Клінічні, гемодинамічні аспекти імунозапалення та апоптозу у динаміці антигіпертензивного лікування

7. Ащеулова Т.В., Заика М.В., Герасимчук Н.Н. Взаимосвязь иммунной активации и оксидативного стресса при прогрессировании артериальной гипертензии // Український терапевтичний журнал. - 2007. - №2. - С.12-16. (Автором проведено вивчення імунної активації у пацієнтів на АГ, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

8. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Біфункціональна роль фактора некрозу пухлин-б та розчинних рецепторів до фактора некрозу пухлин-б у прогресуванні артеріальної гіпертензії // Український кардіологічний журнал. - 2007. - №6. - С.55-59. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

9. Ащеулова Т.В. Терапевтичний потенціал комбінації кандесартан та лацидипін: вплив на рівень фактора некрозу пухлин-б та С-реактивного білка у пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Імунологія та алергологія. - 2007. - №4. - С.33-36.

10. Ащеулова Т.В., Ковальова О.Н. Фактор некрозу пухлин-б та рецептор- фактора некрозу пухлин-б при артеріальній гіпертензії // Врачебная практика. - 2006. - №4. - C.4-8. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

11. Ащеулова Т.В. Потенційні можливості впливу антигіпертензивних препаратів на активність фактора некрозу пухлин-б // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Том 10, №3. - С.8-10.

12. Ащеулова Т.В. С-реактивний білок, фактор некрозу пухлин-б та маса міокарду лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії // Медицина сьогодні і завтра. - 2007. - №1 - С.39-42.

13. Ащеулова Т.В. sFasL - індуктор апоптозу при артеріальній гіпертензії // Український терапевтичний журнал. - 2007. - №4. - С.28-30.

14. Ащеулова Т.В. Порівняльна характеристика клінічної ефективності інгібіторів ренін-ангіотензинової системи при артеріальній гіпертензії: вплив на біомаркери системного запалення // Врачебная практика. - 2007. - №3 (57). - С.48-51.

15. Ащеулова Т.В. Вплив антигіпертензивної терапії на плазматичний рівень маркерів системного запалення // Експериментальна і клінічна медицина. - 2007. - №2. - С. 86-88.

16. Ащеулова Т.В. Гемодинамічні аспекти апоптозу при артеріальній гіпертензії // Врачебная практика. - 2007. - № 4 (58). - С.42-45.

17. Ащеулова Т.В. Вміст плазматичного біомаркера апоптозу - sFasL в залежності від віку пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Медицина і … - 2007. - №2 (17). - С.13-15.

18. Ащеулова Т.В. Порівняльна характеристика бета-адреноблокаторів та антагоністів рецепторів ангіотензину II при артеріальній гіпертензії: вплив на кардіогемодинаміку і біомаркери системного імунозапалення // Проблеми екології та медицини. - 2007. - Том 11, № 1-2. - С.8-10.

19. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. С-реактивний білок та фактор некрозу пухлин-б при артеріальній гіпертензії: залежність від рівня та тривалості підвищення артеріального тиску // Імунологія та алергологія. - 2007. - №4. - С.13-15. (Автор обстежувала пацієнтів, проводила статистичну обробку даних, аналізувала отримані результати).

20. Ащеулова Т.В. Проапоптотичні фактори та потенційні можливості їх корекціі антигіпертензивними препаратами // Проблеми екології та медицини. - 2007. - Том 11, №3-4. - С.3-6.

21. Ащеулова Т.В. Антигіпертензивний, кардіопротекторний та антиапоптотичний потенціал комбінованої терапії артеріальної гіпертензії // Експериментальна і клінічна медицина. - 2007. - №3. - С.76-81.

22. Ащеулова Т.В. Прозапальні цитокіни, апоптоз: зв'язок зі структурно-функціональними параметрами гіпертензивного серця // Медицина сьогодні і завтра. - 2007. - №2. - С.59-63.

23. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Фактор некроза опухолей-б. Клиническое исследование активности при артериальной гипертензии // Імунологія та алергологія. - 2002. - №4. - С.64-66. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

24. Ковальова О.Н., Ащеулова Т.В. Клинико-гемодинамическая эффективность комбинированной антигипертензивной терапии // Врачебная практика. - 2007. - №1(55). - C.98-102. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

25. Ковальова О.М., Ащеулова Т.В. Антиімунозапальний та клініко-гемодинамічний потенціал інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у складі комбінованої терапії артеріальної гіпертензії // Експериментальна і клінічна медицина. - 2007. - №4. - С.76-80. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

26. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Апоптоз и сердечно-сосудистые заболевания // Журнал АМН Украины. - 2001. - т.7, №4. - С.660-669. (Автором проведено аналіз літературних даних щодо проблеми апоптозу та підготовка статті до друку).

27. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Фактор некроза опухолей. Свойства и биологическая роль // Імунологія та алергологія. - 2002. - №4. - С.3-7. (Автором проведено аналіз літературних даних щодо ФНП-б та підготовка статті до друку).

28. Ковальова О.М., Ащеулова Т.В., Нижегородцева О.О., Лєпеева О.А. Сучасні аспекти діагностики, прогнозу та лікування гіпертензивного серця. Методичні рекомендації, Харків: ТОВ “Турбо”. - 2003. - 32с.

29. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В., Шаповалова С.А., и соавт. Комплексная оценка факторов ремоделирования миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией // Диагностика и лечение поражений сердца и почек при артериальной гипертензии: Материалы научно-практической конференции с международным участием. - Харьков, 2004. - С.41-42. (Автором проведено обстеження пацієнтів статистична обробка даних та оформлення тез).

30. Ащеулова Т.В., Журавльова Л.В., Ледовський О.М. С-реактивний білок, швидкість осідання еритроцитів та фактор некрозу пухлин-б як плазматичні маркери імунозапалення при есенціальній артеріальній гіпертензії // Метаболічний синдром в практиці кардіолога: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Харків, 2006. - С.8-9. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та оформлення тез).

31. Ashcheulova T., Kovalyova O. Anticytokine potential of candesartan and lacidipine combination in human hypertension // Seventeenth European Meeting on Hypertension. - Milan (Italy), 2007. - P.S112. (Автором проведено обстеження пацієнтів статистична обробка даних та оформлення тез).

32. Kovalyova O., Ashcheulova T. Soluble Fas ligand in hypertensive patients: relation to blood pressure levels elevation // Seventeenth European Meeting on Hypertension. - Milan (Italy), 2007. - P.S42-43. (Автором проведено обстеження пацієнтів, аналіз даних та оформлення тез).

33. Ashcheulova T., Kovalyova O. Circulating markers of systemic inflammation in essential hypertension // Euro Prevent 2007. - Madrid (Spain), 2007. - P.18 (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та оформлення тез).

34. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Сигнальні молекули апоптозу та ремоделювання міокарду у пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Болезни цивилизации и медицинская практика: Материалы Южноукраинской научно-практической конференции. - Одесса, 2007. - С.12. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка до друку).

35. Ащеулова Т.В. Маркери імунозапалення при артеріальній гіпертензії: залежність від рівня артеріального тиску // Болезни цивилизации и медицинская практика: Материалы Южноукраинской научно-практической конференции. - Одесса, 2007. - С.13.

36. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Комбінація антагоністів рецепторів ангіотензину II та антагоністів кальцію: ефективність, безпечність та антицитокінові властивості у пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения: Материалы первой научно-практической конференции. - Київ, 2007. - С.27. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка тез до друку).

37. Ащеулова Т.В. Комбінована антигіпертензивна терапія бета-адреноблокатором та діуретиком: вплив на біомаркери імунозапалення та масу міокарда лівого шлуночка // Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения: Материалы первой научно-практической конференции. - Київ, 2007. - С.26.

38. Ковальова О.М., Ащеулова Т.В. Індуктор апоптозу - розчинний Fas ліганд при артеріальній гіпертензії: залежність від віку пацієнтів та рівня підвищення артеріального тиску // УКЖ. Матеріали VIII Національного конгресу кардіологів України (Київ, 2007) - №5. - 2007. - С.119. (Автором проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та оформлення тез).

39. Ащеулова Т.В. Сигнальні молекули імунозапалення у динаміці антигіпертензивного лікування комбінацією антагоністами рецепторів ангіотензину II та антагоністами кальцію // УКЖ. Матеріали VIII Національного конгресу кардіологів України (Київ, 2007) - №5. - 2007. - С.111-112.

40. Ashcheulova T., Kovalyova O. Concentration- and time-related effects of tumor necrosis factor-б on left ventricular mass and function in hypertensive patients // Euro Echo 2007. - Lisbon (Portugal), 2007. - P.729.

41. Пат. на корисну модель № 26007, МПК (2006): G01N33/00. Спосіб оцінки ефективності лікування артеріальної гіпертензії комбінацією антагоністів рецепторів ангіотензину II та антагоністів кальцію / Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. (Україна); Заявка № u 2007 05382 від 16.05.2007, Опубл. 27.08.2007, Бюл. №13.

42. Пат. на корисну модель № 25658, МПК (2006): CO9D 11/00, G01N33/00, B41M 3/14. Спосіб оцінки ефективності лікування артеріальної гіпертензії комбінацією бета-адреноблокаторів та діуретиків / Ковальова О.М., Ащеулова Т.В. (Україна); Заявка № u 2007 05385 від 16.05.2007, Опубл. 10.08.2007, Бюл. № 12.

