Прогнозування та рання діагностика пухлинних захворювань ендометрія

Проведено ампліфікацію 7 досліджених ISSR-праймерів з ДНК з нормальної і патологічної тканини і ДНК з крові кожної хворої. Всі праймери давали індивідуальний набір ампліфікованих фрагментів. Проте праймери, що містять двонуклеотидну крову (core) послідовність мікросателіта, давали яскравіші, більш чітко помітні смуги на електрофорезі порівняно з тринуклеотидними. Шість із семи праймерів не виявили відмінностей як між індівідуальними пацієнтками, так і між патологічною і нормальною тканиною. Праймер (СА) 10 G виявився дуже варіабельним.

Перший поліморфний фрагмент молекулярною вагою 100 п.н. детектовано в ДНК із зразка крові, тоді як в ДНК тканини раку ендометрія він відсутній. В результаті секвенування визначено нуклеотидну послідовність поліморфного фрагменту молекулярною вагою 100 п.н. детектованого у ДНК із зразка крові. Проведений пошук та ідентифікація у базі даних геному людини секвенованого фрагменту відносно відомих генів дозволили встановити наступну локалізацію поліморфної послідовності ДНК: хромосома 6 - 13,839,102-13,839,186. У групі зчеплення даного хромосомного регіону відомі три гени:

SIRT5 - функція невизначена, дріжджовий гомолог протеїну SIRT5, відомий як епігенетичний регулятор мовчазних генів, також є супресором рекомбінації рДНК; дослідницькі дані свідчать, що sirtuins-білки людини можуть функціонувати як міжклітинні регуляторні протеїни з моно-ADP-рибозилтрансферазною активністю;

RANBP9 - кодує білок, який є важливим для транслокації РНК і білків через комплекс ядерних пор, може змінювати транскрипційну активність кількох інших генів, зв'язуючись з їх білками, залучаючи met протоонкоген, гомеодомен-взаємодіючу протеїнкіназу 2, андрогенний рецептор і циклінзалежну кіназу 11;

CD83 - продукт CD83 антиген активує B-лімфоцити, може відігравати значну роль у представленні антигену чи у клітинних взаємодіях, що призводять до активації лімфоцитів.

Аналіз отриманих результатів показує, що кожен із цих генів може відігравати певну роль у формуванні будь-якої ракової пухлини. Розглянемо їх детальніше: отже, ми детектували певну послідовність ДНК, що присутня в нормальній тканині людини і зникає у злоякісно зміненій. Втрата певної послідовності звичайно могла вплинути на функцію певного гена, зокрема для SIRT5 це позначається на регуляції міжклітинних зв'язків, що, як відомо, є складовим етапу втрати клітинами певної тканини специфічності; для гена RANBP9 така зміна автоматично призводить до активізації його білком транскрипції протоонкогена Met, який, як відомо, експресується у багатьох типах клітин (тканинах гепатом, карциномах легень, шлунка, підшлункової залози, прямої кишки, нирок, яєчника, у клітинах раку шкіри), але з надзвичайно високою інтенсивністю - у клітинах епітеліального походження, до яких, зокрема, належить і ендометрій; мутація в гені CD83 порушує імунні реакції організму на невідомі клітини, що стає причиною безперешкодного розвитку ракових пухлин.

Другий поліморфний фрагмент молекулярною вагою 174 п.н. детектовано в ДНК із зразка пухлини, тоді як в ДНК крові він був відсутній. Пошук проводили за аналогічною методикою, локалізація поліморфної послідовності ДНК визначена у хромосомі 10 - 18, 576, 675-18, 576, 696. У групі зчеплення даного хромосомного регіону відомі три гени: RAI2, CDKL5, PPEF1. При аналізі даних результатів перш за все враховували той факт, що поліморфний фрагмент, у межах вивченої вибірки, зустрічається не лише в ДНК з пухлин, але й у зразках нормальної тканини. Низька вірогідність участі вивченої ділянки ДНК у формуванні раку ендометрія підтвердилася після визначення функцій найближчих генів. Лише для гена ретиноїдної кислоти (RAI2) можна припустити потенційну роль у розвитку пухлини, враховуючи його значення у дозріванні та набуванні специфічності. Останні дослідження внесли цей ген у список потенційних прогностичних маркерів для раку молочної залози. Що ж до родини протеїнкіназних генів - відомі їх мутації, пов'язані із розвитком різних типів раку людини, але за геном CDKL5 таких мутацій не виявлено.

Крім того, детектовано поліморфні послідовності на 1 та 3 хромосомах. Серед проаналізованих генів увагу привертають такі: PLK3, PTCH2, PRDX1 - можуть відігравати певну роль в регуляції клітинного циклу, розвитку та прогресії пухлин; DMAP1 - ген кодує субодиниці кількох окремих комплексів, залучених у репресію або активацію транскрипції. Білок є також компонентом нуклеосомної ацетилтрансферази H4 комплексу і взаємодіє із транскрипційним корепресором пухлино-чутливого гена 101 і проапоптозного летального білку.

В цілому, проведене дослідження дозволило виявити кілька генів, які прямо чи опосередковано беруть участь у розвитку раку ендометрія і які раніше у відомій літературі не обговорювалися. Оскільки не спостерігається популяційних закономірностей в успадкуванні за цими генами, результати, представлені у даній роботі, дозволять вивчати специфічні шляхи розвитку раку ендометрія асоційованого із поліморфізмом у межах окремого генотипу, що є найактуальнішим завданням сучасної медицини, яка сподівається вийти на рівень індивідуальної терапії, а тим більше запобігання захворюванню.

Підвищена нестабільність генома - найважливіша властивість пухлинних клітин, що забезпечує прогресію новоутворень. Відомо, що основною причиною виникнення та прогресії злоякісних новоутворень є порушення функціонування порівняно невеликої кількості генів, зокрема протоонкогенів та генів-супресорів пухлинного росту (антионкогенів). Крім того, існує велика група генів-модуляторів, які не відповідають за злоякісну трансформацію клітин, але сприяють поширенню пухлини в організмі. Суперечливість більшості доступних даних, а також зрозуміла мультифакторність хвороби не дають можливості впевнено користуватися відомими молекулярно-генетичними маркерами. Для підвищення надійності діагностики і прогнозу, внесення своєчасних змін в заходи індивідуального скринінга, а також зниження ризику небажаних наслідків лікування раку необхідно визначати у кожної пацієнтки «профіль» експресії генів, які найбільшою мірою «задіяні» при даному виді пухлини з урахуванням регіону мешкання індивідуума, тобто епідеміологія раку має бути молекулярно-генетичною. На сьогодні у масштабах генома основним інструментом пошуку діагностичних генних маркерів патології ендометрія є виключно технологія дослідження профілів транскрипції на основі ДНК-біочипів, підтвердженням чому є цей фрагмент дослідження.

