Патогенетичні варіанти порушень фертильності та методи лікування безплідності у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз

Експресія рецепторів естрогенів та прогестерону. Експресія РЕ та РП оцінювалася у 45 пацієнток ОГ та 15 донорів ооцитів. У 14 з 15 донорів яйцеклітин на ЛГ+6/7 та ЛГ+8/9 рецептори до естрадіолу в залозах і стромі ендометрію виявлялися в дуже невеликій кількості або не виявлялися взагалі (рівень експресії РЕ в залозах на ЛГ+6/7 та ЛГ+8/9 відповідно був 2,66% і 1,75%, в стромі - 2,25% та 3,33%). У цілому така картина відповідає літературним даним щодо того, що імуноідентифікація РЕ зникає після овуляції в залозах та стромі. В однієї жінки виявлялася середня кількість РЕ на ЛГ+6 (21,4%) та ЛГ+8 (19,0%), що ми розцінили як запізнення їх зникнення. У більшості жінок КГ (14/93,3%) спостерігалося рівномірне розподілення РЕ, в однієї пацієнтки - у вигляді вогнищ. В ОГ середній показник РЕ на ЛГ/П+6/7 та ЛГ/П+8/9 відповідно становив 22,35% і 4,55% у залозах та 13,74% та 3,67% у стромі. Тобто в першій біопсії рівні експресії РЕ були достовірно вищі, ніж у КГ як у залозах, так і в стромі. Середні показники на ЛГ/П+8/9 також були вищі в ОГ, але різниця з КГ не досягала статистично достовірного рівня. У 11 пацієнток спостерігалися однаково низькі показники в залозах та в стромі (до 15%) в обох біопсіях. У цих жінок картина була ідентична тій, що спостерігалася в КГ. У 17 випадках відзначалося раптове зменшення кількості рецепторів в залозах і стромі: в середньому від 32% до 1,75% у залозах та від 16,7% до 2,4% у стромі. В однієї пацієнтки таке раптове зменшення кількості рецепторів спостерігалося тільки в залозах (30% - 2%), а в стромі було стабільно низьке - 2 -- 0. У трьох жінок виявлялися високі показники РЕ в обох біопсіях у межах 22% -- 38% та 17% - 52% в залозах і стромі -- 17%-32% і 17%-21% відповідно на ЛГ/П+6/7 та ЛГ/П+8/9. Таким чином, в ОГ не в усіх пацієнток різко зменшується експресія РЕ після овуляції. У деяких це відбувається в період між ЛГ/П+6/7 та ЛГ/П+8/9, в інших або не відбувається взагалі, або затримується ще довше. У 24 жінок ОГ спостерігалося нерівномірне вогнищеве розташування РЕ. У донорів ооцитів показники експресії РП на ЛГ+6/7 та ЛГ+8/9 становили в середньому 10,91% і 9,91% у залозах, 21,33% та 33,25% -- у стромі відповідно. У КГ у більшості (10 / 66,6%) жінок у день ЛГ+6/7 рівень експресії РП у залозах не перевищував 10%. Вогнищевий розподіл рецепторів спостерігався в 31 випадку (68,88%). В ОГ показники РП на ЛГ/П+6/7 та ЛГ/П+8/9 становили в середньому 21,5% і 14,25% в залозах та 32,27% і 29,85% в стромі, що значно вище від показників КГ (особливо ЛГ/П+8/9 у залозах). На відміну від КГ лише у 5 (11,11%) жінок у день ЛГ/П+6/7 рівень експресії РП у залозах не перевищував 10%, а у більшості (34 - 77,77%) перевищував 20%. Отже, у значної частини пацієнток (34 - 77,77%) ОГ зниження експресії РП у залозистому епітелію не відбувалося вчасно після овуляції. З цієї останньої групи в 21 випадку спостерігалося різке зменшення кількості рецепторів у проміжку між ЛГ/П+6/7 та ЛГ/П+8/9 (від 21%-61% до 0-10% відповідно), а у 13 пацієнток залишалося стабільно високим. Вогнищевий розподіл рецепторів спостерігався у 31 випадку (68,88%). В цілому у пацієнток з багаторазовими безуспішними циклами ЕКЗ у більшості випадків (39/70,9%) спостерігалася затримка зниження