С. 185-194.

5. Гончаров О. Аптечные "нанотехнологии"/ О. Гончаров, Т. Дембицкая // Российские аптеки : профессиональный журнал для провизоров и фармацевтов России. - 2009. - № 1/2. - С. 16-17.

6. Горохов В.Г. Нанотехнология - новая парадигма научно-технической мысли / В.Г. Горохов // Высшее образование сегодня. - 2008. - № 5 - С. 36-41.

7. Демина Н.Б. Фармацевтическая нанотехнология : развитие технологических дисциплин в высшем фармацевтическом образовании / Н.Б. Демина, С.А. Скатков // Фармация. - 2009. - № 2. - С. 46-50.

8. Косолапов, В.А. Перспективы и проблемы нанофармакологии / В.А. Косолапов, А.А. Спасов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2009. - № 4. - С. 12-16.

9. Кузнецова А. Нанотехнологии: нельзя закрывать "окно в будущее"/ А. Кузнецова // Российские аптеки. - 2007. - № 16. - С. 14.

10. Наноразмерные системы доставки лекарственных веществ / К.В. Алексеев [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. Т. 16, № 2. - С. 17-20.

11. Наносиcтемы и направленный транспорт лекарственных препаратов в мозг / В.П. Чехонин [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2009. - № 2. - С. 32-40.

12. Нероев В.В. Нанотехнологии в медицине : проблемы и перспективы / В.В. Нероев, Р. А. Гундорова, Е. Н. Вериго // Офтальмология. - 2008. - Том 5, № 2. - С. 82-84.

13. Пальцев М.А. Нанотехнологии в клинической медицине и фармации / М. А. Пальцев // Терапевт. - 2009. - № 4. - С. 20-26.

14. Транспорт лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер / Р.Н. Аляутдин [и др.] // Вестн. НИИ молекул. медицины. - 2003. - № 3. - С. 11-29.

15. Филиппова И. Наномедицина уже в России / И. Филиппова // Ремедиум. - 2008. - № 11. - С. 21.

16. Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения. - М.: Академкнига, 2006. - 400 с.

Размещено на Allbest.ru