Алгоритм саногенетичного типування було розбито на кілька етапів. На першому етапі оцінювалася сума набраних балів. При цьому якщо сума не перевищувала 15 балів, такий санотип відносили до гранично-збалансованого (з відповідним сприятливим прогнозом); якщо сума була у межах від 16 до 19 балів, такий санотип відносили до припустимо-збалансованого (з відповідним відносно сприятливим прогнозом). Нарешті, якщо сума перевищувала 20 балів, такий санотип відносили до дизрегуляторного. У цьому випадку аналізувалися ті системи, що мали гранично виражені 3-бальні оцінки, і на їх основі обговорювалася можлива природа виявленої дизрегуляції. Кожна з виділених референтних груп за наведеними співвідношеннями помітно відрізнялася: так, у контрольній групі частота зустріваності гранично-збалансованих санотипів складала 62 %, а дизрегуляторні стани були виявлені у 19 % жінок; у групі хворих із залозистою гіперплазією ендометрія частота зустріваності гранично-збалансованих станів помітно знижувалася (до 23 %), але частота зустріваності дизрегуляторних санотипів перебувала на рівні контрольної групи (20 %); у пацієнток зі залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія спостерігалося помітне зростання дизрегуляторних санотипів, а при атиповій гіперплазії, хоча число гранично-збалансованих санотипів було рекордно низьким (11 %), частота дизрегуляторних санотипів була на рівні перших двох груп. Цей результат здається досить симптоматичним і підкреслює ту обставину, що прогностично несприятлива атипова гіперплазія формується на фоні мінімального вимкнення загальноорганізмених систем саногенезу (показник загальноорганізменої адинамії). Нарешті, винятково часто дизрегуляційний санотип зустрічається при верифікованій аденокарциномі ендометрія, що підкреслює найбільшу обтяженість цього патоморфозу на рівні цілісного організму.

У наведених результатах чітко визначається той факт, що у жінок з різними патологічними станами ендометрія, як і у практично здорових жінок контрольної групи, у системах регуляції ендокринного, імунного, серцево-судинного, дихального та нейросенсорного статусів організму з різною частотою і з різними варіаціями реєструються дизрегуляторні стани, що прогнозують ускладнюючі процеси на рівні цільного організму. За допомогою розробленого ранжиру центильних значень рівнів функціональної адекватності у кожній референтній групі були визначені інформативні критерії, що зустрічаються найбільш часто, на основі яких референтні групи певною мірою диференціюються залежно від патоморфозу ендометрія. З цією метою усі варіанти дизрегуляторних санотипів аналізувалися за внеском окремих регуляторних. Так, у контрольній групі дизрегуляторний санотип асоціювався з напруженням в регуляції переважно скоротливості серцевого м'яза і серцевого ритму, а сумарний бал був у межах 20-22 балів. При залозистій гіперплазії найбільш часто зрушення спостерігалися зі сторони гормональної системи, центрального і периферичного кровообігу, а сумарна оцінка була у межах 20-23 балів; при залозисто-кістозній гіперплазії підкреслений внесок спостерігався зі сторони імунної системи і нейросенсорної регуляції, а сумарний бал знаходився на рівні 22-27 балів. Нарешті, при аденокарциномі ендометрія напруження асоціювалися паралельно з 1-6 регуляторними системами, і сумарний бал був у межах 23-28.

На заключному етапі аналізу санотипів з'явилася можливість диференціювати природу дизрегуляторних станів на рівні окремих внутрішньосистемних функцій, що можна проілюструвати на прикладі аналізу ендокринних дизрегуляцій. Ендокринний статус оцінювався за наступними зчепленими критеріями:

1. рівень рецепторів естрогенів і прогестерону;

2. рівень статевих гормонів;

3. рівень кортикоїдів;

4. рівень гормонів щитовидної залози.

Частота зустріваності ендокринних дизрегуляцій досить висока (у кожного 5-го пацієнта), при цьому в рівній пропорції визначаються процеси як підвищеної, так і зниженої функції. Важливою є також та обставина, що внесок в ендокринну дизрегуляцію вносять у близькій пропорції майже всі рівні регуляції. Оскільки ефективність комплексної терапії апріорно пов'язана з індивідуальними варіантами дизрегуляторних статусів, то можна стверджувати, що індивідуальне санотипування створює умову для реалізації адресної ендокринної корекції. Так само можна чекати підвищення ефективності терапії при корекції систем регуляції серцевої, судинної, дихальної і нейросенсорних функцій. Треба зазначити, що впровадження в гінекологічну практику методології полісистемного саногенетичного моніторування не ускладнить, а значно полегшить клінічну діагностику тяжкості перебігу захворювань ендометрія, оскільки пропонований інструментарій забезпечує експресне і висококваліфіковане обстеження і дозволяє обійтися без реферування до складно організованої і не завжди об'єктивної консультативної допомоги із залученням великого числа фахівців.

Порівняльний аналіз зустріваності дизрегуляторних станів у системі регуляції скоротності серцевого м'яза показав наступне. Найбільш часто з-поміж дизрегуляцій зустрічаються функціонально напружені стани з боку включення передсердного комплексу і гіпонапружені стани з боку останньої стадії реполяризації у шлуночковому комплексі. Таке сполучення, що зустрічається найбільш часто, обумовлює те, що брадикардичний ритм (гіпонапруження за ЧСС) зустрічається в 3 рази частіше, ніж тахікардичний. У цілому інтегральна оцінка зрушень у PQRST-комплексі з великою вірогідністю припускає, що основним ініціюючим фактором зазначених зрушень є гіподинамічний режим лікування хворих на гінекологічні захворювання. У плані рекомендацій, що поліпшують функціональний статус серцевого м'яза, необхідно передбачити застосування тренінгових фізіопроцедур, спрямованих на інтенсифікацію реполяризаційних процесів у м'язі серця: масажі, контрастні процедури, прогулянки, невисокої інтенсивності тренажери. Пропонований експресний метод детекції PQRST-комплексу дозволить адресно використовувати ЛФК-заходи й об'єктивно експертувати їх ефективність.

