3. Встановлено маркери схильності до розвитку ГЛЛ у дітей за показниками дерматогліфікограми: закінчення головної долонної лінії А на одній або двох долонях у 2 полі, наявність СВ на дистальній фаланзі II пальця однієї чи обох рук і величина ГЩ більше 23. Маркерами схильності до розвитку в дитини ГМЛ є наявність ЦК-R на III пальцевій подушечці однієї чи обох рук, закінчення головної долонної лінії А в 2 полі на лівій долоні, величина ГЩ більше 26. Науково обгрунтована бальна шкала та діагностичний індекс відповідно до ранжування встановлених дерматогліфічних ознак.

4. Установлено зв'язок між дерматогліфічними показниками та особливостями перебігу захворювання. Для несприятливого прогнозу характерні наявність у дитини рисунка на III та IV міжпальцевих подушечках і гіпотенарі праворуч, закінчення головної долонної лінії A на обох руках у полі 2; наявність tt' і СВ на I та II пальцях, а також величина ГЩ більше 25; для сприятливого - наявність рисунка на гіпотенарі обох рук, ульнарний зсув осьового трирадіуса на обох долонях та величина ГЩ меньше 25.

5. Маркерами схильності до ГЛ (лімфобластної та мієлоїдної) у дітей визначені HLA-специфічності HLA-B*51 і HLA-Cw*07, а також HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 і HLA-DQB1*0505. Крім того, ризик розвитку ГЛЛ у дітей пов'язаний з HLA-специфічностями HLA-A*33 і HLA-B*27, а ГМЛ - з HLA-A*11, що свідчить про HLA-генетичну схильність до ГЛ у дітей як одного з механізмів лейкемогенезу. Маркерами резистентності до ГЛЛ у дітей є HLA-A*01, HLA-B*40 і HLA-DRB1*07, до ГМЛ - HLA-B*08.

6. Визначено особливості розподілу HLA-специфічностей у дітей з різним перебігом лейкемічного процесу. Маркерами сприятливого прогнозу ГЛЛ та ГМЛ відносно строків установлення першої клініко-гематологічної ремісії є HLA-A*02 та HLA-DRВ1*11, безрецидивної виживаності - HLA-B*13 та HLA-DRВ1*04, розвитку інфекційних процесів при проведенні ПХТ - HLA-Cw*04, геморагічного синдрому - HLA-A*02. Маркерами несприятливого прогнозу ГЛЛ та ГМЛ відносно строків становлення ремісії є HLA-B*51, розвитку інфекційних процесів при проведенні ПХТ - HLA-A*24, геморагічного синдрому - HLA-B*51 и HLA-DRВ1*11.

7. Сформовано найбільш інформативні комплекси дерматогліфічних ознак та HLA-специфічностей, що корелюють з різними варіантами перебігу захворювання, розвитком ускладнень при проведенні цитостатичної терапії.

8. Для ГМЛ характерні химерні гени AML-ETO і CBFB-MYH11 (для М4Ео варіанта), для ГЛЛ - химерні гени BCR-ABLp190 і E2A/PBX1. Складні поломки в каріотипі клітин пухлинного клону є несприятливою прогностичною ознакою перебігу лейкемічного процесу в дітей, незважаючи на присутність прогностично сприятливих клональних порушень (наприклад, inv(16); +22).

9. Сформовано комплекси генетичних маркерів, що включають найбільш інформативні дерматогліфічні, імуногенетичні показники, стигми дизембріогенезу, спадково-конституціональні характеристики дитини, та розроблено поетапну схему генетичного скринінгу дітей для виявлення схильності до розвитку ГЛ і прогнозування перебігу захворювання, що дало змогу розширити спектр загально визнаних критеріїв формування груп підвищеного ризику з розвитку онкогематологічної патології серед дитячого населення.

Практичні рекомендації

1. Запропоновано поетапну комплексну схему обстеження дітей на підставі визначення генетичних маркерів ГЛ, що включають дерматогліфічні, імуногенетичні показники, стигми дизембріогенезу та спадково-конституціональні характеристики для виявлення у дітей схильності до розвитку захворювань і формування груп ризику з онкогематологічної патології, а також прогнозування перебігу лейкемічного процесу.