експресії одного (РП у залозах) або двох (РЕ в залозах і стромі та РП у залозах) рецепторів. На наш погляд, цей феномен може бути пов'язаний із запізненням розвитку процесів потрібних для імплантації в ендометрію. Одже, експресія РЕ і РП в ендометрію здорових жінок має циклічний характер та в стимульованих циклах ця циклічність не порушується; вид стимуляції ендометрію (контрольована гіперстимуляція яєчників чи цикл заступної гормональної терапії) не впливає на рівні експресії РЕ та РП; вік пацієнтки також не має суттєвого впливу на рівні та характер експресії РЕ та РП; причиною порушення імплантаційного потенціалу ендометрію можуть бути затримки розвитку каскаду морфологічних і функціональних змін у ендометрію, частиною яких є експресія РЕ та РП; дослідження експресії РЕ в ядрах клітин залоз і строми та РП в залозах ендометрію може використовуватися для діагностики порушень відкриття “імплантаційного вікна” у хворих з безплідністю та особливо з безуспішними програмами ЕКЗ в анамнезі.

Експресія інтегринів в3 та б4в1. У жінок КГ у більшості випадків (15 - 75,0%) виявлялася помірна та сильна експресія інтегрину в3, слабка або помірна --лише в 5 (25,0%) випадках, жодного випадку відсутності так само, як і дуже сильної експресії інтегрину, не спостерігалося. Як правило, інтенсивність імунозабарвлення залишалася на одному рівні в дні ЛГ+6/7 та ЛГ+8/9 або зростала від першої до другої біопсії. У 16 (80%) донорів яйцеклітин інтегрин в3 з'являвся вже в першій біопсії, на ЛГ+6/7 і лише у чотирьох жінок - у другій біопсії (на ЛГ+8 - у 3 випадках та на ЛГ+9 - в одному). У пацієнток ОГ у третині випадків (20 - 36,3%) експресія інтегрину в3 була відсутня або дуже слабка, слабка або на межі слабкої та помірної ще в 12 випадках (21,8%), помірна і сильна - у 16 (29,4%) хворих, дуже сильна - у 7 (12,7%). У половини пацієнток виразність експресії від першої до другої біопсії зберігалася на тому самому рівні (18 - 32,7%) або збільшувалася (5 - 9,1%), тобто спостерігалася така сама динаміка, як у КГ, але у значної частини жінок (16- 29,1%) - зменшувалася і навіть зникала (5/9,1%) у другій біопсії. Наявність інтегрину в3 в обох біопсіях в ОГ спостерігалася лише в половині випадків (23 - 41,8%), а у значної кількості пацієнток відзначалася затримка експресії до ЛГ/П+8 (15 - 27,3%) та ЛГ/П+9 (17 - 30,9%). Крім того, в ОГ в 46 випадках (83,0%) спостерігався нерівномірний вогнищевий розподіл експресії інтегринів у стромі та залозах ендометрію. У більшості жінок КГ (16 / 80,0%) виявлялася сильна експресія інтегрину б4в1, помірна -- виявлялася у 3 (15,0%) випадках, дуже сильна - у 1 однієї (5,0%) жінки, слабка - не спостерігалася. В ОГ у половини (30-54%) пацієнток виявлялася слабка експресія, помірна - у 15 (27,3%) випадках, сильна - в 10 (18,0%), дуже сильна не виявлялася. У КГ виразність експресії інтегрину б4в1 в обох біопсіях була однаковою у переважної більшості жінок (15 - 75,0), у 2 (10,0%) - збільшувалася та у 3 (15,0%) - зменшувалася або зникала. В ОГ також у більшості (47 - 85,4%) випадків експресія б4в1 була стабільною в обох біопсіях, в 4 (7,27%) випадках - збільшувалася та в 4 (7,27%) - зменшувалася. У групі донорів яйцеклітин експресія інтегрину б4в1 виявлялася у двох біопсіях у всіх випадках. А у пацієнток ОГ нормальна за часом виникнення експресія б4в1 спостерігалася в 29 (52,7%) випадках (у 24 виявлялася