Порівняльний аналіз зустріваності дизрегуляторних станів у системі регуляції серцевого ритму пацієнток досліджуваних груп показав, що функціональний статус системи регуляції серцевого ритму відзначається переважним гіподинамічним станом: спектр потужності ритмів серця (ТР) у гіпофункціональних станах зустрічається більше ніж у 5 разів частіше, ніж у гіперфункціональних станах, причому за рахунок превалювання (більше ніж у 5 разів) парасимпатичного контуру (LF). Важливо підкреслити, що ці гіпофункціональні зрушення швидше за все не відносяться до патологічно значимих, оскільки співвідношення парасимпатичної і симпатичної (LF/HF) іннервації помітно зрушуються тільки у кожної 11-12-ї пацієнтки. Наведені результати підкреслюють інформативність кардіоритмографії при реєстрації преморбідних станів, що створює можливість їх корекції за допомогою ЛФК-терапії. У цілому дослідження функціонального стану систем регуляції серцевої діяльності у хворих на гінекологічні захворювання переконує нас у тому, що найбільш часто статус хворих ускладнюється коректованими функціональними напруженнями, а не фіксованими патологічними процесами.

У цьому випадку експресна, динамічна електрокардіоритмографія є більш інформативною, ніж спеціалізоване кардіоконсультування, оскільки вона діагностує порушення на стадіях преморбідного прояву, коли вони можуть ефективно нівелюватися комплексом цілеспрямованих ЛФК-заходів.

Порівняльний аналіз зустріваності дизрегуляторних станів у системах регуляції дихання у хворих на гінекологічні захворювання показав наступне. Значимі частоти напруження у обстежених нами хворих відзначаються тільки відносно наднизькочастотної і низькочастотної складових дихального спектра і тільки вбік гіпофункціональних зрушень. При цьому ані часові характеристики вдиху і видиху, ані обсяги спонтанного дихального акту не модифікуються. Звідси можна зробити припущення, що при досліджуваних варіантах гінекологічних захворювань регуляція спонтанного дихального акту практично не порушується. Але такий висновок не виключає, що сполучення процесів дихання і кровообігу може бути порушеним.

Таким чином, на основі наведених результатів досить обґрунтовано можна припустити, що при досліджуваних гінекологічних захворюваннях при збережувальному варіанті дихального акту чітко відслідковується порушення сполучень регуляції периферичного кровообігу і частоти серцевих скорочень на окремих етапах дихання. Так, практично у кожної третьої обстеженої різко підвищується обсяг депонованої в легені крові (за ростом амплітуди тиску) і знижується час, протягом якого відбувається підвищення ЧСС. У кожної 5-ї обстеженої амплітуда росту ЧСС помітно знижена. Таким чином, мікро- і макрорівневі взаємини розходяться за двома механізмами: зростає периферичний опір артеріальному тискові (внаслідок чого виникає необхідність у додатковому депонуванні крові в легенях) і підвищується гіпоксична стійкість периферичних тканин (внаслідок чого знижується час максимальної активації ЧСС і амплітуда ЧСС-зрушень на дихальній хвилі). Події розходження відбуваються у тій чи іншій мірі при залозисто-кістозній проліферації і злоякісній трансформації: при першому варіанті більш часто зустрічаються гіперфункціональні зрушення у СПА мм Hg (у 53 %), а при другому варіанті майже у кожної другої обстеженої зустрічається гіпофункціонально спрямоване зрушення в СПТ max HRc (46 %) і частіше, ніж у кожної третьої (37 %), - гіпофункциональні зрушення по СПHR max. Необхідно підкреслити, що вказані функціональні сполучення виявляються тільки на рівні паралельної безперервної спіро-артеріо-кардіо-ритмографії, що свідчить про високу інформаційну значимість атестованого підходу у клініці гінекологічних захворювань. Практико-орієнтоване значення цього підходу полягає в тому, що на основі інтерпретацій диференціюючих напружень можна обґрунтовувати адресні методи їх корекції, що сприяють підвищенню функціональної стійкості організму в умовах формування верифікованої гінекологічної патології.

Отримані нами дані підтверджують сформульовану концепцію про те, що основою для виникнення патологічного ланцюга взаємозалежних процесів, що призводять врешті-решт до виникнення раку ендометрія, є поломки на генетичному рівні, і саме ці поломки є відображенням пухлинної патології ендометрія на мікрорівні. Що ж до порушень основних регуляторних систем, залучених у тій чи іншій мірі у патологічний процес, то вони є відображенням даного патологічного процесу на макрорівні, і є вже результатом сформованого порочного кола. І саме діагностика пухлинного процесу на мікрорівні допоможе проводити максимально ефективний індивідуальний скринінг пацієнток на наявність схильності або початкових проявів раку ендометрія, що дозволить впритул підійти до індивідуальної діагностики і розробки оптимальних схем індивідуального ведення і лікування пацієнток.

Виходячи з отриманих нами даних, планується проведення досліджень транскриптомів при раку ендометрія у жительок України з використанням технології повногеномних ДНК-біочипів. На підставі одержаних результатів і опублікованих даних планується впровадження на клінічних базах ОДМУ технології виготовлення спеціалізованих ДНК-біочипів для дослідження раку ендометрія. З використанням даних ДНК-біочипів заплановано аналіз репрезентативних вибірок пацієнток в Україні, хворих на рак ендометрія, з метою вибору і верифікації специфічних для української популяції генних маркерів для доклінічної діагностики. Обрані гени стануть основою для розробки і впровадження в клінічну практику діагностичних методів і систем на основі технології біочипів.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення наукових досліджень по вивченню патогенетичних механізмів розвитку пухлин ендометрія на молекулярно-генетичному, хромосомному, тканинному, системному та загальноорганізменному рівнях, що дозволяє кваліфікувати роботу як новий напрямок у вирішенні наукової проблеми в галузі акушерства і гінекології. Проведене дослідження створює теоретичну базу для розробки скринінгових програм із застосуванням молекулярно-генетичних методів, що є основним елементом стратегічної тактики боротьби з онкозахворюваннями.

