Клініко-патогенетичне обґрунтування аерозольної інтерферонотерапії при гострих респіраторних вірусних інфекціях

Динаміка змін серцево-судинної системи у хворих на грип А, грип В, аденовірусну та респіраторно-синцитіальну інфекції і ГРВІ невстановленої етіології під впливом аерозольної інтерферонотерапії. Аерозольна інтерферонотерапія проявляла також виражений лікувальний ефект на функціональний стан серцево-судинної системи.

На тлі отримання Л-200 тис. МО середня частота зникнення клінічних симптомів порушення функції серцево-судинної системи серед пацієнтів на грип А через 1-3 доби лікування склала (35,27,0) %, на грип В - (37,46,5) %, на АІ - (57,29,4) %, на РС-інфекцію - (52,09,0) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (47,58,5 %, Р<0,001) (табл. 4).

Таблиця 4

Наявність клінічних проявів ураження серцево-судинної системи (у %) та їх тривалість у хворих на грип А при різних методах лікування (Mm)

На тлі лікування Л-500 частота зникнення клінічних симптомів у хворих на грип А через 1-3 доби лікування становила (76,77,4) %, на грип В - (80,08,8) %, на АІ - (76,66,6) %, на РС-інфекцію - (80,07,1) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (82,07,4) % (Р<0,001); після застосування Л-1 млн МО у хворих на грип А - (86,05,9) %, на грип В - (89,28,0) %, на АІ - (92,74,6) %, на РС-інфекцію - (90,74,6) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (85,87,5) % (Р<0,001).

Відмінність за цим показником між групами, які одержували Л-200 тис. і Л-1 млн МО, була достовірною (Р<0,001). Середня частота зникнення цих симптомів при ТТ у хворих на грип А становила (23,35,6) %, на грип В - (25,35,8) %, на АІ - (28,07,2) %, на РС-інфекцію - (26,67,0) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (26,07,2) % (Р<0,05).

Аерозольна інтерферонотерапія проявляла виражений вплив і на динаміку ЕКГ-змін у всіх групах хворих. Збільшення частки пацієнтів, в яких зникали порушення ЕКГ, залежало від дози лаферону (табл. 5).

Частота зникнення ЕКГ-змін у пацієнтів з грипом А через 1-3 доби лікування на тлі використання Л-200 у середньому становила (21,26,8) %, з грипом В - (23,17,5) %, з АІ - (26,34,0) %, з РС-інфекцією - (30,08,0) %, з ГРВІ невстановленої етіології - (20,17,2) % (Р<0,05); на тлі лікування Л-500 у хворих на грип А - (43,85,8) %, на грип В - (45,78,5) %, на АІ - (50,66,7) %, на РС-інфекцію - (50,58,1) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (40,44,5) % (Р<0,01); за лікування Л-1 млн МО у хворих на грип А - (68,98,3) %, на грип В - (70,98,0) %, на АІ - (73,34,7) %, на РС-інфекцію - (73,37,7) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (84,08,2) % (Р<0,001).

Виявлені зміни з боку серцево-судинної системи у 2 (1,0 %) хворих на грип А були розцінені як інфекційно-токсичний міокардит; у 8 (4,1 %) хворих на грип А, у 3 (1,6 %) - на грип В, у 3 (1,5 %) - на АІ - як міокардіодистрофія. Всі вони отримували ТТ. У решти хворих були функціональні зміни, які зникали із зменшенням інтоксикаційного синдрому.

Таким чином, аерозольне введення лаферону сприяло зникненню змін ЕКГ у хворих на ГРВІ різної етіології. Ефект, як і за іншими ознаками, був дозозалежним і найкращим при добовій дозі 1 млн МО протягом трьох днів.

Таблиця 5

Наявність ЕКГ-змін (у %) і їх тривалість у хворих на грип А при аерозольній інтерферонотерапії та традиційному лікуванні (Mm)

Ефективність аерозольної інтерферонотерапії оцінювали також шляхом аналізу динаміки змін показників ендогенної інтоксикації організму (ЛІІ, ЛІ, ІЗЛК). Встановлено значне зростання їх в усіх групах хворих у розпал хвороби, статистично достовірну залежність від активності інфекційного процесу.

Отримані результати проведеної терапії у хворих на грип А показали, що частота зниження до норми ЛІІ, ЛІ та ІЗЛК вже через 4-6 діб була більшою ніж серед хворих з традиційним лікуванням (Р<0,001). В останніх аналогічний позитивний ефект досягався лише після 7-10-го дня лікування. Застосування Л-200 тис. МО через 4-6 діб лікування не супроводжувалося зростанням числа пацієнтів, в яких знижувалися до норми досліджувані показники ендогенної інтоксикації. Збільшення дози лаферону до 500 тис. МО вело до зростання числа пацієнтів, в яких нормалізувалися зазначені показники (Р<0,001). Призначення лаферону в дозі 1 млн МО викликало ще кращий лікувальний ефект (Р<0,001).

Частота нормалізації показників ендогенної інтоксикації серед пацієнтів з грипом А через 4-6 діб на тлі лікування Л-200 тис. МО, в середньому, склала (33,38,6) %, з грипом В - (35,58,1) %, з АІ - (32,37,1) %, з РС-інфекцією - (31,18,1) %, з ГРВІ невстановленої етіології - (30,37,7) %; на тлі лікування Л-500 тис. МО у хворих з грипом А - (56,69,0) %, з грипом В - (59,18,2) %, з АІ - (61,18,8) %, з РС-інфекцією - (70,05,6) %, з ГРВІ невстановленої етіології - (78,95,5) % (Р<0,001). Після застосування Л-1 млн МО у хворих на грип А сумарна середня частота нормалізації показників ендогенної інтоксикації через 4-6 діб становила (83,36,7) %, на грип В - (86,07,1) %, на АІ - (92,34,6) %, на РС-інфекцію - (90,07,3) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (90,14,0) % (Р<0,001).

Таким чином, аналіз результатів аерозольної інтерферонотерапії за рівнем показників ендогенної інтоксикації організму показав, що найефективнішим було лікування у групах хворих, які отримували лаферон у дозі 1 млн МО.