АНОТАЦІЯ

Ащеулова Т.В. Клінічні, гемодинамічні аспекти імунозапалення та апоптозу у динаміці антигіпертензивного лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2007.

Дисертацію присвячено підвищенню ефективності діагностики кардіогемодинамічних порушень та розробці нових диференційованих підходів до комбінованої терапії артеріальної гіпертензії на підставі оцінки показників імунозапалення та апоптозу. Встановлено зростання плазматичного рівня СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL та ФНП-б/рФНП-Р1, що відображує імунозапальну та апоптотичну гіперактивацію активацію у пацієнтів на АГ. Виявлено специфічну динаміку вмісту дистантних біомаркерів імунозапалення та апоптозу в залежності від віку, наявності, тривалості та величини підвищення АТ. Показано взаємозв'язок між рівнем ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL та розвитком гіпертрофії та дисфункції міокарду ЛШ. Короткостроковий вплив високої концентрації ФНП-б в плазмі крові сприяє розвитку адаптивної гіпертрофії міокарду, яка дозволяє підтримати адекватну скоротливу функцію при збільшенному навантаженні. Довгостроковий вплив ФНП-б призводить до дизадаптивних процесів, більш виражених у пацієнтів з високим вмістом цитокіну. Тривалість продукції й рівень ФНП-б, вміст рФНП-Р1 та комбінація цих факторів здатні регулювати адаптивну та/чи дизадаптивну відповідь на гемодинамічний стрес. Відзначено можливість наявності ФНП-індукованого та Fas-індукованого апоптозу у пацієнтів на АГ. Терапія комбінацією кандесартану та лацидипіну викликала більш значне зниження плазматичного вмісту СРБ, ФНП-б, sFasL та зростання ендогенного інгібітора ФНП-б - рФНП-Р1 у пацієнтів на АГ.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, імунозапалення, апоптоз, С-реактивний білок, фактор некрозу пухлин-б, розчинний рецептор до фактора некрозу пухлин-б 1 типу, розчинний Fas ліганд, комбінована антигіпертензивна терапія.

АННОТАЦИЯ

Ащеулова Т.В. Клинические, гемодинамические аспекты иммуновоспаления и апоптоза в динамике антигипертензивного лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2007.

Диссертация посвящена повышению эффективности диагностики кардиогемодинамических нарушений и разработке новых дифференцированных подходов к комбинированной терапии артериальной гипертензии на основании оценки показателей иммуновоспаления и апоптоза.

Проведено комплексное обследование 317 лиц, из них 284 пациента с артериальной гипертензией (АГ) и 33 - нормотензивные лица, которые составили контрольную группу. Ультразвуковое исследование сердца проводилось с помощью медицинского автоматизированного диагностического комплекса “Радмир” (модель ТИ628А, “Радмир”, Харьков, Украина) в М- и В-режимах по общепринятой методике. Определение плазматического уровня С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухолей-б (ФНО-б), растворимого рецептора ФНО-б 1 типа (рФНО-Р1), растворимого Fas лиганда (sFasL) проводилось иммуноферментным методом. Статистическая обработка данных проводилась соответственно правил обработки медико-биологической информации после создания компьютерной базы данных с помощью пакета программ “STATISTIKA 7.0” for Windows (Stat Soft Inc., USA).

