Вплив фібринолізису на функцію ендотелію, гемостаз, гемодинамічні і структурно-функціональні показники

Достовірних розходжень максимальних значень ферментів у групах з ускладненим РПС і неускладненим ГІМ після ФЛТ не виявлено. Імовірно, що їхній рівень відповідає обсягу ГІМ, пов'язаному з гострим коронаротромбозом, що привів до цього інфаркту. У той час як РПС - самостійна подія, пов'язана не з первинним, а з наступним порушенням кровообігу в коронарній артерії та її можливим ретромбозом.

При кількісному аналізі вихідних даних ЕКГ до ФЛТ установлено, що інтервал QT за групами хворих вірогідно не розрізнявся. Разом з тим, кількість КП ST у групі хворих з ускладненим РПС перебігом інфаркту міокарда в порівнянні з ГІМ без ускладнень після ФЛТ була на 11,5% більше від рівня КП ST хворих ГІМ з неускладненим перебігом після ФЛТ (р<0,05), також як і сумарна СЗ ST вище ізолінії (+14,0%, р<0,05). Достовірних розходжень при аналізі вихідних параметрів кардіогемодинаміки у хворих ГІМ, ускладненому РПС при надходженні їх до стаціонару в порівнянні з групою хворих неускладненого ІМ після ФЛТ не знайдено. У динаміці спостереження структурно-функціональні показники в цій групі хворих вірогідно також не відрізнялися від ідентичних тимчасових показників групи хворих неускладненого ІМ після ФЛТ.

Таким чином, частота виникнення РПС у групі хворих ГІМ після ФЛТ корелювала з палінням (r=+0,76, р<0,001), наявністю ЦД в анамнезі (r=+0,65, р<0,001), рівнями ФГ (r=+0,78, р<0,001), ФВіл (r=+0,67, р<0,001), ІТАП (r=-0,58, р<0,001), ПДФ (r=-0,83, р<0,003), ТЧ (r=+0,76, р<0,002), АТ III (r=-0,66, р<0,01), протеином С (r=-0,42, р<0,01), ФАК (r=+0,62, р<0,01), СРБ (r=+0,72, р<0,001), ЕТ-1 (r=+0,76, р<0,002), ТМ (r=+0,77, р<0,002). Виходячи з вищевикладеного, можна припустити, що провідне патогенетичне значення при виникненні РПС після ФЛТ має вихідне порушення гемостазу, що виражається в гіперкоагуляції, пригніченні ФАК, і, у меншому ступені, ЕД, діагностика яких у першу добу ГІМ необхідна для прогнозу виникнення РПС і удосконалювання постреперфузійної терапії.

Проведене дослідження показало, що стресова реакція на ГІМ різноманітна. Вона включається на системному, локальному, міокардіальному, клітинному рівнях активації адаптаційних систем і, насамперед, симпатоадреналової і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, ендотеліальних факторів, імунозапальних і ін. Це раніше було доведено й знайшло підтвердження в даному дослідженні. Проведення ФЛТ, спрямоване на відкриття інфаркт-пов'язаної артерії, викликає власну нейрогуморальну й ендотелійушкоджуючу стресову ситуацію, яка виявляється вторинною активацією згортальної та антифібринолітичної систем крові, пригніченням протизгортальної та фібринолітичної систем, активацією вазоконстрикторних ендотеліальних факторів і пригніченням вазодилататорних, збільшенням запального процесу в стінці ендотелію. Взаємодія інтенсивності первинної компенсаторної реакції, викликаної ГІМ, із вторинною, обумовленою введенням тромболітика й реоксигенацією, у більшості випадків (51,2%) має позитивний результат з поліпшенням кровопостачання в зоні інфаркт-пов'язаної коронарної артерії, відновленням функціонального стану ендотелію, гемостазу, зниженням запальних процесів. Однак у частини пацієнтів (48,8%) настає несприятлива взаємодія факторів, що ушкоджують, викликаних самим ІМ і введенням СК, зривом компенсаторних, адаптивних можливостей організму з розвитком постреперфузійних ускладнень.

На основі результатів, які отримали, можна сформулювати концепцію про неускладнений й ускладнений тип реакції організму на ГІМ і на введення фібринолітику. Неускладнений тип розвивається на фоні необтяженого анамнезу, незначних вихідних ушкоджень ендотелію, порушень гемостазу, гемодинамічних і структурно-функціональних змін, виявляється сприятливим терапевтичним результатом госпітального періоду ГІМ після ФЛТ, для якого характерні швидка нормалізація параметрів гемостазу, функціонального стану ендотелію, ЕКГ змін зі збереженням морфофункціональних показників міокарда.

Ускладнений тип реакції організму на ГІМ і на введення фібринолітику характеризується як наявністю у хворого ряду обтяжних анамнез обставин, так і вираженими вихідними порушеннями з боку гемостазу, ендотелію, ЕКГ і ЕхоКГ. Подальший зрив компенсаторних реакцій після введення фібринолітика збільшує наявні порушення, приводячи до постреперфузійних ускладнень госпітального періоду ГІМ після ФЛТ, з числа яких у даному дослідженні на перший план виходять ШПР - 70 (34,8%) хворих і РПС - 54 (26,9%). Схильність до ускладненого перебігу мають пацієнти літнього віку (старше 75 років), що супроводжують ЦД, АГ, малорухомим способом життя, палінням. З ендотеліальних параметрів, що вказують на ускладнений характер перебігу ГІМ після ФЛТ, можна виділити високі рівні вазоконстрикторів (ЕТ-1 і ТхВ₂) і низькі - вазодилататорів (цГМФ і 6-кето-ПГF_la). Високий рівень ТМ, ФГ, ФВіл, в-ТГ, ІТАП, СРБ указували на порушення тромбоцитарного й запального потенціалу ендотелію при дезадаптації та розвитку надалі ускладнень ГІМ. З гемодинамічних показників, що вказують на ускладнений перебіг, можна виділити показник СЗ ST, подовження QT, зниження ФВ, підвищення обсягів ЛШ, ММЛШ і ІПЛС у порівнянні з компенсованим, неускладненим перебігом.

До ускладнень реперфузійними аритміями (аритмічний варіант ускладненого перебігу) призводять наступні маркери: чоловіча стать, вік від 45 до 75 років, АГ і ЦД, рівень ФВіл, 6-кето-ПГF_la, ЕТ-1, ТхВ₂, ТМ, СРБ, подовжений інтервал QT по ЕКГ, СЗ ST, ФВ ЛШ, величина КДО ЛШ і ІПЛС.

Можна виділити особливості ускладненого перебігу , що ведуть до розвитку РПС, рецидиву ІМ, тобто - реоклюзивного варіанта ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ. До них відносяться паління, наявність ЦД в анамнезі, рівень ФГ, ТЧ, ФВіл, ІТАП, ПДФ, АТ III, протеін С, ФАК, СРБ, ЕТ-1, ТМ.

У нашому дослідженні найбільше часто зустрічалися аритмічний і реоклюзивний варіанти ускладненого перебігу ГІМ після введення фібринолітика. За даними літератури частим ускладненням ФЛТ є також і геморагічний синдром, у зв'язку із чим можна виділити ще геморагічний варіант ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ, однак у даному дослідженні це ускладнення зустрічалося в поодиночних випадках, тому не стало предметом обговорення.