Встановлено сильну пряму кореляційну залежність між тяжкістю перебігу, змінами з боку серцево-судинної системи і рівнем ендогенної інтоксикації організму. Так, у хворого з мікардитом, гарячка була гектичною, ЛІІ становив 6,4 (норма - 0,3-1,0).

Ефективність аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з протефлазидом у хворих на грип А, грип В, аденовірусну та респіраторно-синцитіальну інфекції і ГРВІ невстановленої етіології. Протефлазид - новий лікувальний засіб рослинного походження, що пригнічує ДНК-полімеразу, тимідинкіназу, зворотну транскриптазу в клітинах, інфікованих вірусами. Це призводить до зниження здатності або повного блокування реплікації вірусної ДНК. Протефлазид збільшує також продукцію ендогенних б- та г-ІФ, що підвищує неспецифічну резистентність організму до вірусної інфекції та загальний рівень імунного статусу організму людини [В.І. Матяш, А.О. Руденко, 2004].

Після поєднаного застосування аерозольної інтерферонотерапії з ПФ спостерігався кращий лікувальний ефект порівняно із хворими, які отримували тільки аерозольну інтерферонотерапію. Динаміка клінічних ознак залежала від нозологічної форми та ступеня інтоксикації. У хворих на грип А ця терапія вже протягом перших трьох діб сприяла частішому зникненню клінічних симптомів хвороби. Найшвидше зникали гарячка, загальна слабкість, головний біль, кашель. Найдовше утримувались такі ознаки, як збільшення лімфатичних вузлів, кон'юнктивіт - у 56,6±6,2 і 60,0±7,3 % хворих. Проте вже через 4-6 діб ці симптоми щезали в переважної більшості пацієнтів, в той час як на тлі традиційного лікування лімфаденіт продовжував зберігатися у всіх хворих. Середня частота зникнення симптомів через 1-3 доби на тлі запропонованого лікування склала (72,77,2) %. Відмінність за цим показником між групами хворих, які одержували традиційне і запропоноване лікування, була достовірною (Р<0,001).

У хворих на грип В клінічна ефективність Л-500 тис. МО з ПФ була аналогічною, як і при грипі А. Також через 1-3 доби лікування частка пацієнтів, в яких зникали основні клінічні симптоми, була достовірно більшою порівняно з ТТ. Спостерігалася тенденція до більшої клінічної ефективності запропонованого лікування у хворих на грип В, ніж на грип А. Середня частота зникнення симптомів через 1-3 доби лікування на тлі комбінації Л-500 з ПФ склала (70,67,2) %, що було статистично достовірно більшим ніж при традиційному лікуванні (Р<0,001).

У хворих на АІ та РС-інфекцію результат застосування аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з протефлазидом виявився ефективним також через 1-3 доби лікування. Частка хворих, в яких щезали досліджувані симптоми в цей термін спостереження в групах, які отримували аерозольну інтерферонотерапію в комбінації з протефлазидом, була достовірно більшою ніж у групах, які отримували традиційну терапію. Найчастіше зникали гарячка, загальна слабкість, закладання носа, нежить і кашель (Р<0,001).

Лімфаденіт і кон'юнктивіт у хворих на АІ зникали повільніше - з частотою (22,2±8,0) і (29,6±8,8) %, у хворих на РС-інфекцію - (36,6±8,0) і (56,6±8,8) %, проте результат був кращим, ніж у хворих, яких лікували традиційно (Р<0,05). Середня частота зникнення симптомів у хворих на АІ через 1-3 доби запропонованої терапії склала (60,85,1) %, у хворих на РС-інфекцію - (70,19,0) %, тобто була більшою ніж при традиційному лікуванні (Р<0,001).

У хворих на ГРВІ невстановленої етіології гарячка, загальна слабкість, кашель при застосуванні аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з протефлазидом зникали також через 1-3 доби лікування. Як і в попередніх групах, найнижчою була частота зникнення лімфаденіту і кон'юнктивіту, становила відповідно (23,4±7,7) і (30,0±8,4) %, проте результат був кращим, ніж серед хворих, яких лікували традиційно (Р<0,05).

Середня частота зникнення симптомів через 1-3 доби лікування на тлі поєднаного застосування Л-500 тис. МО з протефлазидом склала (61,25,2) %, тобто була більшою ніж при традиційному лікуванні (Р<0,001), проте достовірно не відрізнялася від хворих на грип А, В та АІ.

Таким чином, при застосуванні аерозольної інтерферонотерапії (лаферон у дозі 500 тис. МО щодня 3 дні поспіль) у поєднанні з протефлазидом (по 10 крапель 3 рази на день) у хворих на різні ГРВІ вже через 1-3 доби спостерігалося суттєве зниження частоти клінічних симптомів досліджуваної патології порівняно із хворими, яких лікували традиційно.

Аерозольна інтерферонотерапія в комбінації з ПФ сприяла також швидкому усуненню змін серцево-судинної системи. У хворих на грип А через 1-3 доби лікування частіше зникала більшість відповідних симптомів (тахікардія, біль у серці, систолічний шум над верхівкою серця, ослаблення серцевих тонів, аритмія), у той час як на тлі традиційного лікування ці порушення зникали пізніше. У хворих на грип В, АІ, РС-інфекцію та ГРВІ невстановленої етіології результат був аналогічним. Зазначені показники були кращими, ніж у групах з ТТ (Р<0,05-0,01). Середня частота зникнення клінічних ознак ураження серцево-судинної системи у хворих на грип А через 1-3 доби лікування склала (72,07,5) %, у хворих на грип В - (72,97,3) %, на АІ - (90,75,3) %, на РС-інфекцію - (86,05,3) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (85,36,12) %, що було більшим, ніж при традиційному лікуванні (Р<0,001). У традиційно лікованих хворих на грип А цей показник становив лише (23,35,0) %, на грип В - (24,65,6) %, на АІ - (46,07,5) %, на РС-інфекцію - (38,07,5) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (26,07,2) %.