В результате исследования установлено гиперактивацию иммуновоспалительных и апоптотических процессов, приводящих к развитию гипертрофии и дисфункции миокарда у пациентов с АГ. Определено преимущество комбинации антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II) - кандесартана цилексетила и антагониста кальция (АК) - лацидипина в контексте влияния на индукторы системного иммуновоспаления и апоптоза при АГ. Показано, что цитокиновый профиль у гипертензивных пациентов модифицировался в зависимости от их возраста, длительности заболевания и величины повышения уровня артериального давления (АД). Плазматическое содержание и частота обнаружения sFasL возрастали наряду с увеличение данных показателей. В то время, как активность ФНО-б снижалась с возрастом пациентов при длительном влиянии высокого уровня АД. Циркулирующие рФНО-Р1 являются маркерами локальной активности ФНО-б и способны частично угнетать цитотоксичность ФНО-б. Отмечена прямая зависимость возрастания уровня рФНО-Р1 в плазме крови от возраста пациентов, длительности и степени АГ. У пациентов с АГ обнаружено повышение уровня СРБ, который увеличивался с длительность заболевания и не зависил от уровня АТ, что обуславливает его использование в качестве независимого маркера системного воспаления при АГ. У пациентов старческого возраста при длительном влиянии (более 10 лет) значительного повышения уровня АД (3 степень АГ) наблюдалось преимущество Fas-медиированного пути реализации апоптотической гибели клеток, в то время, как клетки-мишени становились ФНО-резистентными у данной категории пациентов. Установлено, что развитие гипертрофии и дисфункции миокарда взаимосвязано с чрезмерным уровнем провоспалительных цитокинов. Показана возможность наличия ФНО-зависимого и Fas-зависимого апотоза кардиомиоцитов у пациентов с АГ. Обнаружено, что краткосрочное влияние высокой концентрации ФНО-б способствует развитию адаптивной гипертрофии миокарда, что позволяет поддерживать адекватную сократительную функцию при возросшей нагрузке. Долгосрочное влияние ФНО-б приводит к дизадаптивным процессам в миокарде, более выраженных у пациентов с высоким содержанием цитокина в плазме крови. Длительность продукции и уровень ФНО-б, содержание рФНП-Р1 и комбинация этих факторов способны регулировать адаптивный и/или дизадаптивный ответ на гемодинамический стресс. Все исследуемые режимы терапии обеспечили адекватный контроль уровня АД и высокий процент достижения целевого уровня АТ. Более значительного снижения индекса массы миокарда ЛЖ достигнуто при приеме комбинации АРА II и АК, иАПФ и Д по сравнению с комбинацией БАБ и Д. Более существенное улучшение систолической функции отмечено при терапии комбинацией БАБ и Д, иАПФ и Д по сравнению с комбинацией АРА II и АК. Максимальная антииммуновоспалительная и антиапоптотическая эффективность имела место при назначении комбинации АРА II и АК.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, иммуновоспаление, апоптоз, С-реактивный белок, фактор некроза опухолей-б, растворимый рецептор к фактору некроза опухолей-б 1 типа, растворимый Fas лиганд, комбинированная антигипертензивная терапия.

ANNOTATION

Ashcheulova T.V. Clinical, hemodynamic aspects of immuno-inflammation and apoptosis in dynamics of antihypertensive treatment. - The manuscript.

Dissertation for scientific degree of doctor of medical sciences on speciality 14.01.11 - Cardiology. - Kharkiv State Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2007.

Dissertation is devoted to improvement of diagnostics efficacy of cardiohemodynamics disorders and to development of new differential methods of combined therapy of arterial hypertension on the base of immunoinlamation and apoptosis parameters assessment. Elevation of CRP, TNF-б, sTNF-R1, sFasL plasma levels and TNF-б/sTNF-R1 was determined that reflect immunoinflammatory and apoptotic hyperactivation in the patients with AH. Specific dynamics of immunoinflammation and apoptosis distant biomarkers means depend on patient's age, presence, duration and levels of blood pressure elevation was detected. Relationships between TNF-б, sTNF-R1, sFasL levels and development of left ventricular hypertrophy and dysfunction were shown. Short-term high TNF-б concentration induced adaptive myocardial hypertrophy that allow to supports adequate contractile function in increased load. Long-term TNF-б promotes maladaptive processes, more significant in patients with high cytokine levels. Production duration and level of TNF-б, sTNF-R1 level and combination of these factors can regulate adaptive and/or maladaptive response to hemodynamic stress. Possibility of TNF-induced and Fas-induced apoptosis in hypertensive patients was evaluated. Therapy by candesartan and lacidipine combination caused more significant reducing of plasma CRP, TNF-б, sFasL levels and increasing of endogenous TNF-б inhibitor - sTNF-R1 in the patients with arterial hypertension.

Key words: arterial hypertension, immune-inflammation, apoptosis, C-reactive protein, tumor necrosis factor-б, soluble tumor necrosis factor-б receptor type 1, soluble Fas ligand, combined antihypertensive treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

Д - діуретики

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

іАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

іКДО - індекс кінцево-діастолічного об'єму

іКСО - індекс кінцево-систолічного об'єму

ІММЛШ - індекс маси міокарду лівого шлуночка

КДО - кінцево-діастолічний об'єм

КДР - кінцево-діастолічний розмір

КСО - кінцево-систолічний об'єм

КСР - кінцево-систолічний розмір

ММЛШ - маса міокарду лівого шлуночка

рФНП-Р1 - розчинна форма рецептору 1 типу до ФНО-б

САТ - систолічний артеріальний тиск

СІ - серцевий індекс

СРБ - С-реактивний білок

ТМЗС - товщина міокарду задньої стінки

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

УІ - ударний індекс

УО - ударний об'єм

ФВ - фракція викиду

ФНП-б - фактор некрозу пухлин - б

ФНП-Р - рецептор до ФНП-б

ХО - хвилинний об'єм

ЧСС - частота серцевих скорочень

Fas L - фібробласт-асоційований ліганд

sFasL - розчинна форма Fas L

Размещено на Allbest.ru