2. Потрібно вивчати родоводи (по батьківській і материнській лініях), особливості анамнезу дитини, починаючи з антенатального періоду, його конституціональні особливості; а також з'ясовувати шкідливі звички та професійну специфіку роботи батьків.

3. Під час обстеження дітей слід проводити кількісний та якісний аналіз стигм дизембріогенезу. Для дітей зі схильністю до ГЛ характерні епікант, викривлення мізинця, синдактилія II -III пальців ступнів, готичне піднебіння, а також кількість стигм більше 5.

4. Варто проводити дерматогліфічний скринінг. Характерними дерматогліфічними маркерами схильності до розвитку ГЛ у дітей є: закінчення головної долонної лінії А на одній чи обох долонях у 2 полі, наявність СВ на дистальній фаланзі II чи III пальця однієї чи обох рук і величина ГЩ більше 23. Рекомендовано застосування бальної шкали та діагностичного індексу відповідно до величини інформативності дерматогліфічних ознак.

5. Для визначення у дитини схильності до розвитку ГЛ, а також прогнозування перебігу лейкемічного процесу, слід проводити HLA-типування. Маркерами схильності до ГЛ (лімфобластної та мієлоїдної) у дітей є HLA-специфічності HLA-B*51, HLA-Cw*07, а також HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 та HLA-DQB1*0505.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Романенко А.Ю., Бомко О.І., Кучер О.В. , Ледощук Б.О., Торбін В.Ф. Довгостроковий моніторинг стану здоров'я дітей, потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС (10 років після аварії) //Укр. радіол. журн. (Харків). - №4. - 1996. - С. 24-26 (здобувачем здійснено аналіз десятирічного моніторингу стану здоров'я дітей, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС).

2. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Кучер О.В., Павлюк Р.П. Про деякі особливості розподілу антигенів системи HLA у дітей з гострою лімфобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1997. - №6. - С. 25-27 (здобувач визначив та обстежив групи дітей, а також приймав безпосередню участь у визначенні особливостей розподілу антигенів системи HLA у дітей з ГЛЛ).

3. Кучер О.В. Про деякі результати вивчення взаємозв'язку між дерматогліфічними показниками та антигенами системи HLA у дітей з гострою лімфобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1998. - №4. - С. 40-41.

4. Бебешко В.Г., Базыка Д.А., Бруслова Е.М., Дягиль И.С., Клименко В.И., Кучер Е.В., Ляшенко Л.А., Минченко Ж.Н., Чумак А.А., Глузман Д.Ф., Дроздова В.Д. Вопросы патогенеза радиационноиндуцированных лейкемий и дисгемопоэтических синдромов //Журн. АМН України. - 1999. - Т.5, №3. - С. 525-543 (здобувачем розроблено діагностичний індекс з урахуванням значущості генетичних маркерів ГЛ у розвитку захворювання і представлено результати аналізу величини діагностичного індексу у хворих на ГЛ).

5. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Глузман Д.Ф., Абраменко І.В., Базика Д.А., Джуринська О.М., Цвєткова Н.М., Байда Л.К., Кучер О.В., Кузнєцова О.Є., Мочанова Н.Ю., Євко О.І., Єлагін В.В., Галкіна С.Г., Донська С.Б. Оцінка впливу негативних факторів оточуючого середовища на розвиток лейкемій та лімфом у дітей Київської області до та після аварії на ЧАЕС //Гематологія і трансфузіологія. - 2000. - №1 (1). - С. 22-28 (здобувачем надано порівняльну оцінку впливу негативних факторів оточуючого середовища на розвиток гострих лейкемій у дітей до та після аварії на ЧАЕС).

6. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Д.Ф. Глузман Д.Ф., Абраменко І.В., Базика Д.А., Джуринська О.М., Цвєткова Н.М., Костенко А.І., Кучер О.В., Кузнєцова О.Є., Мочанова Н.Ю., Євко О.І., Донська С.Б. Вплив негативних факторів навколишнього середовища на розвиток лейкемій і лімфом у дітей Київської області до та після аварії на ЧАЕС //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2001. - №2 (1). - С. 17-25 (здобувачем проведено аналіз впливу негативних факторів навколишнього середовища на розвиток гострих лейкемій у дітей).