1. Пухлинна патологія ендометрія - генетично обумовлена дизрегуляційна патологія з наявністю дисбалансу в роботі основних регуляторних систем. Найбільш впливовими чинниками ризику виникнення і прогресування пухлинної патології ендометрія слід вважати порушення метаболізму, обтяжений генеалогічний анамнез, травматизацію слизової оболонки матки в анамнезі, а також порушення функціонального стану системи «гіпофіз - яєчники - щитоподібна залоза - матка».

2. Характерною особливістю тканинних механізмів регуляції проліферативних процесів ендометрія є активність NO-синтази як універсального маркера дизрегуляції. Зменшення активності цього фермента, що відбувається синхронно зі зменшенням кількості рецепторів до естрадіолу та прогестерону в бік їх зникнення при прогресуванні захворювання, може бути прогностичним критерієм переходу гіперпластичних процесів у неопластичні.

3. Проведені імунологічні дослідження показали, що у 74 % хворих на пухлинну патологію ендометрія мають місце ті чи інші порушення показників клітинного імунітету, що майже у 7 разів перевищує частоту виявлення відповідних імунологічних відхилень у контрольній групі. У хворих з верифікованою аденокарциномою ендометрія частіше за все виявляються порушення відносного вмісту у крові Т-хелперів і Т-цитотоксичних клітин. Оцінка ізольованих показників клітинного імунітету у пацієнток з різними видами пухлинної трансформації ендометрія не відбиває тяжкості патологічного процесу, та не може бути використана в якості діагностичного маркера. З метою підвищення інформативності імунологічних досліджень було розроблено новий оціночний критерій під назвою «індекс пухлиноспецифічної реактивності» (ІПР), який дозволяє прогнозувати динаміку пухлинного процесу і може використовуватися як один із скринінгових критеріїв формування пухлини ендометрія. Застосування ІПР дозволило вперше описати 2 типи сукупних змін показників клітинного імунітету, характерних для осіб з пухлинною патологією. Виявлено пряму кореляцію між рівнями трийодтироніну та відносним вмістом ЕК у крові, а також між рівнем тиреотропного гормону і відносним вмістом Т-клітин у периферичному кровотоку, що свідчить про важливу роль функціонального стану щитовидної залози у протипухлинній реактивності організму.

4. Частота виявлення раку тіла матки у пацієнток з обтяженим сімейним онкоанамнезом складає 15,8 %. Рівень спонтанних хромосомних аберацій у пацієнток із залозистою, атиповою гіперплазією ендометрія та аденокарциномою ендометрія становить 7,1 %, 29,9 % і 26,5 % відповідно.

5. При дослідженні метафазних пластинок лімфоцитів периферичної крові у хворих на пухлинну патологію ендометрія сумарно виявлено 31 сайт фрагільності хромосом; 4 сайти фрагільності 1q2.5-4.1; 2q2.4-31; 4q1.5; 5q1.4 виявлено у пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрія й аденокарциномою ендометрія як з обтяженим сімейним онкоанамнезом, так і без нього. У хворих з обтяженим сімейним анамнезом по онкопатології виявлено 4 фрагільних сайти 17q2.2; 1q2.2; 1q1.4; 2p1.5-2.2, які не зустрічаються у хворих без обтяженого сімейного онкоанамнезу, що свідчить про генетичну детермінацію та полігенну природу пухлинної патології ендометрія.

6. Проведені молекулярно-генетичні дослідження свідчать про зміни у групах онкогенів, генів-супресорів, генів стероїдних рецепторів та стероїдогенезу та генів системи детоксикації. Аналіз співвідношення генотипів гена NAT2 із швидким і повільним ацетилюванням у хворих на рак ендометрія вперше виявив, що повільно ацетилюючий алель S2 (мутація 590 G-A) гена ариламін N-ацетил трансферази 2 з високим ступенем достовірності (Р<0,001) присутній у хворих на рак ендометрія. Ділянки ДНК, розташовані в геномі людини між мікросателітними послідовностями, відіграють суттєву еволюційну роль, оскільки відбивають певний рівень популяційного поліморфізму (до 43 %). Суттєві відмінності молекулярно-генетичного рівня між нормою та патологією (до 71, 4 %) однієї людини свідчать про участь ISSR-локусів у пухлиноутворенні або ж про їх зчеплення із впливовими локусами. Встановлена гомологія поліморфних фрагментів, отриманих методом ISSR-праймування, із певними послідовностями в геномі людини і визначена можлива функція ділянок ДНК, що розташовані між мікросателітними повторами і мають внесок у мінливість механізмів пухлиноутворення.

7. У пацієнток з різними формами пухлинної трансформації ендометрія, у тому числі і в разі відсутності верифікованої патології, у системах регуляції ендокринного, імунного, серцево-судинного, дихального та нейросенсорного статусів організма з різною частотою і з різними варіаціями реєструються дизрегуляторні стани. Визначення індивідуального санотипу та інтерпретація диференціюючих напружень дозволяє обгрунтувати адресні методи їх корекції, що сприяє підвищенню функціональної стійкості організму в умовах формування пухлинної патології.

8. Виявлені порушення на генетичному, хромосомному, тканинному та системному рівнях дають можливість розглядати пухлинні захворювання ендометрія як дизрегуляційну патологію, запроновані доклінічні діагностичні критерії їх розвитку (фрагільні сайти, мікросателітна нестабільність, індекс пухлинної реактивності, активність NO-синтази, стан рецепторного апарату ендометрія) поглиблюють уявлення про механізми канцерогенезу і можуть використовуватися у спеціалізованих клінічних закладах. Єдиним шляхом створення доступної донозологічної скринінгової системи є створення повногеномного ДНК-чипа, підтвердженням чого є проведене дослідження.

Практичні рекомендації

1. Пацієнтки, що мають контакт із мутагенами, а також ті, в анамнезі яких є факт кількаразової травматизації ендометрія, особливо при наявності онкообтяженості, повинні бути віднесені до групи підвищеного ризику розвитку пухлин ендометрія з відповідною зміною у скринінгових і лікувальних заходах.

2. При лікуванні пацієнток з пухлинними захворюваннями ендометрія, навіть у разі відсутності специфічних скарг, особливу увагу слід приділяти функціональному станові щитовидної залози як універсального санорегулятора й ендокринного органа, зчепленого з показниками клітинного імунітету.