в обох біопсіях, у 2 - лише на ЛГ/П+6), більше ніж у третини (21 - 38,2%) пацієнток спостерігалася затримка виникнення експресії б4 до ЛГ/П+8 та ЛГ/П+9. Отже існують певні статистично достовірні відмінності експресії інтегринів в3 і б4в1 у здорових жінок та у пацієнток з аденоміозом і проблемами імплантації. В цілому за результатами дослідження експресії обох інтегринів встановлено, що у здорових жінок після стимуляції суперовуляції субодиниці в3 і б4в1 мають бути присутніми в середній лютеїновій фазі, тобто на ЛГ+6/7 та ЛГ+8/9, зустрічається також деяке запізнення виникнення експресії інтегрину в3 до ЛГ+8 та ЛГ+9 і передчасне зникнення експресії інтегрину б4в1, коли в другій біопсії він не виявляється. Можна припустити, що в цих випадках є деяке зміщення “імплантаційного вікна” в бік більш пізнього або більш раннього його відкриття. Рівень експресії інтегринів, як правило, помірний або сильний, з рівномірним розподілом у ендометрію, залишається на одному рівні в обох біопсіях. Хоча незначні відхилення рівнів експресії та її динаміки можуть спостерігатися і у здорових жінок. Щодо групи пацієнток з аденоміозом та невдачами імплантації, то у третини (20 - 36,7%) з них спостерігалася аналогічна картина експресії інтегринів, яку умовно вважатимемо за норму. У цих випадках спостерігалася помірна або сильна експресія інтегринів у обох біопсіях, рівномірний їх розподіл у залозах та стромі. Відсутність експресії одного чи обох інтегринів у одній з біопсій спостерігалася у 18 (32,7%) випадках, низький рівень експресії одного або обох інтегринів - у 25 (45,5%), вогнищевий розподіл - у 21 (38,2%). Ці зміни у експресії інтегринів в3 та б4в1 можуть свідчити про порушення імплантаційного каскаду або зрушення імплантаційного вікна в часі, що і є причиною невдач імплантації у частини пацієнток з аденоміозом.

Дослідження маркерів апоптозу. У донорів яйцеклітин виразна експресія Bcl-2 виявлялася в залозистому епітелію, а саме - в цитоплазмі клітин на ЛГ+6/7 і ЛГ+8/9 та становила в середньому - 36,04 і 42,0 відповідно з коливаннями в межах від 10 до 90, у 7 жінок (30%) - не перевищувала 20, від 20 до 30 -- була у 2 жінок (10%), від 30 до 50 - у 2 жінок (10%) та більше 50 - у 9 жінок (45%). Практично в усіх випадках рівень експресії Bcl-2 не змінювався впродовж двох днів лютеїнової фази від однієї біопсії до іншої. У стромі ендометрію не виявлялася або виявлялася дуже слабка експресія Bcl-2. У пацієнток ОГ експресія Bcl-2 виявлялася також у цитоплазмі залозистих епітеліальних клітин. На ЛГ/П+6/7 у середньому вона становила 37,9, що не відрізнялося від даних КГ. У 37,2% жінок коливалася в межах 30 - 50 та у 42,8% перевищувала 50. На ЛГ/П+8/9 середні значення експресії Bcl-2 були дещо нижчі - 24,4, тобто спостерігалася суттєва різниця з групою донорів яйцеклітин. У половини пацієнток рівень імунореактивності не перевищував 30, у 13,6% - був у межах 30 - 50 та більше 50 - залишався лише у третини жінок (36,4%). Рівень імунореактивності від ЛГ/П+6/7 до ЛГ/П+8/9 знижувався у 38,1%, залишався на тому ж рівні -- у 19% жінок та зростав у 9 (42,9%) жінок. Рівень експресії Bcl-2 у стромі був або дуже низький, або відсутній. У жінок КГ виявлявся низький рівень експресії р53 в обох біопсіях і в залозах, і в стромі. У залозистому епітелію імунореактивність до р53 ідентифікувалася в ядрах клітин, коливалася в межах від 0 до 