7. Кучер О.В. Дерматогліфічний скринінг у дітей з гострою лімфобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - №6. - С. 37-39.

8. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Базика Д.А., Білько Н.М., Цвєткова Н.М., Талько В.В., Євко О.І., Кучер О.В., Кузнєцова О.Є., Пушкарьова Т.І., Ляшенко Л.О., Чмут Л.О. Механізми розвитку анемій у дітей з лейкеміями, які проживають на забруднених радіонуклідами територіях //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2001. - № 1(1). - С. 6-10 (здобувачем проаналізовано особливості перебігу анемій у дітей, хворих на гострі лейкемії, які мешкають на забруднених радіонуклідами територіях України).

9. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Крячок І.А., Кучер О.В., Цвєткова Н.М., Хоменко В.І., Караманешт Є.Є., Науменко О.Л. Перспективи трансплантації кісткового мозку в лікуванні онкогематологічних хворих //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2001. - №1 (1). - С. 29-33 (здобувачем здійснено аналіз світового досвіду, насамперед Європи, в галузі трансплантології, визначено роль ТКМ в лікуванні хворих на онкогематологічну патологію).

10. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Цвєткова Н.М., Кучер О.В., Крячок І.А., Клименко С.В. Проблеми трансплантації кісткового мозку в Україні //Трансплантологія. - 2001. - Т.2, №1. - С. 16-22 (здобувачем визначено проблеми з боку генетичного моніторингу при застосуванні трансплантації кісткового мозку у хворих на онкогематологічну патологію).

11. Кучер О.В. Особливості дерматогліфіки у дітей з гострою мієлобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - №1. - С. 27-30.

12. Кучер О.В. Стигми дизембріогенезу у дітей із гострою мієлобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - №3. - С. 42-44.

13. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Кучер О.В., Янкова Л.Я., Беляєва Н.В., Вовк С.С., Джуринська О.М., Азарськова М.В., Усатенко Ж.В., Плотнікова Т.Ю. Лімфоцитози у дітей: клініка, діагностика та профілактика //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2002. - №3 (2). - С. 14-18 (здобувач приймав участь у визначенні особливостей перебігу лейкемічного процесу у дітей в залежності від рівня лімфоцитів периферичної крові).

14. Бебешко В.Г., Базика Д.А., Бруслова К.М., Бєляєва Н.В., Кучер О.В., Цвєткова Н.М., Кузнєцова О.Є., Яцемірский С.М., Євко О.І., Янкова Л.Я., Плотнікова Т.Ю., Гончар Л.О., Пушкарьова Т.І., Іллєнко І.М. Клініко-лабораторні та імунофенотипові особливості гострих лімфобластних лейкемій у дітей, що проживають на забруднених радіонуклідами територіях //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2003.- №5 (3) - C. 20-24 (здобувачем проаналізовано особливості перебігу лейкемічного процесу у дітей з урахуванням імунофенотипу бластних клітин).

15. Бруслова К.М., Кучер О.В., Яцемирський С.М., Цвєткова Н.М., Кузнєцова О.Є., Янкова Л.Я. Профілактика інфекційних ускладнень у дітей з гострими лімфобластними лейкеміями (ГЛЛ) із застосуванням імуноглобуліну для внутрішньовенного введення //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2004. - №3 (4). - С. 35-39 (здобувачем проведено аналіз інфекційних ускладнень у дітей, хворих на ГЛЛ, з урахуванням їх індивідуальних особливостей).

16. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Дмитренко І.В., Кучер О.В., Цвєткова Н.М., Крячок І.А., Мішаріна Ж.А., Кліменко С.В., Хоменко В.І. Клінічне значення молекулярних маркерів пухлинних клонів у пацієнтів з гострими лейкеміями при проведенні трансплантації кісткового мозку //Трансплантологія. - 2004. - Т.6, №2. - С. 61-65 (здобувачем надано оцінку молекулярно-генетичним порушенням як маркерам перебігу злоякісного процесу у хворих на гостру лейкемію).