Для проведення математичної обробки даних була проведена формалізація всіх значень показників дослідження, що фактично включала зміну якісних показників у кількісні - кодування в балах. Усього було проаналізовано 116 показників, з яких статистично значимий зв'язок з результатом ГІМ після ФЛТ мали 66 (57%). Найбільш значимими кореляціями з результатом госпітального періоду ГІМ були вік і стать хворих, деякі анамнестичні дані (стенокардія, ІМ в анамнезі, ЦД, паління і т.ін.), клінічні показники, що відображали ЕД, систему гемостазу, активність кардіоспецифічних ферментів, СРБ, ЕКГ і ЕхоКГ параметри. Не знайдено значимого зв'язку результату госпітального періоду ГІМ з показниками клінічного аналізу крові, ліпідного обміну, білковими фракціями сироватки крові, рентгенологічними даними.

Уся інформація, яку одержали при динамічному спостереженні за хворим (1, 3, 10, 17, 28 доба і через 3 місяці спостереження) інформація розділена була на класи: вік, стать, скарги й анамнез - 28 показників, 3 показники гемодинаміки, 11 показників гемостазу, 5 - функціонального стану ендотелію, 3 - ферменти і СРБ, клас ЕКГ - 7 показників і клас ЕхоКГ - 9 показників. Далі методом багатофакторного аналізу визначена роль показників дослідження у формуванні безпосереднього результату лікування хворих ГІМ після ФЛТ. Факторний аналіз показав, що кожен безпосередній результат лікування описується власною, відмінною від інших, структурою факторів, тобто особливими взаєминами між вихідними значеннями показників дослідження. На основі імовірностей ознак, симптомів, показників обстеження хворого при різних вихідних захворювання розроблена система, що дозволяє прогнозувати результат захворювання в конкретного хворого. За основу підходу було взято теорему Байеса з теорії імовірності. При цьому розраховувалися бали - ціни свідчень ознак, симптомів, показників - тобто величин, що характеризують інформативний внесок показника у вирішенні задачі прогнозування. У результаті оптимального вибору прогностичних інтервалів досліджуваних показників, визначення їхньої інформативної цінності за допомогою математичної процедури Байеса, частотної оцінки вірогідності інтервалів, що зустрічалися, відібрані 24 найбільш інформативних показника першої доби госпіталізації хворого для подальшого найближчого прогнозу. Точність прогнозу експертної системи близько 77%. При цьому відзначено, що ціни симптомів не залишаються незмінними. За мірою уточнення апостеріорних імовірностей беззупинно змінюються й ціни симптомів. Система задає ті питання, що їй здаються важливими, постійно модифікуючи свої представлення в міру надходження відповідей.

Найбільше прогностично несприятливими для виникнення ускладнень у госпітальний період ІМ після проведеного фібринолізису були виявлені наступні анамнестичні фактори (у дужках дана ціна ознаки, тобто його значимість): вік (>75 років) (0,83), стать (чоловіча) (0,52), паління (0,76), АГ (0,79), ЦД (0,53), кількість перенесених ІМ (0,67), гіподинамія (0,48). Лабораторні показники, значимі для прогнозу, включали: рівень ФГ (0,78), ФВіл (0,69), ФАК (0,57), ТМ (0,77), ЕТ-1 (0,68), ТхВ₂ (0,59), цГМФ (0,42), 6-кето-ПГF_la (0,37), плазміноген (0,41), ІТАП (0,52), СРБ (0,79). ЕКГ прогностично несприятливими факторами були передня локалізація інфаркту міокарда (0,74), СЗ ST (0,77). ЕхоКГ фактори включали ФВ (0,83), КДО (0,76), ММЛШ (0,63), ІПЛС (0,56). Дані ознаки в сполученні з іншими доступними неінвазивними методиками можуть служити для стратифікації хворих на ІМ при надходженні до стаціонару з виділенням групи підвищеного ризику розвитку ускладнень після ФЛТ у госпітальний період і вирішення питання про доцільність проведення ФЛТ.

З огляду на клініко-анамнестичні дані, дані ЕКГ, ЕхоКГ, активність ферментів, дані коагулограми і ЕД, були виділені комплексні показники за теоремою Байеса, що дозволяють судити про можливість життєво небезпечних шлуночкових порушеннях ритму (ШПР). Найбільше прогностично несприятливими для аритмічного варіанта ускладненого перебігу ГІМ після проведеного фібринолізису є наступні: рівні ФВіл (0,68), 6-кето-ПГF_la, (0,64), ЕТ-1 (0,73), ТхВ₂ (0,84), ТМ (0,56), СРБ (0,77), подовжений інтервал QT по ЕКГ (0,86), СЗ ST (0,69), ФВ (0,81), КДО ЛШ першої доби ІМ (0,62), ІПЛС (0,76). Точність прогнозу експертної системи близько 79%.

Прогноз у хворих з реоклюзивним варіантом ускладненого перебігу ГІМ після введення фібринолітика визначався рівнями ФГ (0,52), ТЧ (0,77), ФВіл (0,72), ІТАП (0,64), ФАК (0,67), ПДФ (0,44), СРБ (0,65), ЕТ-1 (0,74), ТМ (0,69). Точність прогнозу - близько 77,8%.

З математичних позицій побудова прогнозу лікування зводиться до установлення відповідності між виділеними категоріями його ефективності й вихідним станом хворих. Для вирішення цієї задачі використаний метод регресійного аналізу, у результаті чого будувалася лінійна модель - рівняння регресії. До числа аналізованих перемінних були включені тільки ті ознаки, для яких при попередньому аналізі була виявлена статистично значима кореляція з прогнозованим станом. Аналізувалося кілька варіантів прогностичних моделей з різними комбінаціями факторів. Остаточною вважалася модель з найбільшою точністю прогнозу, що визначалася значенням коефіцієнта множинної кореляції R². При цьому результат захворювання розглядався як кінцевий результат регресійного аналізу.