32, становила в середньому 7,03 на ЛГ+6/7 та 2,3 на ЛГ+8/9. У першій біопсії рівень експресії в основному не перевищував 5 (15 пацієнток - 75%), від 6 - 10 був у 2 жінок (10%) та у 3 жінок (15%) був 30 і 32. У другій біопсії спостерігалися ще нижчі цифри імунореактивності щодо р53: до 5 - у 18 жінок (90%), 6 - 10 - у однієї та більше 10 (а саме 16) - ще в одному випадку. Лише у двох жінок спостерігалося несуттєве підвищення рівнів експресії р53 - від ЛГ+6/7 до ЛГ+8/9, а у решти - зниження інтенсивності імунофарбування. У стромі спостерігалася також невисока, але дещо вища, ніж у залозах, експресія р53 - 15,9 на ЛГ+6/7 та 6,9 на ЛГ+8/9 з коливаннями в межах від 2 до 35. Приблизно у половини жінок (11 - 55%) у першій біопсії показник рівня імунореактивності становив 0 - 10, у 6 жінок (30%) був 11 - 20, а у 3 жінок (15%) -- 21 - 35. У другій біопсії рівень експресії 0 - 5 спостерігався вже у 11 (55%) пацієнток, 6-10 - у 5 жінок (25%), 11-20 - у 3 жінок (15%) та вище 20 (21 та 22) - ще у двох (10%) жінок. У переважної більшості жінок (18 - 90%) рівень експресії р53 знижувався від першої до другої біопсії, і лише у двох трохи (несуттєво) збільшувався. В ОГ середні рівні експресії р53 у залозах на ЛГ/П+6/7 були 7,03 (від 0 до 25) та 10,02 (від 0 до 36) - на ЛГ/П+8/9, що значно вище, ніж у КГ. У першій біопсії низький (до 10) рівень експресії спостерігався у 25 (46,3%) жінок, у межах від 11 до 20 - ще у 20 пацієнток (37%), від 21 до 30 - у 9 жінок (16,7%). На ЛГ/П+8/9 низький рівень імунореактивності (до 10) спостерігався у 28 (51,9%) жінок, 11 - 20 - у 13 жінок (24,05%) та вище 21 - ще у 13 (24,05%) випадках. У 32 (59,3%) жінок рівень експресії залишався на такому самому рівні в обох біопсіях, у 20 (37%) збільшувався та у 2 жінок (3,7%) - зменшувався. У стромі середні рівні експресії р53 становили: 12,7 (від 0 до 41) на ЛГ/П+6/7 та 15,7 (від 0 до 52) - на ЛГ/П+8/9, що також значно вище, ніж в ОГ. Половина пацієнток (26 - 47,3%) мала низькі рівні імунореактивності: від 0 до 10 - 21 (38,8%) та від 11 до 20 - 6 (11,2%), інша половина жінок (27 - 52,7%) мала показники вище 21. На ЛГ/П+8/9 спостерігалася практично ідентична картина - 26 (47,3%) пацієнток мали рівні експресії нижче 20 і 27 (52,7%) - вище 21. У переважної більшості пацієнток (48 - 87,3%) рівні експресії не змінювалися у проміжку від першої до другої біопсії. Цитологічні маркери апоптозу достовірно відрізнялися в ОГ та КГ. У донорів яйцеклітин у середній лютеїновій фазі АІ коливався в межах від 0,1 до 1,5; у більшості випадків (60% - 12 жінок) не перевищував 1. Практично в усіх жінок КГ АІ залишався на однаковому рівні на ЛГ+6/7 та ЛГ+8/9. В ОГ середні значення АІ на ЛГ/П+6/7 та ЛГ/П+8/9 були значно вищими. АІ до 1 спостерігався лише у 10 (18,5%) жінок, від 1 до 2 - у 15 жінок (27,7%). Методом кореляційного аналізу були виявлені чіткі кореляційні зв'язки між АІ і Bcl-2 в залозах та стромі на ЛГ/П+6/7, АІ і р53 в залозах у другій лютеїновій біопсії та в стромі в обох біопсіях. Таким чином, у пацієнток з аденоміозом і невдачами імплантації спостерігалося статистично значиме зниження рівнів експресії інгібітору апоптозу Bcl-2 у залозистому епітелію, збільшення експресії промотору апоптозу р53 у залозах та збільшення апоптотичного індексу у середній лютеїновій фазі порівняно із здоровими жінками, що свідчить про порушення циклічності розвитку апоптотичних процесів в ендометрію в стадії середньої секреції (фаза ймовірної імплантації), відсутність потрібного на цей момент зниження інтенсивності апоптозу, що може призводити, з одного боку, до аномалій ендометрію, а з іншого -- до зниження рецептивно-імплантаційного потенціалу слизової оболонки матки