17. Бебешко В.Г., Цвєткова Н.М., Мінченко Ж.М., Крячок І.А., Кучер О.В., Дмитренко І.В., Хоменко В.І., Дмитренко О.О. Діагностика та лікування ранніх і пізніх ускладнень аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин у хворих з онкологічною та онкогематологічною патологіями //Трансплантологія. - 2004. - Т.5, №1. - C. 50-60 (здобувачем проаналізовані ускладнення аутотрансплантації у хворих на онкогематологічну патологію з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтів).

18. Бебешко В.Г., Кучер Е.В., Бруслова Е.М. Роль некоторых факторов риска в развитии острых лимфобластных лейкемий у детей //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2005. - №4 (5). - C. 20-25 (здобувачем визначені та проаналізовані деякі генетичні фактори ризику розвитку ГЛЛ у дітей).

19. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Бруслова К.М., Дмитренко І.В., Кучер О.В., Дроздова В.Д., Кубаля Н.А. Досвід використання молекулярно-генетичних методів дослідження в діагностиці лейкемій у дітей //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2005. - №6 (5). -С.15-20 (здобувачем визначено прогностичну роль молекулярно-генетичних порушень у ранішній діагностиці гострих лейкемій у дітей).

20. Кучер Е.В., Дмитренко Е.А., Минченко Ж.Н., Бебешко В.Г. Взаимосвязь между дерматоглифическими показателями и генами системы HLA у детей с острой миелобластной лейкемией //Проблеми радіаційної медицини та радіобіології. Збір. наук. праць. - 2005. - Вип.11. - С. 55-59 (здобувачем визначено зв'язок між дерматогліфічними показниками та HLA-специфічностями у дітей з ГМЛ).

21. Бебешко В.Г., Кучер О.В., Бруслова К.М. Деякі фактори ризику розвитку гострих лімфобластних лейкемій у дітей //Современная педиатрия. - 2006. - №3 (12). - С. 197-200 (здобувачем проаналізовано та визначено фактори ризику розвитку ГЛЛ у дітей).

22. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Дмитренко І.В., Дмитренко О.О., Кучер О.В., Мішаріна Ж.А., Шляхтиченко Т.Ю., Цвєткова Н.М., Крячок І.А. Молекулярно-генетичні аспекти трансплантації гемопоетичних клітин //Мистецтво лікування. - 2004. - №2. - С. 58-59 (здобувачем визначено молекулярно-генетичні аспекти трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин при лікуванні хворих на онкогематологічну патологію).

23. Bebeshko V.G., Bruslova K.M., Bayida L.K., Los I.P., Tsvetkova N.M., . Koucher H.V., Kuznetsova H.E. Role of the radiating and unradiating factors of the Chernobyl Accident in the development of system diseases of blood of children in the Kiev area //Critical problems medicine and biology in the XXI century: The 2-nd Int. Conf. Of Russian speaking medical doctors, stomatologists and biologists, New-York, USA, October 29 - 30, 1998, P.27.

24. Бебешко В.Г., Минченко Ж.Н., Кучер Е.В., Бруслова Е.М., Мишарина Ж.А., Дмитренко Е.А., Дмитренко И.В. Генетические маркеры острой лейкемии у детей //Мат-ли ІІІ наук. - практич. конф. “Проблеми онкогенетики: наукові та прикладні аспекти”, Київ, Україна, 23-24 травня 2002 р. - Онкология. - 2002. - Vol.4. - С. 6.

25. Tsvyetkova N., Bebeshko V., Kryachok I., Karamanesht E., Borodkin S., Korenkova I., Naumenko H., Chuiskiy V., Samson Y., Koucher H., Minchenko J., Tsyva S., Dmitrenko I., Dmitrenko H., Homenko V. Early infections complications after Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation (PBSCT) in different malignancies: single centre experience //Abstracts for the 7^th Annual Meeting of the European Hematology Association, Florence, Italy, 6-9 June 2002. - The Hematology Journal, June 2002, Vol.3, Suppl.1, P. 427.