Поєднане застосування Л-500 з ПФ проявляло виражений лікувальний вплив і на динаміку ЕКГ-змін. При цьому, середня частота зникнення ЕКГ-змін через 1-3 доби лікування у хворих на грип А становила (80,06,0) %, що було достовірно більшим ніж у традиційно лікованій групі - (13,85,3) % з рівнем значущості Р<0,001.

Аналогічний результат було виявлено й у групах хворих на грип В, АІ, РС-інфекцію і ГРВІ невстановленої етіології. Середня частота зникнення ЕКГ-змін через 1-3 доби на тлі запропонованого лікування у хворих на грип В становила (82,36,7) %, на АІ - (86,06,6) %, на РС-інфекцію - (80,16,6) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (84,45,7) %. У традиційно лікованих хворих на грип В цей показник становив в середньому (16,65,2) %, на АІ - (22,75,9) %, на РС-інфекцію - (26,05,9) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (23,26,7) %. Всі значення були достовірно більшими у хворих, які отримували Л-500 з ПФ, порівняно з ТТ (Р<0,001).

Таким чином, результати впливу аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з ПФ на перебіг ГРВІ різної етіології показали, що через 1-3 доби лікування спостерігалося істотне зниження частоти проявів більшості симптомів ураження серцево-судинної системи порівняно з хворими, яких лікували традиційно.

Аерозольна інтерферонотерапія в комбінації з ПФ суттєво впливала на зниження показників ендогенної інтоксикації організму. Отримані результати проведеної терапії у всіх групах хворих показали, що частота нормалізації ЛІІ, ЛІ та ІЗЛК вже через 4-6 діб була більшою, ніж серед хворих з традиційним лікуванням (Р<0,001). Сумарна частота зникнення ознак ендогенної інтоксикації у хворих на грип А через 4-6 діб на тлі Л-500 з ПФ становила (90,05,1) %, у хворих на грип В - (92,46,3) %, на АІ - (92,54,8) %, на РС-інфекцію - (86,65,1) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (92,35,3) %, що достовірно відрізнялося від хворих, яких лікували традиційно (Р<0,001). В останніх такий позитивний ефект досягався значно пізніше.

Отже, аерозольна інтерферонотерапія в комбінації з ПФ у хворих на ГРВІ різної етіології супроводжувалась зниженням рівня ендогенної інтоксикації організму, який в понад 80 % пацієнтів досяг норми через 4-6 діб лікування, у той час як при ТТ - пізніше.

Ефективність аерозольної інтерферонотерапії в поєднанні з НВЧ-терапією при грипі А, грипі В, аденовірусній та респіраторно-синцитіальній інфекціях і ГРВІ невстановленої етіології. НВЧ-випромінювання проявляє збуджувальний ефект на рецепторний апарат біологічно активних точок з подальшою центробіжною імпульсацією, яка змінює діяльність вегетативної, ендокринної та імунної систем. Відповідь організму проявляється за типом шкірно-вісцеральних рефлексів, а також загальної реакції, направленої на підвищення адаптаційних і захисних функцій організму, що дозволяє йому протистояти зовнішнім й внутрішнім агресивним факторам [В.Н. Кидалов и соавт., 2001; Е.Н. Чуян и др., 2003].

Застосування аерозольної інтерферонотерапії (лаферон у дозі 500 тис. МО щодня протягом 3 днів) у поєднанні із НВЧ-терапією (1 сеанс на день тривалістю 10 хв 5 днів поспіль на біологічно активні точки вушної раковини) також ефективно впливало на динаміку клінічних симптомів у всіх групах хворих.

У хворих на грип А і В запропоноване лікування вже через 1-3 доби сприяло частішому зникненню клінічних ознак хвороб. Найшвидше зникали гарячка, головний біль, кашель, загальна слабкість. Разом з тим, такі симптоми, як збільшення лімфатичних вузлів, гіперемія слизової оболонки ротоглотки, кон'юнктивіт зберігалися довше - у (20,3±7,7)-(33,4±8,6) % хворих. Однак уже на 4-5-ту доби ці симптоми щезали в переважної більшості пацієнтів.

На рисунку 2, на прикладі тривалості кашлю у хворих на грип А та РС-інфекцію, показана ефективність аерозольної інтерферонотерапії, окремо та в поєднанні з ПФ чи НВЧ-терапією. Найбільш ефективним було лікування у підгрупах хворих, які отримували Л-1 млн МО та Л-500 тис. МО в поєднанні з ПФ (Р<0,001).

У хворих на АІ, РС-інфекцію і ГРВІ невстановленої етіології відмічено тенденцію до більшої клінічної ефективності запропонованого лікування, ніж у хворих на грип А і В. Середня частота зникнення симптомів через 1-3 доби терапії у хворих на грип А склала (59,37,7) %, на грип В - (63,37,7) %, на АІ - (75,38,5) %, на РС-інфекцію - (66,08,3) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (69,47,7) %. На тлі традиційного лікування цей показник у хворих на грип А становив (17,66,1) %, на грип В - (16,35,9) %, на АІ - (20,06,2) %, на РС-інфекцію - (14,06,7) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (17,06,2) %. Відмінність за цим інтегральним показником між групами хворих, які одержували традиційне і запропоноване лікування, була достовірною (Р<0,001).

Отже, при застосуванні аерозольної інтерферонотерапії (лаферон у дозі 500 тис. МО щодня протягом 3 днів) у поєднанні із НВЧ-терапією у хворих на досліджені ГРВІ вже через 1-3 доби відмічається достовірне зниження частоти симптомів захворювань порівняно із хворими, яких лікували традиційно.

Виявлено істотний вплив комбінації аерозолю лаферону в дозі 500 тис. МО з НВЧ-терапією на динаміку зникнення змін серцево-судинної системи. При цьому середня частота зникнення відповідних клінічних ознак у хворих на грип А на тлі традиційного лікування склала (22,06,3) %, після застосування аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з НВЧ-терапією у хворих на грип А - (78,07,4) %, на грип В - (81,47,3) %, на АІ - (85,25,1) %, на РС-інфекцію - (81,35,1) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (85,35,8) % (Р<0,001).