3. Використання імуногістохімічного визначення рецепторного профілю ендометрія дозволяє диференційовано підходити до лікування пацієнток з пухлинною патологією цієї локалізації. У онкообтяженого контингенту хворих при збереженому рецепторному профілі лікування потрібно починати з призначення гормональної терапії із щомісячним моніторингом її ефективності. В разі недостатньої кількості рецепторів або при їх відсутності, а також коли ефект від гормонотерапії негативний, слід застосовувати кріоаблативні технології, що нормалізують рецепторний статус слизової оболонки матки, і лише в разі неефективності удаватися до ендоскопічної аблації або резекції ендометрія.

4. В ході лікування пацієнток з пухлинними захворюваннями ендометрія при наявності онкообтяженості небажано використовувати внутрішньоматкові гормональні системи, які виключають можливість динамічного моніторингу тканинних змін, тому що мутації у промоторних регіонах рецепторів, які з великою частотою зустрічаються у цієї групи пацієнток, роблять тканину ендометрія нечутливою до гормональної терапії.

5. Активність оксиду азоту в тканині ендометрія є маркером тканинного саногенезу. Визначення цього показника при зіставленні з морфологічною картиною тканини дозволяє прогнозувати динаміку пухлинного процесу.

6. Визначення індексу пухлиноспецифічної реактивності при лікуванні пацієнток з комплексною й атиповою гіперплазією ендометрія дозволяє прогнозувати динаміку пухлинного процесу і вчасно вносити патогенетично обґрунтовані корективи у схеми лікування хворих з цією патологією.

7. Визначення фрагільних (ламких) сайтів хромосом може слугувати показником загальної нестабільності геному, а їх специфічна локалізація може бути маркером схильності до розвитку пухлин різних локалізацій. На підставі визначення ламкості сайтів і аналізу факторів, що призводять до нестабільності геному конкретної пацієнтки, необхідно вносити корективи, що усувають агресивні чинники. Разом з тим факт стабілізації геному в ході терапії відбиває загальноорганізменні саногенетичні тенденції і свідчить про стабілізацію патологічного процесу.

8. Визначення індивідуального санотипу дає можливість виробити комплексну лікувальну тактику, що дозволяє досягти функціональної рівноваги і призначуваним специфічним лікуванням не виснажувати власний саногенетичний потенціал.

9. Доцільно проводити на доклінічному етапі генетичний скринінг із застосуванням ДНК-чіпової технології, яка об'єктивізує і значно спрощує формування груп ризику виникнення пухлин ендометрія; дозволить індивідуалізувати скринінг; вносити патогенетично обґрунтовані корективи у схеми лікування хворих з цією патологією залежно від приналежності зацікавлених генів до тієї чи іншої групи; вчасно й обґрунтовано застосовувати органозберігаючі малоінвазійні технології у хворих з високим ризиком узлоякіснення тканини ендометрія.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Перспективи ендохірургії в гінекології / Запорожан В.М., Гладчук І.З., Рожковська Н.М., Дубініна В.Г. // Вісник наукових досліджень. - 2002. - № 2 (додаток). - С. 10-11. (Внесок дисертанта: обговорення результатів та висновків, участь у доборі літератури та клінічного матеріалу).

2. Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Иммунно-эндокринные взаимоотношения у женщин репродуктивного возраста с различными видами трансформации эндометрия // Буковинський медичний вісник. - 2002. - Т. 6, № 3. - С. 215-220. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, добір матеріалу).

3. Роль эндогенного оксида азота в индукции опухолевого роста / Запорожан В.Н., Гоженко А.И., Корнеенко Т.В., Макулькин Р.Ф., Дубинина В.Г. // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О. Можаєва. - 2002. - № 2. - Т. 3. -

4. С. 77-83. (Внесок дисертанта: обговорення результатів та висновків, добір літератури та клінічного матеріалу).

5. Дубініна В.Г., Рибін А.І. Біологічна роль оксиду азоту в ендометрії жінок репродуктивного віку // Одеський медичний журнал. - 2002. - № 4 (72). -

6. С. 112-114. ( Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, добір матеріалу).

7. NO-синтазная активность при различных видах гиперпластических процессов эндометрия / Запорожан В.Н., Насибуллин Б.А., Дубинина В.Г., Рыбин А.И. // Вісник морфології. - 2003. - Т.9, № 1. - С. 17-19. (Внесок дисертанта: обговорення результатів, формулювання висновків, участь в дослідженні, добір клінічного матеріалу).

8. Гістеректомія: вибір доступу / Запорожан В.М., Гладчук І.З., Рожковська Н.М., Дубініна В.Г., Процепко О.О. // Вісник наукових досліджень. - 2003. - № 1. -

9. С. 107-108. (Внесок дисертанта: обговорення результатів та висновків, участь у доборі клінічного матеріалу).

10. Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Оксид азота в эндометрии женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия // Репродуктивное здоровье женщины. - 2003. - № 1 (13). - С. 77-79. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, добір клінічного матеріалу).

11. Дубініна В.Г., Кузєва Н.Г. Міома матки: сучасний погляд на етіопатогенетичні ланки // Одеський медичний журнал. - 2003. - № 2 (76 ). -

12. С. 88-92. (Внесок дисертанта: формулювання ідеї огляду, добір літератури та її аналіз, оцінка стану проблеми, написання огляду).

13. Дубініна В.Г., Кузєва Н.Г. Органозберігаючі ендовідеохірургічні операції в лікуванні міоми матки // Одеський медичний журнал. - 2003. - № 4 (78). -

14. С. 33-37. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, участь у доборі клінічного матеріалу, написання статті).

15. Молекули середньої маси у жінок репродуктивного віку с гіперпластичними процесами ендометрія / Гоженко А.І., Дубініна В.Г., Доломатов С.І., Рибін А.І. // Одеський медичний журнал. - 2003. - № 6 (80). - С. 59-61. (Внесок дисертанта: обговорення результатів, формулювання висновків, організація дослідження та добір клінічного матеріалу).

16. Дубініна В.Г., Літовкін К.В., Бубнов В.В. Технологія піросеквенування та її використання в клінічній практиці // Досягнення біології та медицини. - 2005. - № 1 (5). - С. 73-77. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, організація дослідження та добір клінічного матеріалу).