26. Kucher E.V., BebeshkoV.G., Minchenko J.N., Bruslova K.M., Dmytrenko I.V., Dmytrenko E.A. The prediction of acute leukemias current at children //Abstracts for the 8^th Annual Congress of the European Hematology Association, Lyon, France, 12-15 June 2003. - The Hematology Journal- 2003.-Vol. 4, Suppl. 2. - P.287.

27. Dmytrenko I.V., Minchenko J.N., Kucher O.V., Fedorenko V.G., Bruslova K.M., Drozdova V.D., Khomenko V.I., Bebeshko V.G. Molecular research of fusion genes in children acute leukemias //Abstracts for the 8^th Annual Congress of the European Hematology Association, Lyon, France, 12-15 June 2003. - The Hematology Journal- 2003.-Vol. 4, Suppl. 2. - P.311.

28. Tsvyetkova N., Kryachok I., Minchenko J., Koucher E., Bebeshko V., Karamanesht E., Koren'kova I., Borodkin S., Kostyukova N., Tsyva S., Khomenko V. Еarly and late complications after autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT): single centre experience //Abstracts for the 8^th Annual Congress of the European Hematology Association, Lyon, France, 12-15 June 2003. - The Hematology Journal.- 2003.-Vol.4, Suppl. 2.-P.77.

29. Bebeshko V.G., Minchenko J.M., Dmitrenko I.V., Kucher E.V. Genetic risk factors of acute leukaemias realization in children suffered from Chernobyl Accident //Abstract Book of the 9^th Congress of the European Hematology Association, Geneva Palexpo, Switzerland, 10-13 June 2004. - The Hematology Journal. - 2004.-Vol.5, Suppl. 2. - P.278.

30.Dmytrenko I.V., Bebeshko V.G., Minchenko J.N., Dmytrenko O.O., Tsvetkova N.M., Kucher O.V., Kryachok I.A., Klimenko S.V., Shlyahtichenko T.Y. Association of the molecular-genetic disturbances and markers of various genetic blood systems in patients with oncohematologic pathology with features of disease flowing on different steps of the hemopoetic cells transplantation //Abstracts for 5^th Parnas Conference, Kyiv, 2005. - The Ukrainian Biochemical Journal. - 2005. - Vol.77, №2. - P.168.

31. Бебшко В.Г., Кучер О.В., Бруслова К.М., Ляшенко Л.О., Дарчук Л.О. Оцінка перебігу гострих лейкемій з урахуванням характеру стигм дизембріогенезу у дітей //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. Гематологія та трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання. - Мат-ли наук.- практ. Конф. - Київ, 13-14 жовтня 2005 року. - 4(додатковий) (5) 2005. - C. 17-19.

32. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Чумак А.А., Абраменко І.В., Цвєткова Н.М., Кучер О.В., Яцемирський С.М., Кузнєцова О.Є., Колос В.І., Янкова Л.Я., Гончар Л.О. Застосування імуноглобуліну для внутришньовенного введення (ІГВВ) у дітей з онкогематологічними захворюваннями //Укр. ж. гематол. та трансфузіол.

АНОТАЦІЯ

Кучер О.В. Роль генетичних факторів у виникненні та розвитку гострої лейкемії у дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія. - Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2007.

Вперше на сучасному етапі розкриття механізмів лейкемогенезу сформульована і використана концепція ролі комплексу генетичних та спадково обумовлених характеристик для формування груп ризику по виникненню та розвитку гострої лейкемії (ГЛ) у дітей, прогнозування перебігу лейкемічного процесу щодо ремісії, тривалості життя, для упередження розвитку ускладнень при проведенні цитостатичної терапії та своєчасного втручання в тактику лікування з урахуванням індивідуальних особливостей хворої дитини. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми щодо визначення у дітей схильності до розвитку гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ) і гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ), а також прогнозування перебігу захворювання й оптимізації тактики лікування на підставі комплексного вивчення результатів клініко-лабораторного, генеалогічного, дерматогліфічного, імуногенетичного і молекулярно-генетичного досліджень. Вперше створено бальну шкалу та діагностичний індекс розвитку ГЛ відповідно до інформативності дерматогліфічних ознак.