Методи диференційованого етіопатогенетичного лікування безплідності у пацієнток з аденоміозом та зовнішньо-внутрішнім ендометріозом. Усім пацієнткам ОГ, які не завагітніли після перших двох спроб ЕКЗ, проводилася ретроспективна оцінка циклів, що дозволяла визначити, який фактор (яєчниково-ембріональний та/або матково-ендометріальний) були причиною безуспішності циклу. Якщо виявлявся яєчниково-ембріональний фактор, то запроваджувалися такі варіанти вирішення проблеми: зміна схеми стимуляції; донація ооцитів; доімплантаційна генетична діагностика ооцитів та/або ембріонів. Яєчниково-ембріональний фактор як імовірна причина неуспішності програми ЕКЗ був визнаний за результатами аналізу 120 циклів у 36 із 106 пацієнток ОГ. Серед них були виділені підгрупи пацієнток із слабкою відповіддю на стимуляцію ГТ (“погані відповідачі”) та із нормальною відповіддю на стимуляцію за кількістю, але поганою якістю ооцитів та/або ембріонів. Цим пацієнткам були змінені схеми стимуляції. Протокол №1. У попередньому циклі призначалися естроген-гестагенні препарати (у більшості випадків - Логест, Шерінг) - по одній таблетці з п'ятого по двадцять шостий день менструального циклу. А-ГТРГ (Супрефакт, Хегст) призначався з другого дня циклу дозою 0,3 мг на добу впродовж трьох днів, а надалі -- до призначання тригерної дози ХГ - по 0,1 мг, стимуляція фолікулогенезу проводилася р-ФСГ (Гонал-F, Сероно) або менопаузальним ГТ (Пергонал, Сероно) дозою 450 МО на добу з третього дня менструального циклу впродовж п'яти днів, після чого доза ГТ корегувалася залежно від кількості фолікулів у когорті. Якщо за даними УЗД відзначалося більше 4 фолікулів у яєчнику, доза ГТ не змінювалася. Якщо виявлялося менше 4 фолікулів, доза зменшувалася до 3 - 4 ампул (225 - 300 МО) ГТ на добу. Одночасно із стимуляцією призначався дексаметазон дозою 1 мг на добу. Протокол № 2. У попередньому циклі призначалися естроген-гестагенні препарати (Логест, Шерінг) по одній таблетці з п'ятого по двадцять шостий день циклу. А-ГТРГ (Супрефакт, Хегст) призначався впродовж другого, третього та четвертого днів менструального циклу дозою 0,3 мг на добу. З третього дня циклу починалася стимуляція фолікулогенезу р-ФСГ (Гонал-F, Сероно) або менопаузальним ГТ (Пергонал, Сероно) дозою 450 МО на добу впродовж п'яти днів, після чого доза ГТ корегувалася залежно від кількості фолікулів у когорті. Коли розмір фолікула, що лідирував, досягав 14 мм, призначався ант-ГТРГ (Цетротід, Сероно). Одночасно із стимуляцією призначався дексаметазон дозою 1 мг на добу. Протокол № 3. А-ГТРГ (Супрефакт, Хегст) призначався з другого дня циклу дозою 0,3 мг на добу впродовж трьох днів, а надалі до призначання тригерної дози ХГ -- по 0,1 мг, стимуляція фолікулогенезу проводилася р-ФСГ (Гонал-F, Сероно) постійною дозою 250 - 300 МО на добу з третього дня менструального циклу. Два перших протоколи використовувалися у пацієнток з поганою відповіддю яєчників, а третій - у жінок з нормальною кількістю фолікулів та ооцитів, але поганою якістю та невеликою кількістю ембріонів. У всіх випадках застосовувалася