Терапія хворих на АІ, РС-інфекцію та ГРВІ невстановленої етіології виявилася ефективнішою, ніж у хворих на грип А і В (Р<0,05), зокрема у підгрупах хворих, які отримували Л-1 млн та Л-500 тис. МО з ПФ (Р<0,001).

Аерозольна інтерферонотерапія в комбінації з НВЧ-терапією значно впливала на зменшення частоти ЕКГ-змін, що виникали на тлі різних ГРВІ. Середня частота зникнення ЕКГ-змін через 1-3 доби на тлі запропонованого лікування у хворих на грип А становила (82,86,8) %, на грип В - (85,512,6) %, на АІ - (87,86,0) %, на РС-інфекцію - (81,16,0) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (88,86,7) % (Р<0,001). Найбільша ефективність аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з НВЧ-терапією спостерігалася у хворих на АІ, РС-інфекцію та ГРВІ невстановленої етіології. При традиційній терапії покращення змін ЕКГ виникали пізніше.

Ефективність аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з НВЧ-терапією і при традиційній терапії оцінювали також шляхом аналізу динаміки показників ендогенної інтоксикації організму. Отримані результати проведеного лікування у хворих на грип А показали, що частота зниження до норми ЛІІ, ЛІ та ІЗЛК через 4-6 діб була кращою, ніж серед хворих з традиційною терапією. В останніх аналогічний позитивний ефект досягався лише після 7-10-го дня лікування. Середня частота зникнення ознак ендогенної інтоксикації через 4-6 діб на тлі запропонованого лікування у хворих на грип А склала (88,54,2) %, на грип В - (89,13,6) %, на АІ - (94,34,2) %, на РС-інфекцію - (86,65,0) %, на ГРВІ невстановленої етіології - (94,43,3) %. Різниця була достовірною відносно хворих, які отримували традиційну терапію (Р<0,001).

Отже, результати дослідження у хворих на ГРВІ різної етіології показали, що через 4-6 діб аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з НВЧ-терапією відбулося істотне зниження показників ендогенної інтоксикації організму порівняно з хворими, яких лікували традиційно.

Таким чином, аерозольне застосування інтерферону-альфа (лаферону), окремо і в поєднанні з протефлазидом або НВЧ-терапією, в комплексному лікуванні хворих молодого віку на грип А, грип В, АІ, РС-інфекцію і ГРВІ невстановленої етіології дозволяє значно полегшити клінічний перебіг цих хвороб, покращити імунний статус організму, знизити ендогенну інтоксикацію, зменшити частоту виникнення ускладнень, скоротити терміни лікування хворих.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі розкрито закономірності впливу аерозольного застосування інтерферону-альфа (лаферону) в дозах 200 тис., 500 тис., 1 млн МО щоденно в перші дні хвороби, окремо і в поєднанні з протефлазидом або НВЧ-терапією, в комплексному лікуванні хворих молодого віку (чоловічої статі) на клінічні прояви грипу А, грипу В, аденовірусної та респіраторно-синцитіальної інфекцій і гострих респіраторних вірусних інфекцій невстановленої етіології, стан клітинної ланки імунітету, ендогенну інтоксикацію організму, функціональні зміни серцево-судинної системи. На підставі отриманих даних обґрунтовано нове рішення важливої проблеми клінічної інфектології, яка полягає у суттєвому поліпшенні результатів комплексної терапії цих поширених хвороб.

1. Застосування в комплексній терапії хворих на грип А інтерферону-альфа (лаферону) у вигляді аерозолю в дозі 1 млн МО 1 раз на день 3 доби поспіль сприяє швидкому регресу основних клінічних симптомів (тривалості гарячки, головного болю, кашлю), які у 86,6 % пацієнтів зникають через 1-3 доби лікування; зумовлює суттєво вищий стимулювальний вплив на показники клітинного імунітету, ніж традиційна терапія і лаферон у дозі 200 тис. МО. При цьому зростають відносна і абсолютна кількість лімфоцитів, абсолютна кількість СD3+ - на 35,6 %, СD4+ - на 89,4 %, СD8+ - на 70,5 %, співвідношення СD4+/СD8+ - більше ніж у 3 рази порівняно з початковим рівнем. За такого лікування не виникали ускладнення, які спостерігалися у разі лікування лише традиційними засобами (пневмонія, бронхіт, синуїт тощо).

2. Використання лаферону в дозі 1 млн МО у хворих на грип А супроводжується зникненням клінічних ознак ураження серцево-судинної системи (систолічного шуму, ослаблення серцевих тонів) протягом 1-3 діб терапії у 82,0 % пацієнтів та ЕКГ-змін (нормалізацією інтервалу QT, вольтажу комплексу QRS, висоти зубця Т, усуненням депресії сегмента ST, порушення ритму і провідності) - у 68,8 % і нормалізацією показників ендогенної інтоксикації організму через 4-6 діб у 78,3 % хворих. При традиційній терапії такий ефект спостерігався пізніше.

3. У хворих на грип В аерозольна інтерферонотерапія в дозі 1 млн МО проявляє виражений лікувальний ефект, при цьому через 1-3 доби лікування у 87,4 % пацієнтів зникали основні клінічні симптоми і більше ніж у 2,5 рази збільшувались абсолютні кількісні значення лімфоцитів, СD3+, СD4+ зростали більше ніж у 1,5 рази, відносні показники лімфоцитів - на 55,7 %, СD3+ - на 31,3 %, СD4+ - на 51,1 %, СD8+ - на 50,8 %, абсолютне число СD8+ та співвідношення СD4/СD8+ - більше ніж у 2 рази порівняно з початковим рівнем. При традиційній терапії ефект наступав пізніше.