Спочатку була побудована модель для прогнозування трьох градацій результату лікування (благополучний результат чи неускладнений перебіг, неповний благополучний і неблагополучний чи ускладнений перебіг ГІМ після ФЛТ) на підставі вихідних значень 9 показників дослідження (вік, сума скарг при надходженні до стаціонару, сума анамнестичних факторів ризику, ТхВ₂, цГМФ, СРБ, МВ КФК, ФГ, КДО ЛШ). Точність прогнозування результатів лікування цією моделлю виявилася низькою (у цілому 65,4%). Тому система показників була доповнена відсотковим збільшенням (> чи <) 7 функціональних показників (сума скарг хворого, СРБ, ПДФ, ЕТ-1, МВ КФК, КДО ЛШ, ФВ), визначених на 3 добу лікування (проміжна функціональна динаміка). Побудована математична модель за таких умов полегшила розпізнавання трьох категорій ефективності лікування до 73,7%. Хоча в цілому точність розпізнання ефективності проведеного лікування цією моделлю підвищилася, але ще була недостатня для практичного використання. Щоб домогтися бажаної точності в розрізненні результату госпітального періоду захворювання, була сконструйована математична модель для прогнозування двох градацій результату лікування (благополучний результат або неускладнений перебіг і неблагополучний або ускладнений перебіг ГІМ після ФЛТ). Рівняння для прогнозування ускладненого й неускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ мало такий вигляд: ПК = 1,76 + 0,568 Ч СРБ + 0,281 Ч ФГ + 0,191 Ч П + 0,154 Ч ФК СН+ 0,013 Ч В + 0,757 Ч ТМ - 0,033 Ч ФВ, де: ПК - прогностичний коефіцієнт; 1,76 - додатковий коефіцієнт; СРБ - 0 - норма, 1 - 3,0 - 4,0 мг/л, 2 - більш 4,0 мг/л; ФГ - 0 - норма, 1 - 4,5 - 5,5 г/л, 2 - більш 5,5 г/л; П - паління: 0 - ні, 1- так; ФК СН - функціональний клас СН за класифікацією NYHA (1-4); В - вік, повних років; ТМ - 0 - норма, 1 - до - 60 пг/мл, 2 - більш 60 пг/мл; ФВ - фракція викиду (%). При значенні ПК до 1,5 прогнозують благополучний результат (неускладнений перебіг), а при значенні ПК більш, ніж 1,5 прогнозують неблагополучний результат (ускладнений перебіг) ГІМ після ФЛТ. За допомогою цієї моделі неускладнений і ускладнений перебіг ГІМ після ФЛТ прогнозувалося в 82,3% випадках. Подальше дослідження розробленої моделі на перевірочній вибірці (56 пацієнтів, які не входили в основну вибірку хворих, але були порівнянні з ними по клініко-анамнестичним параметрам і по проведеній терапії) підтвердили достатню для практичного впровадження точність прогнозування клінічно значимих вихідних ГІМ після ФЛТ.

Наступне рівняння було побудовано для прогнозування аритмічного варіанта ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ: ПК аритмічного варіанта = 0,565 + 0,5 Ч QT + 0,36 Ч КДО ЛШ + 0,212 Ч С + 0,15 Ч ЕТ-1 + 0,054 Ч 6-кето-ПГF_la + 0,033 Ч СА - 0,0018 Ч ІПЛС + 0,00043 Ч ТМ, де ПК - прогностичний коефіцієнт; 0,565 - додатковий коефіцієнт; QT - тривалість у сек; КДО ЛШ - 0 - норма, 1 - 150 - 200 мл, 2 - більш 200 мл; С - стать (1 - чоловіча, 2 - жіноча); ЕТ-1 - ендотелін-1 - 0 - норма, 1 - до 15 пг/мл, 2 - більш 15 пг/мл; 6-кето-ПГF_la - - 0 - норма, 1 -70 - 50 пг/мл, 2 - меньше 70 пг/мл; СА - сума анамнестичних факторів, що обтяжують прогноз; ТМ - тромбомодулін - 0 - норма, 1 - до - 60 пг/мл, 2 - більш 60 пг/мл; ІПЛС - індекс порушення локальної скоротності. При значенні ПК до 1,5 прогнозують благополучний результат (неускладнений перебіг), а при значенні ПК більш, ніж 1,5 прогнозують аритмічний варіант ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ. Точність прогнозу - 79,8%.

Також була побудована модель реоклюзивного варіанта ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ: ПК реоклюзивного варіанта ФЛТ = 0,065 + 0,38 Ч ФГ + 0,225 Ч П + 0,081 Ч ЦД + 0,049 Ч ФАК + 0,25 Ч СРБ + 0,072 Ч ЕТ-1 + 0,058 Ч ТЧ - 0,0265 Ч ПДФ + 0,0105 Ч ТМ - 0,0039 Ч ІТАП, де ПК - прогностичний коефіцієнт; 0,065 - додатковий коефіцієнт; ФГ - 0 - норма, 1 - 4,5 - 5,5; 2 - більш 5,5 г/л; П - паління - 0 - ні, 1 - є; ЦД - 0 - ні, 1 - є; ФАК - 0 - норма, 1 - до 450 хв, 2 - більш 450 хв; СРБ - 0 - норма, 1 - 3,0 - 4,0 мг/л, 2 - більш 4,0 мг/л; ЕТ-1 - до 15 пг/мл, 2 - більш 15 пг/мл; ТЧ - 0 - норма, 1 - 20 - 25 с, 2 - більш 25 с; ПДФ - 0 - норма, 1 - вище 15 мкг/мл, 2 - до 15 мкг/мл; ТМ - 0 - норма, 1 - до - 60 пг/мл, 2 - більш 60 пг/мл; ІТАП - 0 - норма, 1 - 15 - 20 МЕ/мл, 2 - більш 20 МЕ/мл. При значенні ПК до 1,5 прогнозують неускладнений перебіг ГІМ, а при значенні ПК більш ніж 1,5 прогнозують реоклюзивний варіант ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ. Точність прогнозу - 81,5%.

Дослідження розроблених регресійних моделей на перевірочній вибірці (62 пацієнта, які не входили в основну вибірку хворих, але були порівнянні з ними по клініко-анамнестичним параметрам і по проведеній терапії) підтвердили достатню для практичного впровадження точність прогнозування клінічно значимих вихідних ГІМ після ФЛТ.

На підставі проведеного дослідження виділені прогностичні критерії кількісних показників, що визначають прогноз захворювання. Так, рівні СРБ більше 4,0 мг/л, ТЧ більше 25 с, ФГ більше 5,5 г/л, ФАК більше 450 мин, ПДФ менш 15 мкг/мл, ІТАП більше 20 МЕ/мл, ТМ більше 60 пг/мл, ЕТ більше 15 пг/мл, 6-кето-ПГF_la менш 70 пг/мл і КДО ЛШ більше 200 мл можна вважати прогностично несприятливими і використовувати для моніторингу ефективності терапії.

Були виділені головні точки патогенетичного впливу досліджуваних чинників на виникнення РПС і ШПР протягом госпітального періоду ГІМ після проведеного фібринолізису. Так, головною точкою виникнення РПС можна вважати підвищення коагуляційного потенціалу крові унаслідок вивільнення тромбіну, що в сполученні з наявної ЕД приводить до тромботичних ускладнень. Головною точкою виникнення ШПР, очевидно, є постішемичнє ушкодження, що приводить до ще більш вираженої ЕД, підвищенню тригерної активності і електричної нестабільності міокарда. Коагуляційні процеси тут грають вторинну роль. Виділення факторів, що відіграють важливу роль у формуванні РПС і ШПР у госпітальному періоді ГІМ після проведеного фібринолізису, дозволить обґрунтовано підходити до патогенетичного лікування цих хворих.

Таким чином, реперфузія при ГІМ викликає постішемічне ушкодження міокарда і вивільнення тромбіну з фібринового згустку. У результаті постішемічного ушкодження збільшується дисфункція ендотелію, що у сукупності з підвищеною тригерною активністю та аномальним автоматизмом (re-entry) приводить до ШПР. З іншого боку, у результаті вивільнення тромбіну і дисфункції ендотелію підвищується активність факторів коагуляції, що, можливо, приводить до рецидиву інфаркту або РПС.