процедура ICSI. У результаті зміни протоколу у пацієнток з гамето-ембріональним фактором було отримано 7 вагітностей на 36 (19,4%) жінок, що для цієї категорії пацієнток є непоганим показником. З 29 пацієнток, які не завагітніли, у 14 були проведені цикли з донацією ооцитів, з них було отримано 7 вагітностей (50%). Крім того, у 5 випадках (підгрупа пацієнток з поганою якістю ембріонів) були запропоновані програми з доімплантаційною діагностикою ембріонів. На жаль, лише дві пацієнтки пройшли таке лікування, в однієї з яких була отримана маткова вагітність. Таким чином, у цілому в групі пацієнток з гамето-ембріональним фактором отримано 15 вагітностей, що становить 41,7% (на пацієнтку).

Якщо ймовірною причиною негативного результату першого циклу ЕКЗ визначався матково-ендометріальний фактор, цим пацієнткам проводилося дообстеження в два етапи. На першому етапі їм здійснювалася гістероскопія та/або біопсія ендометрію в середній проліферативній фазі циклу. За наявності патології структури ендометрію: гіперпластичні процеси ендометрію (залозиста і залозисто-кістозна гіперплазія, базальна гіперплазія, аденоматозна гіперплазія, залозисті та залозисто-фіброзні поліпи ендометрію), диспластичні зміни ендометрію (невідповідність дню менструального циклу), гіпотрофія і атрофія ендометрію, пропонувалися різні схеми лікування. Так, за наявності залозистої та залозисто-кістозної гіперплазії призначалися естроген-гестагенні препарати впродовж 3 місяців. Після трьох місяців лікування проводився цитологічний контроль наявності гіперплазії (цитологічне дослідження аспірату ендометрію). У разі потреби препарат призначався ще на три місяці, після чого знову проводилося цитологічне дослідження аспірату ендометрію. Якщо результати були нормальними, гіперпластичних змін у клітинах ендометрію не виявлялося, проводився повторний цикл ЕКЗ. Якщо у пацієнтки виявлялася аденоматозна чи базальна гіперплазія, їй призначалися а-ГТРГ у вигляді депонованих препаратів (Діферелін, Золадекс) на 2 місяці, після чого також проводився цитологічний контроль аспірату ендометрію. Вибір препарату у випадках аденоматозної гіперплазії був зумовлений важкістю процесу, а у випадку базальної гіперплазії тим, що гестагеновий компонент, що міститься у естроген-гестагенних препаратах, викликає небажану гіперплазію стромального компонента ендометрію, що й так переважає у гіперплазіях базального типу. У разі необхідності препарат призначався ще на 1 -- 2 місяці. За наявності нормальних результатів цитологічного контролю пацієнтка повторювала цикл ЕКЗ. Нами не використовувався супердовгий протокол стимуляції, тому що наш попередній досвід роботи з таким протоколом показав, що у переважної більшості пацієнток зростання ендометрію та фолікулів проходить не синхронізовано, ендометрій виразно відстає і рідко досягає товщини більшої, ніж 6-7 мм на день призначення тригерної дози ХГ. Через це цикл лікування починався не раніше спонтанного відновлення менструальної функції. За наявності поліпів проводилася аспірація ендометрію або гістероскопічне видалення поліпів. Ми практикували раннє включення до програми таких пацієнток уже на наступний менструальний цикл. У разі якщо пацієнтка не мала змоги відразу відновити лікування, призначалася естроген-гестагенна терапія впродовж 1-2 місяців. У випадках нормального ендометрію, наявності диспластичних змін