4. Застосування лаферону в аерозолі у дозі 1 млн МО у хворих на грип В, порівняно з традиційною терапією, супроводжується швидшою нормалізацією функціонального стану серцево-судинної системи: протягом 1-3 діб лікування у 89,0 % пацієнтів зникали основні клінічні прояви (систолічний шум, ослаблення серцевих тонів), у 92,8 % - ЕКГ-зміни (нормалізація інтервалу QT, вольтажу комплексу QRS, висоти зубця Т, усунення депресії сегмента ST, порушення ритму і провідності). Через 4-6 діб терапії у 84,1 % пацієнтів нормалізувалися показники ендогенної інтоксикації організму, тобто також частіше ніж при традиційній терапії.

5. Аерозольна інтерферонотерапія в дозі 1 млн МО у хворих на аденовірусну інфекцію сприяє значному покращенню самопочуття через 1-3 доби лікування, що підтверджувалось зникненням клінічної симптоматики у 86,6 % пацієнтів; зростанням у крові абсолютної кількості лімфоцитів на 40,8 %, СD4+ - на 144,1 %, СD8+ - на 96,2 %, співвідношення СD4/СD8+ - на 76,4 % в порівнянні з початковим рівнем.

6. У хворих на аденовірусну інфекцію аерозольна інтерферонотерапія сприяє значному покращенню стану серцево-судинної системи: через 1-3 доби лікування основні клінічні симптоми зникали у 95,3 %, ЕКГ-зміни - у 80,0 % пацієнтів. Показники ендогенної інтоксикації через 4-6 діб терапії нормалізувалися у 90,0 %. У хворих, які отримували традиційну терапію, вказаний ефект спостерігався пізніше.

7. Використання лаферону в аерозолі у дозі 1 млн МО вже через 1-3 доби лікування характеризується зникненням клінічних ознак у 89,9 % хворих на респіраторно-синцитіальну інфекцію, ендогенної інтоксикації організму - у 88,7 %, клінічних проявів ураження серцево-судинної системи - у 94,0 %, ЕКГ-змін - у 95,0 %. Ефект від традиційної терапії настав значно пізніше.

8. Використання лаферону в дозі 1 млн МО у хворих на гострі респіраторні вірусні інфекції невстановленої етіології суттєво впливає на динаміку клінічних ознак захворювання, при цьому у 87,9 % пацієнтів симптоми зникали протягом 1-3 діб лікування. На тлі запропонованої терапії абсолютна кількість лімфоцитів зросла на 73,4 %, СD3+, СD8+ - майже у 1,5 разу, СD4+, співвідношення СD4+/СD8+ - більше ніж у 1,5 разу, порівняно з початковим періодом лікування.

9. Аерозольна інтерферонотерапія (лаферон у дозі 1 млн МО) у 92,0 % хворих на гострі респіраторні вірусні інфекції невстановленої етіології супроводжується зникненням клінічних проявів з боку серцево-судинної системи та у 94,4 % - ЕКГ-змін впродовж 1-3 діб, а також впливала на зменшення показників ендогенної інтоксикації організму, які в 88,9 % пацієнтів нормалізувалися через 4-6 діб, в той час як при традиційній терапії такий ефект виникав пізніше.

10. Аерозоль лаферону в дозі 500 тис. МО окремо або в поєднанні з протефлазидом чи НВЧ-терапією, порівняно з лафероном у дозі 1 млн МО, мав менший позитивний вплив на динаміку клінічних ознак грипу А і В, аденовірусну та респіраторно-синцитіальну інфекції і ГРВІ невстановленої етіології, показники клітинної ланки імунітету та ендогенної інтоксикації організму, серцево-судинну систему.

Найменшим ефектом супроводжувалось лікування лише лафероном у дозі 200 тис. МО або протефлазидом.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У комплексній терапії хворих на грип А, грип В, аденовірусну та респіраторно-синцитіальну інфекції і гострі респіраторні вірусні інфекції невстановленої етіології доцільно широко застосовувати аерозольну терапію препаратами інтерферону-альфа зокрема лафероном, з використанням для цього компресорного небулайзера “Бореал“ або інгалятора іншого типу.

2. Найкращі результати лікування у хворих молодого віку можна отримати при аерозольному застосуванні лаферону в дозі 500 тис. МО або 1 млн МО щоденно протягом перших трьох діб хвороби. Завдяки такому лікуванню достовірно швидше зникає клінічна симптоматика, нормалізуються показники клітинної ланки імунітету, ендогенної інтоксикації організму, ЕКГ, вдається запобігти розвитку ускладнень (пневмонії, бронхіту, синуїту тощо).

3. За клінічними і параклінічними показниками аналогічний до лаферону в дозі 1 млн МО ефект можна отримати шляхом аерозольного застосування цього препарату в дозі 500 тис. МО в комбінації з протефлазидом внутрішньо по 10 крапель 3 рази на день через 1 год після прийому їжі впродовж 10-ти днів або з НВЧ-терапією по 1 сеансу на день тривалістю 10 хв 5 днів поспіль. Для цього за допомогою приладу "Явь-1", який генерує електромагнітні випромінювання надмірно високої частоти у режимі імпульсної генерації 53,56 ГГц, потужністю до 10 мВт/см² на біологічно активні точки вушної раковини (15, 16, 101, 102, 103), що відповідають гортані, порожнині носа, легеням, бронхам, трахеї відповідно. Небажаних клінічних ефектів запропонованої терапії не спостерігали.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Москалюк В.Д. Практичні підходи до лікування грипу та інших ГРВІ // Інфекційні хвороби. - 2003. - № 2. - С. 100-104.

2. Москалюк В.Д. Нові підходи до лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій // Буковинський медичний вісник. - 2003. - № 1. - С. 91-93.

3. Москалюк В.Д. Клініко-епідеміологічна характеристика грипу А в організованому колективі під час епідемії 2003 року // Інфекційні хвороби. - 2003. - № 4. - С. 40-42.

4. Москалюк В.Д. Етіологічна структура та клініко-епідеміологічні особливості гострих респіраторних вірусних інфекцій в організованих колективах // Клінічна та експериментальна патологія. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 53-55.

5. Москалюк В.Д. Лаферон у комплексному лікуванні хворих на грип А // Інфекційні хвороби. - 2004. - № 1. - С. 32-34.