Організація лікувально-діагностичного процесу з включенням розробленого модуля дозволила істотно вплинути на результати лікування хворих на ГІМ після ФЛТ, що в даному дослідженні вдалося продемонструвати на другій перевірочній вибірці (48 хворих, які не входили в основну вибірку хворих, але були порівнянні з ними по клініко-анамнестичним параметрам і по проведеній терапії), коли лікування формувалося з урахуванням спрогнозованого результату. При такому підході до побудови лікувального процесу поява ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ зменшилася в порівнянні з прогнозованим у 1,3 рази. Таким чином, у проведеній роботі нами була розроблена схема клінічного прогнозування, що дозволить серед хворих на ГІМ, госпіталізованих у реанімаційні відділення, виявляти тих, кому проведена терапія інфаркту з включенням фібринолітика може принести користь. Система дозволить при надходженні хворих до стаціонару виділяти групу хворих підвищеного ризику розвитку ускладнень, які потребують профілактичні лікувальні заходи. Розроблений алгоритм прогнозування дозволить враховувати динамічність одержуваної протягом госпітального періоду інформації, як основу для короткострокового прогнозу на будь-якому етапі лікування ГІМ.

У залежності від проведеної терапії сформовано три рівноцінні клінічні групи пацієнтів. 1 група (група порівняння) - 64 пацієнта (середній вік 72,3±11,8 роки), що не одержували ФЛТ і статини внаслідок різних об'єктивних і суб'єктивних причин. Їм проводилася стандартна терапія з включенням антикоагулянтів, дезагрегантів, нітратів, в-АБ, ІАПФ, спіронолактону. У якості в-АБ були призначені атенолол (43,8% хворих), метопролол (31,2%), карведилол (25%) по 3,125 мг 2 рази на добу. Як інгібітори АПФ призначалися еналаприл (57,8% хворих), лізиноприл (42,2%), підбір дози проводили починаючи з 2,5 мг із наступним нарощуванням дози до максимально стерпної, для кожного пацієнта індивідуально від 10 до 20 мг/добу. У 2 групі - 124 пацієнта, поряд з базисною терапією проводилася системна ФЛТ стрептокіназою в дозі 1,5 млн. ОД внутрішньовенно крапельно протягом 60 хв. У третій групі - 77 хворих, на фоні базисної терапії ІМ і фібринолізису проводилася терапія симвастатином (симгал, виробник - компанія Айвекс А.С., Чехія) з першої доби госпіталізації хворого в дозі 40 мг на добу ввечері перед вечерею протягом усього періоду, що спостерігається (3 місяці). У схемах лікування не було достовірних розбіжностей у частоті використання аспірину, гепарину, ІАПФ, в-АБ. Оцінка ефективності лікування вироблялася за показниками до тромболізису, на 10, 28 добу лікування й через 3 місяці.

Була проведена оцінка впливу модифікованої терапії з включенням статинів на клінічний перебіг, функцію ендотелію, гемостаз, гемодинамічні й структурно-функціональні характеристики міокарда у хворих ГІМ після ФЛТ. Аналіз показав, що рівень ТЧ в 1 групі хворих знизився на 10,6% до 3 місяців спостереження, у 2 групі - на 18,3% і в 3 групі - на 21,2%, що вірогідно нижче показників 1 і 2 груп р<0,05. Ідентична картина спостерігалася при дослідженні інших показників гемостазу. Рівень ФГ у 3 групі хворих вірогідно знизився до 28 доби (-12,5%, р<0,05) і до 3 місяців спостереження продовжував знижуватися (-14,6%, р<0,05), що свідчило про підтримку статинами гіпокоагуляції тривалий час, що у свою чергу знижувало ризик повторного тромбоутворення. Рівень ПДФ у групі хворих, де проводилася сукупня терапія в-АБ, ІАПФ і статинами після ФЛТ, до 10 доби підвищився від вихідного показника на 18,6% (р<0,05), до 3 місяця спостереження - на 29,0% (р<0,05). При цьому, через 3 місяці показники 1 і 3 груп вірогідно продовжували розрізнятися, що свідчило про тривале збільшення під впливом модифікованої терапії з включенням статинів плазменного вмісту продуктів деградації фібриногену й фібрину, що перешкоджають полімеризації фібрину. Аналіз параметрів фібринолітичної системи крові показав, що в 3 групі хворих, до схеми лікування яких були включені статини, на 10 добу відбулася активація фібринолізису на 33,5% (р<0,05), що зберігалася довгостроково й на 28 добу була підвищена на 42,0% (р<0,05), до 3 місяця - на 40,0% (р<0,05) щодо вихідного рівня, що підтверджує позитивний пролонгований ефект сукупної терапії з включенням симвастатину на ФАК.

У пацієнтів, що обстежувалися, у динаміці лікування сукупною терапією ІАПФ, в-АБ і симвастатином після ФЛТ відзначалося достовірне зменшення вмісту вазоконстрикторів - ЕТ-1 (до 10 доби на 7,5% (р<0,05), до 28 - на 11,6% (р<0,05), до 3 місяцю спостереження - на 22,5% (р<0,05)) і ТхВ₂ (до 10 доби на 3,6% (р>0,05), до 28 - на 8,6% (р<0,05), до 3 місяця спостереження - на 15,8% (р>0,05)), збільшення активності вазодилататорів - цГМФ (через 4 тижні на 40,0% (р<0,05), до 3 місяця спостереження - на 53,3% (р<0,05)) і 6-кето-ПГF_la (до 3 місяця на 22,1% (р<0,05)). На 10 добу спостереження рівень ТМ знизився на 15,2% (р<0,05) у порівнянні з вихідним рівнем, на 28 добу - на 32,3% (р<0,05) і до 3 місяця спостереження - на 50,6% (р<0,05), що свідчить про позитивний вплив симвастатину на рівень ТМ. Ранній, до 10 доби, позитивний ефект статинів на ендотелій судин обумовлений їх плейотропними ефектами, у першу чергу реендотелізаційними впливами, які вони мають, приводить до нормалізації балансу вазоконстрикторних і вазодилатуючих факторів, показників гемостазу. Крім того, зменшення впливу нейрогормонів на судинну стінку в умовах корекції в-АБ, ІАПФ і статинами, можливо, послабляло десквамацію ендотеліоцитів, сприяло відновленню цілісності ендотеліального покриву судин, у тому числі й протромбоцитарних властивостей ендотелію.

Аналіз динаміки рівнів ліпопротеїдів (ЛП) свідчив про позитивний вплив сукупної терапії з включенням симвастатину на ліпідний спектр сироватки крові. Якщо при звичайній терапії в-АБ й ІАПФ концентрація ЛП навіть трохи підвищувалася, то при додатковому призначенні статинів на фоні зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛП низької щільності й тригліцеридів відзначалася тенденція до підвищення холестерину ЛП високої щільності. Також на фоні терапії з включенням симвастатину, через 4 тижні у хворих з вихідно високим СРБ відбулося значне його зниження на 14,3% щодо показника СРБ при надходженні до стаціонару (р<0,05). Можна припустити, що ефективність симвастатину заснована не тільки на зменшенні вмісту ЛП низької щільності й підвищенні ЛП високої щільності, але й прямій протизапальній дії, що дозволяє стабілізувати атеросклеротичну бляшку і, отже, знижувати імовірність повторного тромбозу.