або гіпотрофії-атрофії ми вважали, що ендометрій неадекватно реагує на гормональну стимуляцію через патологію рецептивності або склеротичних процесів, та пропонували пацієнткам другий етап дослідження - діагностику “імплантаційного вікна”. Другий етап пропонувався також тим пацієнткам, які не завагітніли на циклі ЕКЗ після лікування першого етапу. На другому етапі основним вважалося дослідження формування піноподій, інші маркери імплантації допомагали краще визначити часові межі “імплантаційного вікна”. Після лікування патології ендометрію, що була виявлена на першому етапі дообстеження, програма ЕКЗ із стимуляцією фолікулогенезу за стандартним протоколом або цикл з перенесенням кріоконсервованих ембріонів були проведені 24 жінкам. У 5 з них були отримані вагітності (20,8%). Після другого етапу дослідження ендометрію (“імплантаційного вікна”) виділялися три категорії пацієнток: з відсутністю піноподій, рідкими піноподіями (8), із зупинкою розвитку піноподій (15) та із затримкою розвитку піноподій (17). Першій категорії жінок пропонувалося сурогатне материнство. У двох з них були проведені цикли ЕКЗ та досягнуті вагітності. Другій категорії пацієнток пропонувалася така терапія: а-ГТРГ (Діферелін, Золадекс) упродовж 2-3 місяців із наступним прийманням естроген-гестагенних препаратів упродовж 3-х місяців. Потім цим пацієнткам проводилося повторне дослідження маркерів “імплантаційного вікна”. Якщо картина нормалізовувалася, то починали цикл ЕКЗ, а якщо не змінювалася, то пропонувалося сурогатне материнство. З цієї категорії пацієнток у десяти проведено лікування. У п'яти випадках були виявлені позитивні зрушення у формуванні піноподій, з них три жінки провели чергову програму ЕКЗ та в двох випадках отримано вагітності. Ще в п'ятьох випадках після проведеного лікування ніяких зрушень у формуванні “імплантаційного вікна” не було виявлено. Третій категорії пацієнток із затримкою або більш раннім розвитком піноподій проводився цикл із перенесенням ембріонів різного віку. Для цього використовувалися попередньо кріоконсервовані ембріони, або у випадках затримки розвитку піноподій частина ембріонів у поточному циклі кріоконсервувалася та розморожувалася через 1 - 3 дні залежно від часу формування зрілих піноподій. Якщо це було можливим, ембріони переносилися за один раз, якщо ні - за два перенесення. За такою схемою було проведено 14 циклів. В останній групі пацієнток була отримана надзвичайно висока частота вагітностей (8 з 14, тобто 57,10%). Звичайно, кількість проведених за такою модифікацією циклів недостатня для достовірної оцінки ефективності такої методики. Як ми бачимо, кількість ембріонів на ембріотрансфер була велика - від 3 до 6, але на наш погляд, не це спричинило таку високу результативність цих циклів, адже у попередніх спробах кількість ембріонів була також великою. Ми сподіваємося, що саме наявність ембріонів того віку, який відповідав часу виникнення “імплантаційного вікна”, призвів до позитивних результатів у пацієнток з багаторазовими невдачами імплантації. Таким чином, серед пацієнток із матково-ендометріальним фактором у результаті проведеного лікування було отримано 17 вагітностей (28,3%).

У деяких пацієнток із безуспішними циклами ЕКЗ не було змоги виділити ооцито-ембріональний чи матково-ендометріальний фактори в зв'язку з їх комбінацією або відсутністю чітких клінічних критеріїв.