6. Москалюк В.Д. Ефективність протефлазиду у хворих на грип та інші гострі респіраторні вірусні інфекції // Буковинський медичний вісник. - 2004. - № 2. - С. 161-164.

7. Москалюк В.Д., Сокол А.М. Лікування хворих на ГРВІ: здобутки і перспективи // Інфекційні хвороби. - 2004. - № 4. - С. 5-10 (Здобувач провів огляд та аналіз літератури, навів дані власних досліджень, підготував статтю до друку).

8. Москалюк В.Д. Зміни серцево-судинної системи у хворих на респіраторно-синцитіальну інфекцію // Інфекційні хвороби. - 2005. - № 2. - С. 28-31.

9. Москалюк В.Д. Ендогенна інтоксикація організму у хворих на гострі респіраторні вірусні інфекції // Архів клінічної медицини. - 2005. - № 1. - С. 48-50.

10. Москалюк В.Д. Використання лаферону в терапії ГРВІ // Інфекційні хвороби. - 2006. - № 1. - С. 10-12.

11. Москалюк В.Д., Андрейчин М.А. Аденовірусна інфекція: клініко-епідеміологічні особливості у військовослужбовців // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 57-59 (Здобувачеві належить ідея, збір матеріалу, виконання методик, статистична обробка, узагальнення, формулювання висновків, підготовка до друку).

12. Москалюк В.Д. Особливості перебігу грипу В у дорослих людей // Клінічна та експериментальна патологія. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 62-64.

13. Москалюк В.Д. Респіраторно-синцитіальна інфекція в організованому колективі: клініко-епідеміологічна характеристика // Інфекційні хвороби. - 2006. - № 3. - С. 36-38.

14. Москалюк В.Д., Хомко Л.П. КВЧ-терапія в комплексному лікуванні хворих на аденовірусну і респіраторно-синцитіальну інфекції // Галицький лікарський вісник. - 2006. - Т. 13, № 3. - С. 57-58 (Здобувачеві належить ідея, збір клінічного матеріалу, аналіз та викладення матеріалу, підготовка до друку).

15. Москалюк В.Д. Зміни електрокардіограм у хворих на гострі респіраторні вірусні інфекції // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Т. 10, № 2. - С. 43-45.

16. Москалюк В.Д., Андрейчин М.А. Динаміка показників клітинного імунітету у хворих на гострі респіраторні інфекції неуточненої етіології під впливом різних методів лікування // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 57-59 (Здобувач займався збором і аналізом матеріалу, брав участь у формулюванні висновків).

17. Москалюк В.Д. Зміни клітинного імунітету у хворих на гострі респіраторні хвороби неуточненої етіології під впливом комплексного лікування // Клінічна та експериментальна патологія. - 2006. - Т. 5, №. 2. - С. 62-66.

18. Москалюк В.Д. Вплив лаферону на динаміку змін сироваткового інтерферону та показники клітинного імунітету у хворих на аденовірусну інфекцію // Інфекційні хвороби. - 2006. - № 2. - С. 40-42.

19. Москалюк В.Д. Застосування КВЧ-терапії в комплексному лікуванні хворих на грип А // Сучасні інфекції. - 2006. - № 1-2. - С. 11-14.

20. Москалюк В.Д., Богачик Н.А., Венгловська Я.В. Ефективність аерозольної інтерферонотерапії в комбінації з протефлазидом при грипі А і В // Буковинський медичний вісник. - 2007. - Т.11, № 1. - С. 47-49 (Здобувач проводив збір і аналіз матеріалу, брав участь у формулюванні висновків, підготував статтю до друку).

21. Москалюк В.Д. Вплив небулайзерної терапії лафероном на динаміку змін клітинного імунітету у хворих на грип А // Сучасні інфекції. - 2006. - № 3-4. - С. 11-14.

22. Андрейчин М.А., Москалюк В.Д. Противірусна терапія хворих на гострі респіраторні вірусні інфекції // Інфекційні хвороби. - 2007. - № 2. - С. 70-75 (Здобувач займався збором і аналізом матеріалу, брав участь у формулюванні висновків).

23. Москалюк В.Д. Досвід лікування хворих на грип В // Інфекційні хвороби. - 2007. - № 1. - С. 18-21.

24. Андрейчин М.А., Москалюк В.Д. Противірусні засоби в лікуванні хворих на гострі респіраторні хвороби // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. - 2007. - № 2. - С. 46-49 (Здобувачеві належить ідея, збір клінічного матеріалу, аналіз та викладення матеріалу, підготовка до друку).

25. Andreyczyn M., Moskaluk W., Jaroszewski M. Wziewna postac interferonu alfa-2b w leczeniu grypy typu A i B // Valetudinaria - Postepy Medycyny Kliniczney i Woyskowey. - 2007. - № 1, T. 12. - S. 19-21.

26. Деклараційний патент 68219 А. Україна, МПК 7 А61Р31/12. Спосіб лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій / В.Д. Москалюк. - № 20031110511; Заявлено 21.11.2003; Опубл. 15.07.2004, Бюл. № 7. - 3 с.

27. Москалюк В.Д., Білецька К.В. Гострі респіраторні захворювання на Буковині // Керовані інфекції: Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (14-15 травня 2003 року, Івано-Франківськ). - Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. - С. 280-281 (Здобувачеві належить участь у зборі матеріалу, виконання методик, статистична обробка, узагальнення, формулювання висновків, підготовка до друку).

28. Москалюк В.Д., Трефаненко А.Г., Богачик Н.А., Венгловська Я.В. Удосконалення лікування грипу та інших ГРВІ // Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз: Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (5-6 травня 2004 року, Тернопіль). - Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. - С. 19-21 (Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів аналіз та викладення, сформулював висновки, підготував до друку).

29. Москалюк В.Д., Трефаненко А.Г., Венгловська Я.В., Богачик Н.А. Оптимізація лікування грипу та інших ГРВІ // Динаміка наукових досліджень, 2004: Матеріали ІІІ міжнарод. наук.-практ. конф. - Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2004. - С. 42-43 (Здобувачеві належить ідея, збір матеріалу, виконання методик, статистична обробка, узагальнення, формулювання висновків, підготовка до друку).