За даними ЕКГ у всіх групах хворих вірогідно знизилася кількість епізодів ішемії при всіх видах терапії. При цьому достовірних розходжень між показниками всіх трьох груп не знайдено. Додатково було відзначено, що в групі хворих, що одержували статини, на фоні ІАПФ і в-АБ після ФЛТ, зменшилася кількість суправентрикулярних і шлуночкових аритмій у госпітальному періоді. Можливі механізми цих сприятливих ефектів під впливом ІАПФ і в-АБ могли бути пов'язані зі зменшенням впливу ангіотензину II, зменшенням тонусу коронарних артерій та адренергічних впливів на серце, зменшенням перед- і постнавантаження, а також з підвищенням синтезу простацикліну й рівня брадикініну.

Аналізуючи ЕхоКГ показники, можна відзначити достовірну динаміку змін до 3 місяця спостереження в групі хворих, що одержують додатково статини. Так ФВ у 3 групі хворих на 1 добу захворювання склала 43,8±10,8 %, через 3 місяці - 52,4±18,8 %, р<0,05. ТПШП і товщина задньої стінки ЛШ у динаміці лікування вірогідно не змінювалася. ІПЛС ЛШ знизився в 1 групі на 22,2% (р<0,05), в 2 - на 29,9% (р<0,05) і у 3 - на 32,5% (р<0,05). ММЛШ у 3 групі хворих на 1 добу захворювання склала 187,6±88,9 г, через 3 місяці - 144,6±42,5 г, р<0,05, свідчачи про позитивний вплив статинів на процеси пізнього постінфарктного ремоделювання. Зменшення ММЛШ через 3 місяці спостереження корелювало зі зниженням обсягів ЛШ (КСО - r=0,81 і КДО - r=0,79). Підвищення ФВ, зменшення ММЛШ та обсягів ЛШ під впливом статинів, імовірно, відбувалося за рахунок зниження перед- і постнавантаження, що при відсутності рефлекторної тахікардії дозволяло серцю працювати в більш ощадливому режимі й приводило до зменшення потреби міокарда в кисні та запобігання ішемії міокарда. Дуже важливе значення в зменшенні обсягів ЛШ і ММЛШ під впливом статинів, імовірно, мала й реендотелізація, що приводила до поліпшення функції коронарних артерій та поліпшення кровопостачання міокарда.

Оцінка частоти ускладнень госпітального періоду захворювання в залежності від проведеної терапії показала, що проведена терапія з включенням статинів не впливала на частоту шлуночкових порушень ритму. До кінця госпітального періоду в 1 групі пацієнтів частота ШТ склала 18,7%, у 2 - при введенні СК частота ШТ збільшилася до 29,8%, у 3 - при додаванні статинов склала 22,1%, р>0,05. На частоту ФШ після ФЛТ статини також не робили істотного, вірогідно помітного впливу. Рецидивуючий перебіг ІМ у групі хворих, що лікувалися стандартною терапією, склало 14,1%, у групі хворих із проведенням фібринолізису на фоні стандартної терапії - 28,2%, що свідчить про достовірне збільшення реінфарктів після ФЛТ. У групі хворих, у комплексному лікуванні яких призначався симвастатин, частота рецидиву інфаркту склала 11,7%, що вірогідно рідше частоти реінфарктів у 2 групі (р<0,05). У групі хворих, що одержують статини додатково до стандартної терапії і ФЛТ, протягом госпітального періоду захворювання відзначалося достовірне зниження частоти РПС, що розвилася в 17 хворих (22,1%) (р<0,05 щодо 2 групи). Аналіз летальності показав, що з 265 хворих з ГІМ, включених у дослідження з різних схем лікування, за 3 місяці спостереження померли в 1 групі 8 пацієнтів (12,5%), у 2 - 14 пацієнтів (11,3%), у 3 - 6 (7,8%). При цьому, у 3 групі хворих, що одержують симвастатин після ФЛТ на фоні стандартної терапії, летальність була вірогідно нижчою за інші групи (р<0,05).

Таким чином, застосування сполучної терапії ГІМ із включенням в-АБ, ІАПФ і статинів дозволяють знизити частоту ШПР, РПС, рецидивів ІМ, летальність госпітального періоду захворювання. Підсумовуючи в досліджуваних групах усі клінічно значимі ускладнення (РПС, рецидив ГІМ, аневризма ЛШ, шлуночкові тахіаритмії, ГЛШН, смерть), можна відзначити, що на фоні застосування симвастатину їхня частота склала 24,6%, тоді як у 1 і 2 групах без симвастатину - 41,2%, р<0,05 і 39,4%, р<0,05 відповідно. Отже, застосування статинів у першу добу ГІМ приводить до зниження сумарного числа ускладнень, що має безсумнівне значення як у прогностичному аспекті, так і в плані економічних витрат на додаткове лікування.

На основі дослідження, яке проведено, можна зробити висновок, що комплексна оцінка клініко-анамнестичних, гемокоагуляційних, ендотеліальних, ферментативних, запальних, гемодинамічних і структурно-функціональних показників у перші години ГІМ дозволить вибрати оптимальний та адекватно обґрунтований варіант лікування конкретного хворого, із включенням ФЛТ чи без використання фібринолізису, а також прогнозувати імовірність виникнення ретромбозу, шлуночкових порушень ритму й інших постреперфузійних ускладнень що, у свою чергу, вчасно визначить показання до додаткової профілактичної медикаментозної терапії. Включення до комплексної терапії хворих ГІМ після ФЛТ статинів з першої доби захворювання дозволить зменшити частоту постреперфузійних ускладнень і буде сприяти оптимізації результату ГІМ.

ВИСНОВКИ

На основі поглибленого вивчення ролі функціонального стану ендотелію, гемостазу, гемодинамічних і структурно-функціональних порушень при неускладненому й ускладненому перебігу ГІМ після проведеної фібринолітичної терапії проведені теоретичні узагальнення й нові вирішення наукової проблеми виділення основних факторів, що визначають патогенетичні механізми ускладнень інфаркту міокарда після фібринолізису та оптимізації лікування хворих на ГІМ після ФЛТ.

1. Фібринолітична терапія сприяє зменшенню таких ускладнень ГІМ, як ГЛШН, аневризма ЛШ, знижує госпітальну летальність. Разом з тим, при використанні для ранньої реваскуляризації міокарда стрептокінази, збільшилася частота шлуночкових порушень ритма, ранньої постінфарктної стенокардії і рецидивів ІМ.

2. Виявлено, що реакція на фібринолітичну терапію у хворих на ГІМ індивідуальна й істотно залежить від компенсаторних можливостей огранізму. Відповідно до цього, виділені неускладнений тип реакції огранізма на ГІМ та на проведення ФЛТ та ускладнений, який, у свою чергу, представлений аритмічним й реоклюзивним варіантами. Неускладнений тип характеризується сукупністю стресових ситуацій, що включають як сам ГІМ, так і постреперфузійні зміни після ФЛТ, що не викликають виражених стабільних порушень в основних системах гомеостазу. Цей тип реакції відрізняється швидкою компенсацією дисбалансу ендотеліальних, гемокоагуляційних, ферментативних, запальних і гемодинамічних характеристик.