17. Алельний поліморфізм генів GSTM1 і NAT2 у жінок, хворих на рак ендометрія та з міомою матки / Дубініна В.Г., Вербицька Т.Г., Бубнов В.В., Кузєва Н.Г., Морозюк О.М., Ануфрієв М.Г. // Збірник наукових праць співробітників КМАПО

18. ім. П.Л. Шупика. - Вип. 14, кн. 3. - С. 242-247. (Внесок дисертанта: визначення клінічної проблеми, постановка завдань дослідження, обговорення результатів та висновків, оформлення статті, добір клінічного матеріалу).

19. Дубинина В.Г. Оксид азота и дизрегуляционная патология организма человека // Буковинський медичний вісник. - 2005. - Т. 9, № 4. - С. 23-27.

20. Дубініна В.Г., Боброва В.М., Бубнов В.В. Фрагільні ділянки хромосом лімфоцитів периферичної крові у хворих на рак ендометрія // Одеський медичний журнал. - 2005. - № 4 (90). - С. 56-60. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, написання та оформлення, добір клінічного матеріалу).

21. Аналіз 174 G/C поліморфізму промоторного регіону гена IL-6 хворих на рак ендометрія з використанням технології піросеквенування / Дубініна В.Г., Літовкін К.В., Вербицька Т.Г., Бубнов В.В., Ануфрієв М.Г // Одеський медичний журнал. - 2005. - № 5 (91). - С. 59-61. (Внесок дисертанта: формулювання ідеї дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, оформлення статті, добір клінічного матеріалу).

22. Випадок міоми матки великих розмірів, яка розвинулася на фоні першої вагітності у пацієнтки 32 років / Дубініна В.Г., Степула В.В., Лук'янчук О.В.,

23. Рибін А.І. // Одеський медичний журнал. - 2005. - № 6 (92). - С. 94-96. (Внесок дисертанта: формулювання ідеї статті).

24. Поліморфізм генів стероїдогенезу CYP19, CYP17, ESRA, ER2, PGR у хворих з міомою матки та раком ендометрія / Дубініна В.Г., Доменюк В.П., Вербицька Т.Г., Бубнов В.В. // Репродуктивное здоровье женщины. - 2006. - № 1(25). - С. 223-225. (Внесок дисертанта: формулювання ідеї дослідження, постановка завдань, обговорення результатів та висновків, оформлення, добір клінічного матеріалу).

25. Мінливість ДНК між мікросателітними повторами у хворих з міомою матки / Дубініна В.Г., Доменюк В.П., Вербицька Т.Г., Бубнов В.В. // Репродуктивное здоровье женщины. - 2006. - № 2 (26). - С. 85-87. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, аналіз результатів та участь в формулюванні висновків, організація дослідження, добір клінічного матеріалу).

26. Поліморфізм промоторів естрогенових рецепторів альфа і бета при раку ендометрія / Дубініна В.Г., Доменюк В.П., Вербицька Т.Г., Бубнов В.В. // Досягнення біології та медицини. - 2006. - № 2 (8). - С. 3-6. (Внесок дисертанта: визначення клінічної проблеми, постановка завдань дослідження, обговорення результатів та висновків, оформлення, добір клінічного матеріалу).

27. Дослідження мікросателітної нестабільності генотипів хворих з міомою матки / Дубініна В.Г., Бубнов В.В., Доменюк В.П., Вербицька Т.Г. // Одеський медичний журнал. - 2006. - № 2 (94). - С. 50-53. (Внесок дисертанта: визначення клінічної проблеми, постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь у формулюванні висновків, оформлення статті, добір клінічного матеріалу).

28. Дубініна В.Г., Боброва В.М. Генетичні аспекти розвитку раку ендометрія // Одеський медичний журнал. - 2006. - № 3 (95). - С. 50-57. (Внесок дисертанта: визначення клінічної проблеми, постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, добір клінічного матеріалу).

29. Дубинина В.Г., Боброва В.Н., Бубнов В.В. Спонтанная хромосомная нестабильность лимфоцитов периферической крови у больных раком эндометрия // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2006. - Т. 11, № 4. - С. 9-15. (Внесок дисертанта: визначення клінічної проблеми, постановка завдань дослідження, обговорення результатів, висновків, клінічних та дослідницьких перспектив напрямку, добір клінічного матеріалу).

30. Дубініна В.Г. Сучасні підходи до лікування гіперпластичних процесів ендометрія // Одеський медичний журнал. - 2006. - № 6 (98). - С. 83-86.

31. Дубініна В.Г. Оцінка стану ендометрія жінок репродуктивного віку: альтернативні підходи // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 65-68.

32. Дубініна В.Г., Пономаренко А.І. Аналіз результатів імунофенотипування лімфоцитів периферичної крові у пацієнтів гінекологічної клініки // Здоров'я жінки. - 2007. - № 1 (29). - С. 164-168. (Внесок дисертанта: визначення клінічної проблеми, постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь у формулюванні висновків, добір клінічного матеріалу).

33. Дубініна В.Г. Експресія рецепторів стероїдних гормонів при різних видах гіперпластичних процесів ендометрія // Досягнення біології та медицини. - 2007. - № 1 (9). - С. 11-14.

34. Дубініна В.Г. Информативность иммунофенотипирования при диагностике опухолевой патологии не гематологического профиля // Буковинський медичний вісник. - 2007. - Т. 11, № 1. - С. 122-126.

35. Ідентифікація нових генів-маркерів раку ендометрія на підставі поліморфізма ISSR-регіонів ДНК / Дубініна В.Г,. Доменюк В.П., Вербицька Т.Г.,

36. Літовкін К.В., Бубнов В.В. // ПАГ. - 2007. - № 1. - С. 97-99. (Внесок дисертанта: клінічне визначення проблеми, постановка завдань дослідження, обговорення результатів та перспектив дослідження, оформлення, добір клінічного матеріалу).

37. Дубініна В.Г., Богатов В.В., Бубнов В.В. Технології виділення тотальної РНК із культур тканин для аналізу профілів транскрипції // Клінічна та експериментальна патологія. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 130-136. (Внесок дисертанта: організація дослідження, добір клінічного матеріалу, обговорення результатів та перспектив застосування методики, оформлення статті).

38. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Рибін А.І. ОДМУ. Спосіб диференційної діагностики гіперпластичного процесу ендометрія: UA, Патент № 3541, МПК6: А 61 В 10/00; Заявл. 20.05.2004; опубл. 15.11.2004. - Бюл. № 11. (Внесок дисертанта: формулювання ідеї способу, апробація способу, моніторинг ефективності).

39. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Рибін А.І. ОДМУ. Спосіб лікування гіперпластичного процесу ендометрія: UA, Патент № 3539, МПК6: А 61 К 38/24; Заявл. 20.05.2004; опубл. 15.11.2004. - Бюл. № 11. (Внесок дисертанта: формулювання ідеї способу, апробація способу, моніторинг ефективності).

40. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Рибін А.І. ОДМУ. Спосіб вибору тактики лікування при гіперпластичних процесах ендометрія: UA, Патент № 3540, МПК6:

41. А61В 10/00; Заявл. 20.05.2004; опубл. 15.11.2004. - Бюл. № 11. (Внесок дисертанта: формулювання ідеї способу, апробація способу, моніторинг ефективності).

42. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Пономаренко А.І. ОДМУ. Спосіб раннього прогнозування пухлинних захворювань ендометрія: UA, Патент № 21743, МПК(2006): G01N 33/38; А61В 5/12; G01N 33/49; Заявл. 22.01.2007; опубл. 15.03.2007. - Бюл. № 3. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, участь в експерименті, написання та оформлення, добір літератури, написання огляду, добір матеріалу).

43. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Пономаренко А.І. ОДМУ. Спосіб діагностики схильності до виникнення пухлинних захворювань ендометрія: UA, Патент № 21744, МПК(2006): А61В 5/145; Заявл. 22.01.2007; опубл. 15.03.2007. - Бюл. № 3. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, участь в експерименті, написання та оформлення, добір літератури, написання огляду, добір матеріалу).

44. Запорожан В.М., Дубініна В.Г., Боброва В.М. Спосіб прогнозування достовірності виникнення пухлинної патології ендометрія: UA, Патент

45. № 21742, МПК(2006): G01N 33/38; А61В 5/02; G01N 33/49; Заявл. 22.01.2007; опубл. 15.03.2007. - Бюл. № 3. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, участь в експерименті, написання та оформлення, добір літератури, написання огляду, добір матеріалу).

46. Биологическая активность оксида азота в механизмах опухолевого роста / Запорожан В.Н., Гоженко А.И., Корнеенко Т.В., Дубинина В.Г. // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35, № 1. - С. 66-78. (Внесок дисертанта: участь в обговоренні даних літератури та результатів дослідження).

47. Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Дифференцированный подход к лечению гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Матеріали IV Всеукраїнської конференції з гінекологічної ендоскопії. - Одеса, 2003. - С. 81-82. (Внесок дисертанта: організація та постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, добір клінічного матеріалу).

48. Шитова Г.В., Дубініна В.Г., Читанава Т.З. Передопераційне застосування «Золадексу» при консервативних міомектоміях з лапароскопічним доступом // Матеріали IV Всеукраїнської конференції з гінекологічної ендоскопії. - Одеса, 2003. - С. 51. (Внесок дисертанта: обговорення результатів, участь у доборі клінічного матеріалу).

49. Дубинина В.Г., Кузева Н.Г. Возможности эндовидеохирургии в лечении миомы матки // Матеріали IV Всеукраїнської конференції з гінекологічної ендоскопії. - Одеса, 2003. - С. 49-50. (Внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків, написання тез, добір клінічного матеріалу).

50. Обмін оксиду азоту та еміграція лейкоцитів у хворих на лейкози та злоякісні пухлини тіла та шийки матки / Запорожан В.М, Бабій В.П., Гоженко А.И., Дубініна В.Г. // Фізіологічний журнал. - 2002. - Т. 48, № 4. - С. 96-97. (Внесок дисертанта: обговорення результатів, участь у доборі клінічного матеріалу).

51. Механізми еміграції лейкоцитів на слизову оболонку ротової порожнини і обмін оксиду азоту у хворих на рак тіла та шийки матки після операції та курсу променевої терапії / Запорожан В.М., Боженко А.І., Бабій В.П., Степула В.В., Лукґянчук О.В., Дубініна В.Г. // Матеріали III науково-практичної конференції «Проблеми онкогенетики: наукові та прикладні аспекти». - Київ, 2002. - С. 20. (Внесок дисертанта: обговорення результатів та висновків, участь у доборі клінічного матеріалу).

52. Дубинина В.Г., Ануфриев М.Г., Рыбин А.И. Эффективность гормонального лечения гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от активности оксида азота // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск, 2004. - Ч. 2. - С. 185. (Внесок дисертанта: організація та постановка завдань дослідження, обговорення результатів, добір клінічного матеріалу).

53. Dubinina V.G., Bobrova V.N., Bubnov V.V. Fragile regions of chromosomes in lymphocytes of peripheral blood in women with endometrium cancer // Матеріали установчого з'їзду українського товариства клітинної біології. - Львів, 2004. - С. 51. (Внесок дисертанта: визначення клінічної проблеми, постановка завдань дослідження, обговорення результатів, висновків, клінічних та дослідницьких перспектив напрямку, добір клінічного матеріалу).

54. Досягнення та проблеми ендохірургії в гінекології / Запорожан В.М.,

55. Гладчук І.З., Рожковська Н.М., Дубініна В.Г. // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині». - Харків, 2005. - С. 179-180. (Внесок дисертанта: обговорення результатів та висновків, участь у доборі клінічного матеріалу).

Анотація

Дубініна В.Г. Прогнозування і рання діагностика пухлинних захворювань ендометрія. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України, Київ, 2007.

Представлена робота присвячена підвищенню ефективності індивідуальної профілактики і прогнозування виникнення пухлинних захворювань ендометрія у жінок зі спадковою детермінацією і хворих з верифікованою патологією ендометрія та формуванню теоретичної бази для впровадження молекулярно-генетичних методів як фундаменту моделі загальної системи ранньої діагностики і профілактики онкозахворювань. Виявлені порушення на генетичному, хромосомному, тканинному та системному рівнях дали можливість розглядати пухлинні захворювання ендометрія як дизрегуляційну патологію, а вперше запропоновані доклінічні діагностичні критерії їх розвитку (фрагільні сайти, мікросателітна нестабільність, індекс пухлинної реактивності, активність тканинної NO-синтази, стан рецепторного апарату ендометрія) поглиблюють уявлення про механізми канцерогенезу і можуть використовуватися в спеціалізованих клінічних закладах. Єдиною можливістю індивідуального прогнозування виникнення і варіанта розвитку пухлинних захворювань ендометрія є розробка і впровадження ДНК-біочипа, що включає гени, зацікавлені у формуванні та розвитку пухлинної патології ендометрія.