30. Москалюк В.Д. Порівняльна характеристика стану клітинного імунітету при грипі А та грипі В // Матеріали Х Конгресу світової федерації українських лікарських товариств. - Чернівці-Київ-Чікаго, 2004. - С. 419.

31. Москалюк В.Д., Трефаненко А.Г., Богачик Н.А., Венгловська Я.В., Балабаш В.М., Фельдман Л.Я. Комплексна терапія хворих на грип А // Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб: Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (30 травня - 1 червня 2005 р., Тернопіль). - Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. - С. 63-64 (Здобувачеві належить ідея, участь у зборі матеріалу, виконання методик, статистична обробка, узагальнення, формулювання висновків, підготовка до друку).

32. Москалюк В.Д., Богачик Н.А., Трефаненко А.Г., Венгловська Я.В., Падурару Ю.О., Нестеровська Т.І. Клініко-епідеміологічна характеристика грипу А в організованому колективі // Інфекційні хвороби - загальномедична проблема: Матеріали VII з'їзду інфекціоністів України (26-29 вересня 2006 р., Миргород). - Тернопіль: Укрмедкнига, 2006. - С. 293-294 (Здобувачеві належить ідея, аналіз захворюваності на грип серед військовослужбовців, формулювання висновків. Підготовка тезів до друку).

33. Москалюк В.Д., Трефаненко А.Г., Богачик Н.А., Венгловська Я.В. Лаферон і протефлазид у комплексному лікуванні хворих на грип й інші ГРВІ // Інфекційні хвороби - загальномедична проблема: Матеріали VII з'їзду інфекціоністів України (26-29 вересня 2006 р., Миргород). - Тернопіль: Укрмедкнига, 2006. - С. 297-298 (Здобувачеві належить ідея, виконання методик досліджень, збір матеріалу, статистична обробка, аналіз та викладення отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

АНОТАЦІЯ

Москалюк В.Д. Клініко-патогенетичне обґрунтування аерозольної інтерферонотерапії при гострих респіраторних вірусних інфекціях. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 - інфекційні хвороби. - ДУ Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ, 2007.

Наведено порівняльну клінічну і патогенетичну оцінку ефективності використання противірусних та імунотропних засобів (лаферон, протефлазид, НВЧ-терапія) у комплексному лікуванні хворих на грип А, грип В, аденовірусну та респіраторно-синцитіальну інфекції і ГРВІ невстановленої етіології. Виявлено позитивний вплив цих засобів на перебіг і закінчення хвороби в осіб молодого віку.

Вперше у хворих на грип А, грип В, аденовірусну та респіраторно-синцитіальну інфекції та ГРВІ невстановленої етіології виявлено невідомі раніше закономірності впливу аерозольної інтерферонотерапії у дозах 200 тис., 500 тис. та 1 млн МО 1 раз на день протягом 3-х діб, а також лаферонотерапії у дозі 500 тис. МО в поєд-нанні з протефлазидом (володіє противірусною та імунотропною дією) або НВЧ-терапією з дією на біологічно активні точки вушної раковини (підвищує адаптаційні та захисні функції організму) на клінічний перебіг, стан клітинної ланки імунітету, ендогенну інтоксикацію організму, функціональний стан серцево-судинної системи. При цьому відбувається скорочення тривалості гарячки, головного болю, нежитю, кашлю; нормалізація загального числа Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій CD3+, CD4+, CD8+, співвідношення CD4+/CD8+; нормалізація лейкоцитарного індексу інтоксикації, лімфоцитарного індексу та індексу зсуву лейкоцитів крові; швидке зникнення тахікардії, систолічного шуму, ослаблення серцевих тонів і нормалізація ЕКГ (інтервалу QT, вольтажу комплексу QRS, висоти зубця Т, ритму і провідності).

Вперше розроблені та патогенетично обґрунтовані схеми та способи лікування хворих на ГРВІ, визначені оптимальні дози лаферону, тривалість і кратність сеансів НВЧ-терапії, що дозволить ефективніше впли-вати на певні ланки патогенезу хвороби, зменшення частоти виникнення ускладнень, скорочення термінів лікування.

Ключові слова: грип А, грип В, аденовірусна інфекція, респіраторно-синцитіальна інфекція, ГРВІ невстановленої етіології, лаферон, протефлазид, надмірно високої частоти терапія, лікування.

АННОТАЦИЯ

Москалюк В.Д. Клинико-патогенетическое обоснование аэрозольной интерферонотерапии при острых респираторных вирусных инфекциях. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.13 - инфекционные болезни. - ГУ Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины, Киев, 2007.

Дана сравнительная клиническая и патогенетическая оценка эффективности использования противовирусных и иммунотропных средств (лаферона, протефлазида, КВЧ-терапии) в комплексном лечении больных гриппом А, гриппом В, аденовирусной инфекцией (АИ), респираторно-синцитиальной инфекцией (РС), ОРВИ неуточненной этиологии, установлено позитивное влияние этих средств на течение и исход болезни.

Впервые у больных гриппом А, В, АИ, РС-инфекцией, ОРВИ неуточненной этиологии установлены неизвестные ранее закономерности влияния аэрозольной интерферонотерапии в дозах 200 тыс., 500 тыс. и 1 млн МЕ, а также лаферонотерапии в дозе 500 тыс. МЕ в сочетании с индуктором эндогенного синтеза интерферонов - протефлазидом или КВЧ-терапией на состояние клеточного звена иммунитета, эндогенную интоксикацию организма и функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.

Впервые разработаны и патогенетически обоснованы схемы и способы лечения больных ОРВИ, определены оптимальные дозы лаферона в аэрозольной форме, длительность и кратность сеансов КВЧ-терапии, что позволит более эффективно влиять на определенные звенья патогенеза болезни, уменьшение частоты возникновения осложнений, сокращение сроков лечения.