3. Ускладнений перебіг ГІМ після ФЛТ клінічно виявляється підвищеною імовірністю ранньої постінфарктної стенокардії, рецидиву ГІМ, збільшенням ризику появи життєвонебезпечних шлуночкових аритмій. Патогенез розвитку ускладненого типа реакції організму на ГІМ і на ФЛТ характеризується високим коагуляційним та тромбоцитарним потенціалом, порушенням ендотеліальної функції вбік переваги вазоконстрикторних і виснаження вазодилататорних факторів. Цей дисбаланс пролонгується в перебігу госпітального періоду ГІМ, що свідчить про зрив компенсаторних можливостей і ще більшому збільшенню ушкодження функції ендотелію. Предикторами прогнозування ускладненого і неускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ були рівні ФГ, ФВіл, ІТАП, ЕТ-1, ТМ, 6-кето-ПГF_la, ТхВ₂, СРБ, ступінь зсуву сегмента ST, величини ФВ, КДО ЛШ, ІПЛС та ММЛШ.

4. Аритмічний варіант ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ характеризується дисфункцієй ендотелію з перевагою вазоконстрикторних факторів, вихідному порушенні структурно-функціональних показників міокарда. Найбільше прогностично несприятливі предиктори для виникнення ШПР гострого періоду ІМ після ФЛТ були наступні: рівні ФВіл, 6-кето-ПГF_la, ЕТ-1, ТхВ₂, ТМ, СРБ, подовжений інтервал QT по ЕКГ, ступінь зсуву сегмента ST, низька ФВ ЛШ, високі величини КДО ЛШ у першу добу ІМ, індексу порушення локальної скоротності.

5. При реоклюзивному варіанті ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ вихідне переважали процеси гіперкоагуляції та пригнічення фібринолітичної системи, і, у меншому ступені, порушення функції ендотелію. До прогностично несприятливих ознак для виникнення РПС після проведеного фібринолізису відносяться рівні фібриногену, ТЧ, ФВіл, ІТАП, ПДФ, СРБ, ЕТ-1, ТМ, пригнічення фібринолітичної активністі крові.

6. На основі ряду клінічних показників розроблені рівняння, що дозволяють прогнозувати аритмічний і реоклюзивний варіанти ускладненого перебігу госпітального періоду ГІМ після проведеного фібринолізису у конкретного хворого. Включення їх у прогностичну систему дозволить прогнозувати госпітальні ускладнення хворих ГІМ після ФЛТ із точністю відповідно 79,8% і 81,5% за даними оцінки їхньої чутливості і специфічності. Виділені прогностичні критерії кількісних показників, що визначають прогноз захворювання. Так, рівні СРБ більше 4,0 мг/л, ТЧ більше 25 с, ФГ більше 5,5 г/л, ФАК більше 450 мин, ПДФ менш 15 мкг/мл, ІТАП більше 20 МЕ/мл, ТМ більше 60 пг/мл, ЕТ більше 15 пг/мл, 6-кето-ПГF_la менш 70 пг/мл та КДО ЛШ більше 200 мл можна вважати прогностично несприятливими і використовувати для моніторингу ефективності терапії.

7. Виділені головні точки патогенетичного впливу досліджуваних чинників на виникнення РПС і ШПР протягом госпітального періоду ГІМ після проведеного фібринолізису. Так, головною точкою виникнення РПС можна вважати підвищення коагуляційного потенціалу крові унаслідок вивільнення тромбіну, що в сполученні з наявної ЕД приводить до тромботичних ускладнень. Головним моментом виникнення ШПР, очевидно, є постішемичнє ушкодження, що приводить до ще більш вираженої ендотеліальної дисфункції, підвищенню трігерної активності і електричної нестабільності міокарда.

8. Включення симвастатину, що має плейотропні властивості, до складу фармакотерапії ІМ, забезпечувало захист міокарда від ішемічного й реперфузійного ушкоджень, знижувало імовірність повторного тромбоутворення, запобігало прогресуючій дилатації лівого шлуночка. Відзначено достовірне зниження РПС у групі хворих, що одержували модифіковану терапію із включенням ІАПФ, в-АБ і статинів після ФЛТ за рахунок антикоагуляційного і реендотелізаційного ефектів симвастатину.

9. Сумарна кінцева точка клінічно значимих ускладнень ГІМ наприкінці госпітального періоду (РПС, рецидив ГІМ, аневризма ЛШ, шлуночкові тахіаритмії, ГЛШН, смерть) на фоні застосування стрептокінази й симвастатину в комлексній терапії ГІМ була вірогідно нижчою, що свідчить про доцільність раннього (з першої доби захворювання) і тривалого використання в-АБ, ІАПФ і статинів після проведеного фібринолізису, особливо при високому ризику розвитку ретромбозів.

1. Прогнозування перебігу гострого інфаркту міокарда після фібринолізису необхідно проводити на основі оцінки клініко-функціональних, біохімічних, ендотеліальних і коагулозалежних показників як у першу добу захворювання перед ФЛТ з визначенням неускладненого і ускладненого типів реакції організму на ГІМ та на введення фібринолітику, так і протягом госпітального періоду. Неускладнений перебіг ГІМ характеризується незначними змінами в основних системах гомеостазу при надходженні хворих у стаціонар, що швидко нормалізуються. Ускладнений - вираженими змінами вихідного стана функції ендотелію, системи гемостазу, активністі запального процесу, ферментативної активністі сироватки крові, показників ЕКГ і ЕхоКГ та розвитком ускладнень. Предикторами прогнозування ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ є: рівні ФГ, ФВіл, ІТАП, ЕТ-1, ТМ, 6-кето-ПГF_la, ТхВ₂, СРБ, ступінь зсуву сегмента ST, величини ФВ, КДО ЛШ, ІПЛС та ММЛШ. Алгоритм діагностики цих типів може служити для стратифікації хворих на ІМ з виділенням групи підвищеного ризику розвитку ускладнень після ФЛТ у госпітальний період, які мають потребу в профілактичних лікувальних заходах.

2. З огляду на динамічність одержуваної протягом госпітального періоду інформації, як основу короткострокового прогнозу ГІМ, запропоновано прості алгоритми із застосуванням клінічних даних і результатів неінвазивних досліджень. Визначені порогові значення показників гомеостаза, що визначають прогноз захворювання. Так, рівні СРБ більше 4,0 мг/л, ТЧ більше 25 с, ФГ більше 5,5 г/л, ФАК більше 450 мин, ПДФ менш 15 мкг/мл, ІТАП більше 20 МЕ/мл, ТМ більше 60 пг/мл, ЕТ більше 15 пг/мл, 6-кето-ПГF_la менш 70 пг/мл та КДО ЛШ більше 200 мл можна вважати прогностично несприятливими і використовувати для моніторингу ефективності терапії.