На підставі дискримінантного аналізу анамнестичних даних, результатів клініко-генеалогічного дослідження, конституціональних особливостей дитини, стигм дизембріогенезу та дерматоструктур, а також особливостей розподілу HLA-специфічностей вперше визначено та науково обґрунтовано комплекс інформативних генетично обумовлених факторів ризику розвитку ГЛ у дітей та розроблено алгоритм поетапного скринінгу щодо виявлення серед дитячого населення осіб, схильних до виникнення онкогематологічної патології.

Перший етап скринінгу дозволяє виявляти схильність до ГЛ з використанням простих і загальнодоступних методів, що включають дерматогліфічне дослідження (наявність “Дерматокомплексу “Л”), якісний аналіз стигм дизембріогенезу (епікант, викривлення мізинця, синдактилія II-III пальців ступнів, готичне піднебіння) та кількісний (більше 5), вивчення родоводів (обтяженість онкологічною патологією), аналіз акушерського анамнезу матері (наявність патологічного перебігу вагітності та пологів), з'ясування впливу шкідливих факторів у батьків: зловживання палінням та шкідливості виробництва.

Другий етап із включенням в аналіз результатів HLA-типування дозволяє точніше виявляти схильність до лейкемії з урахуванням морфологічного варіанта захворювання. Маркерами схильності до ГЛЛ є HLA-специфічності: HLA-A*33, HLA-B*27, HLA-B*51, HLA-Cw*07, HLA-DRB1*11, HLA-DQB1*0505, HLA-DQА1*010; ГМЛ - HLA - A*11, HLA-B*51, HLA - В*08, HLA-Cw*07, HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 та HLA-DQB1*0505.

Установлено зв'язок між ініціальними клініко-лабораторними характеристиками хворих, особливостями їх фено- і генотипу та розроблено комплекс критеріїв для оцінки прогнозу перебігу ГЛ у дітей (строки встановлення і тривалість ремісії, кількість та вид рецидивів, розвиток ускладнень, тривалість життя пацієнтів). Комплексний розгляд генетичних ознак розширює спектр стандартних діагностичних клініко-гематологічних критеріїв щодо прогнозування перебігу захворювання з метою індивідуалізації програм лікування та підвищення її ефективності.

Ключові слова: діти, гостра лейкемія, генетичні фактори, схильність, перебіг лейкемічного процесу.

АННОТАЦИЯ

Кучер Е.В. Роль генетических факторов в возникновении и развитии острой лейкемии у детей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.31 - гематология и трансфузиология. - Институт гематологии и трансфузиологии АМН Украины, Киев, 2007.

Впервые на современном этапе раскрытия механизмов лейкемогенеза сформулирована концепция роли комплекса генетических и наследственно обусловленных факторов в формировании групп риска по возникновению и развитию острой лейкемии (ОЛ) у детей, а также прогнозирования течения лейкемического процесса, для профилактики развития осложнений при проведении цитостатической терапии и своевременной коррекции тактики лечения с учетом индивидуальных особенностей больного ребенка.

В диссертации дано теоретическое обобщение и предложено новое научно обоснованное решение проблемы выявления у детей предрасположенности к развитию острой миелоидной лейкемии (ОМЛ) и острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ), а также прогнозирования течения заболевания и оптимизации тактики лечения на основании комплексного изучения анамнестических данных, результатов клинико-лабораторного, генеалогического, дерматоглифического, иммуногенетического и молекулярно-генетического исследований.

Впервые научно обоснована поэтапная схема обследования детей с учетом их генетической конституции для выявления предрасположенности к ОЛ и прогнозирования течения заболевания. Первый этап скрининга позволяет выявлять предрасположенность к развитию ОЛ с использованием простых и общедоступных методов, которые включают дерматоглифичекое исследование, качественный и количественный анализ стигм дизэмбриогенеза, изучение родословной и особенностей течения беременности и родов у матери, а также анамнеза жизни ребенка.