Дано клинико-патогенетическое обоснование его преимуществ перед традиционной терапией без использования интерферонов и иммунотропных средств. Показано, что в комплексной терапии больных гриппом А, В, АИ, РС-инфекцией и ОРВИ неуточненной этиологии применение интерферона-альфа (лаферона) в виде аэрозоля ежедневно в течение 3-х дней сопровождается более быстрым регрессом ряда клинических симптомов (продолжительности лихорадки, головной боли, кашля).

В процессе аэрозольной интерферонотерапии с использованием лаферона в дозах 500 тыс. и 1 млн МЕ у больных гриппом А, В, АИ и ОРВИ неуточненной этиологии отмечалась быстрая нормализация числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций CD3+, CD4+, CD8+, соотношения CD4+/CD8+; снижался уровень показателей эндогенной интоксикации организма. При таком лечении не возникали осложнения (пневмония, бронхит, синусит), которые наблюдались в случае лечения лишь общепринятыми средствами. Результаты лечения лафероном в дозах 500 тыс. и 1 млн МЕ достоверно лучше, чем в разовой дозе 200 тыс. МЕ и при традиционной терапии (нестероидные противовоспалительные, десенсибилизирующие, отхаркивающие средства, витамины).

Аэрозольное введение лаферона способствовало исчезновению клинических симптомов нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы и нормализации ЭКГ у больных гриппом А, В, АИ, РС-инфекцией и ОРВИ неуточненной этиологии. Лечебный эффект препарата был дозозависимым и преобладал при разовой дозе 1 млн МЕ. Наибольшим он наблюдался при лечении больных АИ, РС-инфекцией и ОРВИ неуточненной этиологии.

Применение аэрозольной интерферонотерапии (лаферон в дозе 500 тыс. МЕ) в сочетании с протефлазидом (по 10 капель 3 раза в день) у больных гриппом А, В, АИ, РС-инфекцией и ОРВИ неуточненной этиологии уже через 1-3 суток обусловило статистически достоверное снижение частоты клинических симптомов заболеваний и показателей эндогенной интоксикации организма, которые у более чем 80 % пациентов нормализовались через 1-3 сутки, в то время как при традиционном лечении аналогичный эффект проявлялся через 7-10 дней.

Аэрозольная интерферонотерапия в комбинации с протефлазидом через 1-3 суток у больных гриппом А, В, АИ, РС-инфекцией и ОРВИ неуточненной этиологии способствовала снижению частоты проявлений большинства исследуемых клинических и ЭКГ-изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, по сравнению с больными, которых лечили традиционно. Применение аэрозольной интерферонотерапии (лаферон в дозе 500 тыс. МЕ) в сочетании с КВЧ-терапией по 1-у сеансу в день на протяжении 5 суток у больных гриппом А, В, АИ, РС-инфекцией и ОРВИ неуточненной этиологии уже через 1-3 суток сопровождалось статистически достоверным снижением частоты клинических симптомов по сравнению с больными, которые получали традиционную терапию.

Ключевые слова: грипп А, грипп В, аденовирусная инфекция, респираторно-синцитиальная инфекция, ОРВИ неуточненной этиологии, лаферон, протефлазид, КВЧ-терапия, лечение.

ANNOTATION

Moskaliuk V.D. Clinico-pathogenetic substantiation of aerosol interferonotherapy in case of acute respiratory viral infections. - Manuscript.

Thesis for obtaining the academic degree of a Doctor of Medical Sciences in speciality 14.01.13. - infectious diseases. - Institute of Epidemiology and Infectious Diseases named after L.V. Hromashevs'kyi of Ukraine's AMS, Kyiv, 2007.

A clinical and pathogenetic evaluation of the efficacy of using antiviral and immunotropic agents (Laferon, Proteflazid, UHF-therapy) in a course of multimodality therapy of patients with influenza A i B, adenoviral and respiratory-syncytial infection, ARVI of diverse ethiology has been presented. A positive effect of these agents on the course a positive effect of these agents on the course and termination of the disease in persons of young age has been established. The previously unknown regularities of the effect of aerosol interferonotherapy in doses 200000, 500000 and 1 million of IU once a day during 3 24-hour periods, as well as laferonotherapy in a dose 500000 of IU combined with Proteflazid (possesses and antiviral and immunotropic action) or UHF-therapy (enhances the body's adaptive and defence functions) on the clinical course, the state of the cellular component of immunity, endogenous intoxication of the organism, the functional condition of the cardiovascular system have been established for the first time in patients with grippe A, B, adenoviral and respiratory-syncytial diseases, ARVI of another etiology.

There occurs a rapid regress of the duration of fever, coughing, rhinitis; a normalization of the T-cellular component of immunity; CD3+, CD4+, CD8+, CD4/CD8+ ratio; a normalization of the leukocytic index of intoxication, the lymphocytic index and the deviation of differential blood count; a rapid disappearance of tachycardia, systolic murmur, an abatement of the heart sounds and a normalization of ECG (QT interval, QRS complex voltage, the height of the T-wave, a disorder of the rhythm and conduction).

Modes and regimens of treating patients with ARVI have been worked out and pathogeneticaly substantiated, optimal doses of Laferon, the duration and multiplicity of UHF-therapy sessions have been ascertained and all this taken together will make it possible to influence more effectively on particular components of disease pathogenesis, a decrease of the rate of the onset of complications, a reduction of the treatment period.

Key word: influenza A, influenza B, adenovirus infection, respiratory-syncytial infection, Laferon, Proteflazid, ultrahigh - freguency therapy, treatment.

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

ГРВІ - гострі респіраторні вірусні інфекції;

АІ - аденовірусна інфекція;

РС-інфекція - респіраторно-синцитіальна інфекція;

ТТ - традиційна терапія;

ЛІІ - лейкоцитарний індекс інтоксикації;

ЛІ - лімфоцитарний індекс;

ІЗЛК - індекс зсуву лейкоцитів крові

ПФ - протефлазид;

НВЧ-терапія - надмірно високої частоти терапія

Размещено на Allbest.ru