3. Для забезпечення оптимального лікування хворих на ГІМ після виконаного фібринолізису слід виділяти реоклюзивний варіант ускладненого перебігу ГІМ, при якому ІМ після ФЛТ ускладнюється РПС чи рецидивом ІМ, й аритмічний варіант, коли в клініці ГІМ після ФЛТ переважають аритмічні порушення. Критеріями прогнозування аритмічного варіанта стають тривалість QT, СЗ ST, ФВ ЛШ, КДО ЛШ, рівні ФВіл, 6-кето-ПГF_la, ендотеліну, ТхВ₂, СРБ, індекс порушення локальної скоротності ЛШ та рівень тромбомодуліну. Для прогнозування реоклюзивного варіанта перебігу ГІМ після ФЛТ слід опиратися на такі показники, як рівні фібриногену, ТЧ, ФВіл, ПДФ, фібринолітичної активності крові, СРБ, ендотеліну, тромбомодуліну, інгібітора тканинного активатора плазміногену-1. Вказані прогностичні критерії дозволяють зменшити обсяг біохімічних та імунологічних обстежень хворих, оскільки містять найбільш інформативні показники.

4. Рекомендовано усім хворим на ГІМ проводити ФЛТ з призначенням модифікованої медикаментозної терапії з обов'язковим застосуванням, з огляду на показання і протипоказання, з першої доби перебування хворого в стаціонарі статинів, в-адреноблокаторів і інгібіторів АПФ. Відзначено можливу ефективність такого підходу в плані зниження частоти клінічно значимих ускладнень ГІМ.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ефремова О.А. Показатели гемокоагуляционного гемостаза в динамике лечения фибринолитиками. Медицина сьогодні і завтра.- 2001, №2.- с. 81-84.

2. Ефремова О.А. Связь показателей коагуляционного гемостаза и эндотелина в динамике лечения стрептазой. Експериментальна і клінічна медицина.-2001, №4.-с.72-74.

3. Ефремова О.А. Динамика электрокардиографических показателей при неосложненном Q-инфпркте миокарда у больных, получающих стрептазу. Медицина сьогодні і завтра.- 2003, №2.- с. 39-41.

4. Ефремова О.А. Влияние фибринолитической терапии на систему гемостаза при неосложненном Q-инфаркте миокарда. Вісник Сумського державного університету. - 2003, №9(55).- с. 94-100.

5. Ефремова О.А. Динамика уровней ферментов при неосложненном Q-инфаркте миокарда в зависимости от фибринолитической терапии. Експериментальна і клінічна медицина.-2004, №4.-с.110-113.

6. Ефремова О.А. Особенности течения острого инфаркта миокарда, осложненного аневризмой сердца, у больных, получавших стрептазу. Український медичний альманах.- 2004.- Том 7, №3.-С.38-40.

7. Ефремова О.А. Предикторы возникновения аневризмы левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда после фибринолитической терапии. Вісник Сумського державного університету.- 2004, №7(66).- с. 111-115.

8. Ефремова О.А. Влияние стрептазы на уровень МВ КФК и АЧТВ в остром периоде инфаркта миокарда. Врачебная практика.- 2004, №2.- с.91-94.

9. Ефремова О.А. Гемостаз, эндотелиальные и гемодинамические параметры при гиперхолестеринемии в остром периоде инфаркта миокарда. Медицина сьогодні і завтра.- 2003, №4.- с. 44-48.

10. Ефремова О.А. Влияние фибринолитической терапии на функцию эндотелия при неосложненном Q-инфаркте миокарда. Медицина сьогодні і завтра.- 2004, №1.- с. 92-96.

11. Єфремова О.О. Гостра серцева недостатність у хворих інфарктом міокарда після фібринолітичної терапії: діагностичні критерії і їх прогностичне значення. Медична освіта.- 2004, №2.- с.44-48.

12. Єфремова О.О. Вплив стрептази на клініко-гемодинамічні показники у хворих на гострий інфаркт міокарда, ускладнений порушеннями ритму. Одеський медичний журнал - 2004, №6(86).- с.32-35.

13. Єфремова О.О. Вплив фібринолітичної терапії на систему тромбомодуліна і гемостаз у хворих на неускладнений інфаркт міокарда. Вісник наукових досліджень.- 2005.- №1.- С.118-121.

14. Єфремова О.О. Оцінка ефективності реперфузійної терапії інфаркту міокарда. Вестник неотложной и восстановительной медицины.- 2005.- Т.6.- №1.- С.21-23.

15. Єфремова О.О. Інформативність клініко-інструментальних показників у хворих, що одержували стрептазу, для прогнозування шлуночкових порушеннь ритму. Український медичний альманах.- 2004.- Том 7, №4.-С.43-46.

16. Ефремова О.А. Кононенко Л.Г. Инфаркт миокарда: выбор оптимальной комплексной терапии в остром периоде. Експериментальна і клінічна медицина.-2002, №1.-с.78-80.

17. ЕфремоваО.А., Гунько И.Н. Взаимосвязь между показателями коагулограммы и эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме. Український терапевтичний журнал.- 2002.- Т.4, №3.-С.64-67.

18. Ефремова О.А., Лапшина Л.А. Клиническая эффективность фибринолитической терапии в сочетании с -блокаторами, ингибиторами АПФ при остром инфаркте миокарда. Вісник Вінницького державного медичного університету 2003; 2/1: 479-481.

19. Кравчун П.Г., Ефремова О.А. Влияние стрептазы на течение неосложненного Q-инфаркта миокарда. Международный медицинский журнал.- 2003.-Т.9, №4.- с.18-20.

20. Кравчун П.Г., Ефремова О.А., Погурельская Е.П. Факторы, определяющие течение и исходы госпитального периода острого инфаркта миокарда у больных после фибринолиза. Вісник Сумського державного університету.- 2004, № 11(70).- с. 95-102.

21. Ефремова О.А., Погурельская Е.П. Влияние симвастатина на показатели гемостаза у больных острым инфарктом миокарда после фибринолитической терапии. Кровообіг та гемостаз.- 2005.- №3-4.- С.88-93.

22. Деклараційний патент „Спосіб прогнозування наслідку гострого інфаркту міокарда”, патент 55732 А, МПК А61В10/00. Заявка № 2002054369 від 28.05.2002; Опубл. 15.04.2003, Бюл. № 4. Малая Л.Т., Єфремова О.О., Філіпцов В.І.

23. Деклараційний патент „Спосіб контролю ефективності лікування фібринолітиками гострого інфаркту міокарда”, патент 600053 А, МПК G01N33/48, А61К35/74. Заявка № 2003010429 від 17.01.2003; Опубл. 15.09.2003, Бюл. № 9. Малая Л.Т., Єфремова О.О.

24. Деклараційний патент „Спосіб визначення показань до тромболізису”, патент 6771, МПК А61В10/00. Заявка № 20041109433 від 17.11.2004; Опубл. 16.05.2005, Бюл. № 5. Кравчун П.Г., Єфремова О.О., Овчаренко Л.І., Погурельська О.П.

25. Ефремова О.А. Влияние стрептазы на уровень ферментов и фибринолитическую активность в остром периоде инфаркта миокарда. Статья в сборнике научных работ МЗ Украины, Национальной фармацевтической академии Украины. “Лекарства-человеку”.- 2002.- Т.17, №1.- С.173-176.

26. Ефремова О.А., Кожин М.И., Молодан В.И. Влияние стрептазы на уровень эндотелина в остром периоде инфаркта миокарда. Статья в сборнике научных работ МЗ Украины, Национальной фармацевтической академии Украины “Лекарства-человеку”.- 2001.-Т.16, №1-2. - С.205-208.