Установлена связь между отягощенностью родословной онкологической патологией (14,8% против 8,2% в контроле), конституциональными особенностями ребенка (большая масса тела при рождении, лимфоидная гиперплазия со стороны носоглоточного кольца) и развитием лейкемического процесса. Доказано, что факторами риска развития ОЛ у детей являются возраст матери старше 30 лет (21% против 9% в контроле), патологическое течение беременности (58,5% против 34,8% в контроле) и родов (28,8% против 16,8% в контроле), профессиональная специфика работы родителей (31,5% против 15,8% в контроле). В основной группе 66,7% родителей злоупотребляли курением (34,9% в контроле) (p<0,05 по результатам дискриминантного анализа программного комплекса SPSS - 11). Установлено, что частота и характер стигм дизэмбриогенеза являются ассоциативным маркером ОЛ у детей. У пациентов с лейкемиями стигмы в количестве более 5 отмечались в 2 раза чаще, чем в контроле. Для детей с ОЛ характерны эпикант - 46% (4% в контроле), искривление мизинца - 52% (8% в контроле), синдактилия II -III пальцев стоп - 36% (6% в контроле), готическое небо - 48% (20% в контроле) (p<0,05 по результатам дискриминантного анализа программного комплекса SPSS - 11). Характерными дерматоглифическими маркерами предрасположенности к развитию ОЛЛ у детей являются: окончание главной ладонной линии А на одной или обеих ладонях во 2 поле, наличие сложного узора (СУ) на дистальной фаланге II пальца одной или обеих рук и величина гребневой плотности (ГП) более 23. Характерными для ОМЛ являются: наличие центрального радиального кармана (ЦК-R) на III пальцевой подушечке одной или обеих рук, окончание главной ладонной линии А во 2 поле на левой ладони, величина ГП более 26. У детей с ОЛ выявлена связь между характером распределения дерматоструктур и особенностями течения заболевания (наличие рецидивов, развитие осложнений при проведении ПХТ продолжительность жизни больных). Впервые создана бальная шкала оценок дерматоглифических показателей и диагностический индекс в соответствии с величиной информативности дерматоструктур и степенью достоверности их различий у детей с ОЛ и практически здоровых детей.

Второй этап с включением в анализ результатов HLA-типирования позволяет точнее выявлять предрасположенность к лейкемии с учетом морфологического варианта заболевания. Установлено, что HLA-специфичности HLA-B*51 и HLA-Cw*07, а также HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 и HLA-DQB1*0505 являются маркерами предрасположенности как к ОЛЛ, так и к ОМЛ. Кроме того, риск развития ОЛЛ у детей связан с HLA-A*33 и HLA-B*27; риск возникновения ОМЛ - с HLA-A*11. Это свидетельствует об HLA-генетической предрасположенности к ОЛ у детей как одного из механизмов лейкемогенеза. HLA-специфичности HLA-A*01, HLA-B*40 и HLA-DRB1*07 следует считать маркерами резистентности к ОЛЛ, а HLA-B*08 - к ОМЛ.

Впервые разработан комплекс генетически обусловленных факторов и инициальных клинико-лабораторных характеристик для прогнозирования течения лейкемического процесса у детей и индивидуализации программ терапии ОЛ для минимизации частоты возникновения рецидивов заболевания и развития осложнений при проведении полихимиотерапии (ПХТ), а также увеличения продолжительности жизни пациентов. Для благоприятного прогноза относительно сроков установления первой клинико-гематологической ремиссии ОЛЛ и ОМЛ характерно наличие у ребенка в HLA-генотипе специфичностей HLA-A*02 и HLA-DRВ1*11, а в дерматоглифике - рисунка на гипотенаре обеих рук, ульнарного смещения осевого трирадиуса на обеих ладонях и величины ГП более 25; для безрецидивной выживаемости - HLA-B*13, HLA-DRВ1*04, отсутствие рисунка на межпальцевых подушечках и гипотенаре, отсутствие дополнительных ладонных и пальцевых трирадиусов, а также величина ГП менее 25. Для детей с неосложненным инфекционным процессом течением лейкемии характерно сочетание HLA-Cw*04 с отстутствием двух ладонных трирадиусов и рисунка на гипотенаре, с неосложненным геморрагическим синдромом - HLA-A*02 и отсутствие СУ на II пальце руки. Для неблагоприятного прогноза ОЛЛ и ОМЛ относительно сроков установления первой ремиссии характерно сочетание HLA-B*51 и рисунка на IV межпальцевой подушечке, развития инфекционных процессов на фоне ПХТ - HLA-A*24 и рисунка на тенаре, а также наличие tt' на правой руке, геморрагического синдрома - HLA-B*51, HLA-DRВ1*11 и рисунка на III ладонной подушечке слева, а также наличие ЦК-R на II пальце руки. Для нейролейкемии характерны HLA-A*26, HLA-B*07, HLA-B*27, HLA-Cw*03 и HLA-DQА1*0301 в сочетании с рисунком на II ладонной подушечке и наличием a' на правой руке.