Ключові слова: діагностика, прогнозування, ендометрій, пухлинні захворювання.

Аннотация

Дубинина В.Г. Прогнозирование и ранняя диагностика опухолевых заболеваний эндометрия. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2007.

Представленная работа посвящена повышению эффективности индивидуальной профилактики и прогнозирования возникновения опухолевых заболеваний эндометрия у женщин с наследственной детерминацией и больных с верифицированной патологией эндометрия и формированию теоретической базы для внедрения молекулярно-генетических методов как фундамента модели общей системы ранней диагностики и профилактики онкозаболеваний. Выявленные нарушения на генетическом, хромосомном, тканевом и системном уровнях дают возможность рассматривать опухолевые заболевания эндометрия как дизрегуляционную патологию, а впервые предложенные доклинические диагностические критерии их развития (фрагильные сайты, микросателлитная нестабильность, индекс опухолевой реактивности, активность тканевой NO-синтазы, состояние рецепторного аппарата эндометрия) расширяют представления о механизмах канцерогенеза и могут быть использованы в специализированных клинических учреждениях. Единственной возможностью индивидуального прогнозирования возникновения и варианта развития опухолевых заболеваний эндометрия является разработка и внедрение ДНК-биочипа, включающего гены, заинтересованные в формировании и развитии опухолевой патологии эндометрия.

Ключевые слова: диагностика, прогнозирование, эндометрий, опухолевые заболевания.

Summary

Dubinina V.G. Prognosis and early diagnosis of tumorous diseases of the endometrium. - Manuscript.

The thesis for getting the scientific degree of doctor of medical sciences in speciality 14.01.01 - obstetrics and gynecology. - The National medical academy of postdiploma education named after P.L. Shupik of Health Ministry of Ukraine, Kyiv, 2007.

The presented work deals with increase of efficacy of individual prevention and prognosis of development of tumorous diseases of the endometrium in women with hereditary determination and patients with verified pathology of the endometrium and formation of the theoretical base for introduction of molecular-genetic methods as a foundation of the model of the general system of early diagnosis and prevention of oncological diseases. It is established that the most influential risk factors of development and progressing of tumorous pathology of the endometrium are considered to be metabolism disturbance, complicated genealogical history, trauma of the uterine mucous membrane in the past history as well as dysfunction of the system «pituitary-ovaries-thyroid-uterine». There is high or moderate activity of NO-syntase in the endometrium of practically healthy women while activity of this enzyme is weak and tracy in most cases in hyperplastic processes of the endometrium; it is tracy or practically absent in atypical hyperplasia of the endometrium and cancer of the uterine body. Expression of estradiol receptors in the mucous membrane of the uterine body in the patients of reproductive age is reliably reducing (p<0.05) in progressing of the tumorous process from the norm to atypical hyperplasia of the endometrium. Expression of progesterone receptors in the endometrium tissue of the patients of reproductive age is reliably reducing (p<0.05) during progressing of the tumorous process from the norm to atypical hyperplasia of the endometrium. Changes in the system of cellular immunity in different tumorous transformation of the endometrium do not give characteristic distinctions and go not reflect severity of the disease but correlations of fractions of immunocompetent cells are significant for evaluation of the disease prognosis. The proposed index of tumour-specific reactivity (ITSR) is a quotient of division the percentage content of natural killers (NK) and T-cells (in the numerator) and percentage contents of Tx (in the denominator). The comparative analysis of the immune response in patients with tumorous diseases of the endometrium showed that ITSR average meaning in a group of patients with tumors statistically reliably (p=0.0053) exceeded ITSR for a group of the examined patients who did not have a diagnosed tumor. A group of patients with oncological pathology have average relative contents of cells with the phenotype CD3+CD8+ (T-suppressors/cytotoxic cells) and general percentage of lymphocytes exceeding the same indices for patients with non-oncologic profile and patients of the control group. The presence of endometrium tumor correlated with increased amount of NK-cells in blood and reduction of relative content of T-helpers compared with control. In group of patients with the complicated family oncologic anamnesis the uterine cancer incidence rate is reliably (15.8 %) higher than the tumorous pathology of another localization incidence rate. The level of spontaneous chromosome aberrations in patients with the glandular hyperplasia is reliably lower (7.1 %) than in patients with atypical hyperplasia (29.9 %) and adenocarcinoma of the endometrium (26.5 %). On the ground of the carried out research of metaphase plates of peripheral blood lymphocytes of patients with different types of tumorous transformation 30 sites of chromosome fragility were revealed. There were found four sites of fragility 1q2.5-4.1; 2q2.4-31; 4q1.5; 5q1.4 in the chromosome apparatus of patients with atypical hyperplasia and adenocarcinoma of the endometrium both with complicated family oncologic history and without it while one site 17q2.2 was only in patients with complicated family oncologic history that was evidence of genetic determination and polygenic nature of tumorous pathology of the endometrium. The molecular-genetic studies give evidence of changes in the groups of oncogenes, genes-suppressors, genes of steroid receptors and steroid genesis and genes of the detoxication system. The comparative analysis of sanogenetic profile of patients with atypical hyperplasia and adenocarcinoma of the endometrium did not reveal reliable discrepancies between the groups. The sanogenetic profile of practically healthy women was reliably (p<0.05) higher than that in other studied groups. There were revealed disturbances at the genetic chromosome, tissue and systemic levels that gave a possibility to consider tumorous diseases of the endometrium as disregulation pathology, and proposed preclinical diagnostic criteria of their development (fragile sites, microsatellite instability, index of tumour reactivity, activity of NO-syntase, state of the receptor apparatus of the endometrium). They deepen conceptions of cancerogenesis mechanism and may be applied in specialized clinical institutions. The only possibility of individual prognosis of occurance and development variant of the tumorous process of the endometrium is application of DNA-biochip that combines all possible genes that effect the occurance and development of tumorous of the endometrium.