27. Ефремова О.А. Применение тромболитических средств при остром инфаркте миокарда (обзор). Достижения и перспективы развития терапии в канун ХХI века: Сб.науч.тр./ Редкол.:Л.Т.Малая (отв.ред.) и др.; МЗ Украины, Харьк. гос. мед. ун-т.; АМН Украины, НИИ терапии.- Харьков,- 2000.-с.135-138.

28. Ефремова О.А., Кононенко Л.Г., Нестерцова И.А. Влияние фибринолитиков на гемостаз у больных острым инфарктом миокарда. Материалы научных трудов республиканской научно-практической конференции: “Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни” 19-20 апреля 2001г. - Институт терапии АМН Украины, изд-во “Форт”.-Харьков, 2001.-с. 45.

29. Ефремова О.А., Кононенко Л.Г., Панченко Г.Ю. Оценка эффективности лечения острого инфаркта миокарда. Республиканская научно-практическая конференция: “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике и лечении” 15 ноября 2001г. Институт терапии АМН Украины. - с. 4.

30. Ефремова О.А. Электрокардиографические и эхокардиографические показатели при остром инфаркте миокарда в динамике лечения стрептазой. Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини” 19-21 вересня 2002 року, Суми, с.62.

31. Ефремова О.А. Рівень ферментів та електрокардіографічних показників в динаміці лікування стрептазою хворих гострим інфарктом міокарда. IV Всеукраїнська науково-практична конференція “Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів”, Харків, 30-31 травня 2002 р.-C.26-27.

32. Ефремова О.А., Кононенко Л.Г., Череватов Б.Г. Влияние сочетанного применения симвастатина и стрептазы в остром периоде инфаркта миокарда на гемодинамические показатели и функциональное состояние эндотелия при гиперхолестеринемии. Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з международною участю “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів” Вінниця 11-12 лютого 2003 року. Вісник Вінницького державного медичного університету 2003; 1/1: 136-137.

33. Ефремова О.А., Лапшина Л.А. Изучение влияния фибринолитической терапии в сочетании с -блокаторами, ингибиторами АПФ на гемодинамику и функцию эндотелия при остром инфаркте миокарда. Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні проблеми тромбозу і порушень гемостазу в клінічній медицині” Київ, 20 березня 2003 року.- с.34-35.

34. Кравчун П.Г., Ефремова О.А. Кардиозащитные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при инфаркте миокарда после фибринолитической терапии. Сборник тезисов Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ “Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии” / Научно-практический журнал “Кардиология СНГ”.-Том 1, 2003.-с.141-142.

35. Ефремова О.А., Лапшина Л.А. Применение в-блокаторов, ингибиторов АПФ и их сочетания после фибринолитической терапии при остром инфаркте миокарда. “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”: Тези доповідей III Міжнар. наук.-прак. конф. Ч.II. - X.: Вид-во НФаУ, 2003.- 73-74.

36. Ефремова О.А., Панченко Г.Ю. Динамика уровней ферментов при неосложненном Q-инфаркте миокарда. „Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування”, біотехнологія”: Тезисы ІІ Республиканской науч.-прак. конф.-X.: 16-17 октября 2003 год. - с.15.

37. Ефремова О.А., Овчаренко Л.И., Череватов Б.Г., Нестерцова И.А. Изменение уровня тромбомодулина при неосложненном течении Q-инфаркта миокарда под влиянием стрептазы. Материалы XV з'їзду терапевтів України. 21-23 квітня 2004 р.- К.: СПД Коляда О.П., 2004. - С. 43-44.

38. Єфремова О.О., Овчаренко Л.І., Нестерцова І.А., Череватов Б.Г. Інформативність клініко-інструментальних показників у гострому періоді інфаркту міокарда для прогнозу розвитку гострої серцевої недостатності. Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т.Малої: Матеріали Всеукр. наук.-практ.конференції 20-21 трав. 2004р./Ред. рада О.Я.Бабак (голова) та ін.; АМН України та ін.-Х., 2004. - с. 80.

39. Ефремова О.А. Дисфункция эндотелия и система тромбомодулина при инфаркте миокарда в динамике лечения стрептазой. Матеріали VII Національного конгресу кардіологів України / За ред. В.М.Коваленка, Г.В.Дзяка, М.І.Лутая, Г.С.Воронкова та ін.- К.: СПД Коляда О.П., 2004.--с. 244.

40. Бабак О.Я, Волненко Н.Б., Школьник В.В., Немцова В.Д., Ефремова О.А., Овчаренко Л.И., Череватов Б.Г. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную дисфункцию при остром инфаркте миокарда в динамике лечения. Тези допов. науково-практичної конференції з міжнародною участю „Від фундаментальних досліджень до прогресу в медицині”. - Харків. - 17 січня 2005 р.-С.81.

41. Бабак О.Я, Єфремова О.О., Кліменко М.І. Прогнозування шлуночкових порушень ритму в постінфарктному періоду у хворих, що одержували стрептазу. Тези допов. науково-практичної конференції з міжнародною участю „Від фундаментальних досліджень до прогресу в медицині” - Харків. - 17 січня 2005 р.-С.81.

42. Бабак О.Я., Ефремова О.А., Череватов Б.Г., Нестерцова И.А. Оценка эффективности в-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и их сочетания при остром инфаркте миокарда, протекающего на фоне гипертонической болезни. Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії: Матеріали науково-практичної конференції / Ред. рада: Циганенко А.Я., Паращук Ю.С., Ковальова О.М. та ін. - Харків, 2004.- с.16-17.

43. Бабак О.Я., Ефремова О.А., Погурельская Е.П., Панченко Г.Ю., Череватов Б.Г., Нестерцова И.А. Прогнозирование исхода острого инфаркта миокарда после проведенной фибринолитической терапии. Матеріали ІІІ конференції Харківської обласної клінічної лікарні „Роль сучасних методів діагностики в лікуванні та реабілітації хворих”, Харків, 10 листопада, 2004.- с.10-11.

44. Бабак О.Я, Ефремова О.А., Овчаренко Л.И., Волненко Н.Б., Школьник В.В., Немцова В.Д., Череватов Б.Г. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную дисфункцию при остром инфаркте миокарда в динамике лечения. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю „Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині” присвяченої 200-річчю з дня заснування ХДМУ, 17 січня 2005 р., м. Харків, с.79.

45. Бабак О.Я., Єфремова О.О., Молодан В. І., Школьник В.В. Оцінка клінічної ефективності реперфузійної терапії у поєднанні з бета-адреноблокаторами та інгібіторами АПФ у хворих на гострий інфаркт міокарда. Дев'ятнадцята річна наукова сесія, присвячена підсумкам закінчених і перехідних етапів науково-дослідних робіт 2005 року „Досягнення і проблеми в діагностиці і лікуванні захворювань внутрішніх органів”, 3-4 лютого 2005 р., м. Харків.

46. Бабак О.Я, Ефремова О.А., Череватов Б.Г., Нестерцова И.А. Факторы, определяющие прогноз острого инфаркта миокарда после фибринолиза. “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб” присвячена пам'яті академіка Л.Т.Малої: Матеріали Всеукр. наук.-практ.конференції 21-22 квітня 2005р./Ред. рада О.Я.Бабак (голова) та інш.; АМН України та інш.-Х., 2005. - 290 с.