Сложные поломки в кариотипе опухолевых клеток, несмотря на присутствие специфических прогностически благоприятных клональных нарушений (например, inv (16); +22), являются неблагоприятным прогностическим признаком течения лейкемического процесса у детей. Для ОМЛ характерны химерные гены MLL-AF9, AML-ETO и CBFB-MYH11 (для М4Ео варианта), для ОЛЛ - химерные гены BCR-ABLp190 и E2A/PBX1.

Комплексное рассмотрение генетических факторов расширяет спектр стандартных диагностических клинико-лабораторных критериев для прогнозирования течения заболевания с целью индивидуализации программ терапии для повышения ее эффективности.

Ключевые слова: дети, острая лейкемия, генетические факторы, предрасположенность, течение лейкемического процесса.

SUMMARY

Kutcher O.V. Role of genetic factors in origination and progress of acute leukemia in children. - Manuscript

Dissertation applied for the scientific degree of the Medical sciences doctor by specialty 14.01.31 - Hematology and Transfusiology. - Hematology and Transfusiology Institute of the AMS of Ukraine, Kyiv, 2007.

Concept of genetic and hereditary impact on risk-group selection for acute leukemia (AL) onset and progress in children is for the first time defined within contemporary opinion in leukemogenesis. Leukemic process course, complications prevention under the cytostatic therapy and timely intervention in disease management are also covered by the concept taking into account an individual child's peculiarities. Thesis provides theoretical summarization and new approach in revealing of predisposition to acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphoid leukemia (ALL) in children with predicting the disease course and management optimizing through complex implementation of clinical/laboratory, genealogical, dermatoglyphic, immune-genetic and molecular-genetic assays. Rating scale and diagnostic index of the AL development according to dermatoglyphic data are originally invented.

Set of informative genetically-bases risk factors of AL in children is for the first time defined and scientifically substantiated using the discriminative analysis of clinical history, clinical-genealogical examination results, constitutional peculiarities, disembryogenic stigma and dermatostructures accounting both with features of HLA-specificities distribution. Step-by-step screening algorithm is elaborated for revealing of hematological oncology predisposition in pediatric population.

First screening stage provides prompts to reveal the predisposition to AL using simple and common tools including dermatoglyphic assay (presence of “L-dermatocomplex”), quality and quantity (6 items and over) analysis of disembryogenic stigma (epicantus, little finger deformity, II-III fingers syndactyly, Gothic palatine), assay of maternal obstetric history (pathology in pregnancy and delivery), role of hazardous environment and bad habits in parents (smoking, occupational risks).

Second stage includes HLA-typing results and enables to reveal precisely the predisposition to leukemia accounting for morphological subtype of the disease. The following HLA-specificities comprise predisposition markers for ALL: HLA-A*33, HLA-B*27, HLA-B*51, HLA-Cw*07, HLA-DRB1*11, HLA-DQB1*0505, HLA-DQА1*010; ОМЛ - HLA - A*11, HLA-B*51, HLA - В*08, HLA-Cw*07, HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 & HLA-DQB1*0505.

Initial clinical-laboratory features were linked to patients' genotype and phenotype peculiarities. Complex criteria for AL course prognostication in children are worked out featuring terms of establishing and remission duration, number and kinds of relapses, complications, life span in patients. Complex review of genetic signs broadens the spectrum of standard diagnostic tools in clinical hematology focused on prognostication of disease course aiming individual approach design in management and its efficacy improve.

Размещено на Allbest.ru