У восьми пацієнток ОГ були виявлені імунологічні порушення, а саме -- другий і четвертий типи імунограм, коли кількість Тх була низька, а НК підвищена, що мали негативний прогноз щодо досягнення вагітності. У шести з них це була єдина (на наш погляд) причина невдалих попередніх спроб ЕКЗ, а у двох з них ще виявлялася затримка відкриття “імплантаційного вікна”. Негативний вплив вищенаведених порушень імунограми ми пов'язуємо здебільшого з підвищеною активністю НК та, можливо, недостатньою активністю Тх-функції. Для корекції цих імунологічних зрушень використовувався Сандоглобулін ("Сандос", Швейцарія) та імуноглобулін людини ("Біофарма", Україна). Застосовувалася така схема: на 19 - 24 день менструального циклу пацієнткам вагою до 50 кг - 9 ампул, до 51 - 60 кг - 10 ампул, більше 61 кг - 11 ампул імуноглобуліну (200 мг/ампул, 2 мл) вводилися внутрішньовенно із швидкістю 30 крапель на хвилину. Через два тижні проводився контроль імунограми. Якщо показники нормалізувалися, пацієнтка могла починати програму ЕКЗ. У самій програмі з інтервалом у 4 тижні імунізація повторювалася тією ж дозою до тесту на ХГ. Якщо тест був позитивним, то імунізація продовжувалася до 12 тижня вагітності. Нам вдалося провести вісім циклів лікування з попередньою імунізацією. У 5 випадках були отримані маткові вагітності в наступних циклах ЕКЗ, у 1 - самовільна вагітність у натуральному циклі.

Таким чином, після проведеного аналізу ймовірних причин та патогенетичних механізмів безуспішності двох програм ЕКЗ у пацієнток з аденоміозом було виявлено, що з 106 жінок у 36 (33,9%) основним був гамето-ембріональний фактор, у 60 (56,7%) - ендометріальний, у 8 (7,5%) випадках - імунологічні порушення. У двох випадках причина залишилася нез'ясованою. У результаті врахування цих причин та проведеного в подальшому лікування настало 37 вагітностей (34,9%). В цілому в ОГ з урахуванням всіх проаналізованих раніше у розділі 3 програм ЕКЗ досягнуто 67 вагітностей у 136 пацієнток, що дозволило поліпшити результативність з 22,1% (на пацієнтку) до 49,3%.

ВИСНОВКИ

У дисертації на основі науково-практичних досліджень і теоретичних узагальнень визначено репродуктивний прогноз, окреслено патогенетичні варіанти порушень фертильності та методи цілеспрямованого патогенетично обумовленого лікування безплідності у хворих на аденоміоз і ЗВЕ, що можна кваліфікувати як новий напрямок у вирішенні науково-медичної проблеми лікування безплідності у жінок з аденоміозом та ЗВЕ.

1. Безплідність є одним із основних симптомів у пацієнток з аденоміозом та його комбінаціях із зовнішнім ендометріозом, що реалізується через ряд патогенетично зумовлених механізмів, спільних як для виникнення і розвитку самого захворювання, так і порушень фертильності.

2. Еутопічний та ектопічний ендометрій у хворих на аденоміоз з порушеною фертильністю має характерні морфологічні ознаки: перевага ендометріоїдних гетеротопій стромального типу, базальних гіперплазій та поліпозу ендометрію, що свідчить про підвищений проліферативний потенціал базального шару та/або строми ендометрію.

3. Відображенням цих морфологічних особливостей у хворих на аденоміоз та безплідність є характерні ехографічні та гістероскопічні ознаки: достовірно більша частота В-структури ендометрію, гірший тип кровопостачання ендометріально-субендометріальної зони за даними доплерографії, достовірно більша частота гістероскопічних симптомів, характерних для неактивної форми аденоміозу (стромального типу): нерівності рельєфу, вузли, ригідні бляшки.

4. Пацієнтки з аденоміозом мають гірший репродуктивний прогноз, ніж жінки з трубно-перітонеальним фактором безплідності: частота вагітностей у пацієнток з аденоміозом достовірно нижча, ніж у групі з трубно-перітонеальною формою безплідності (20,5% та 26,1%), хоча перебуває в межах звичайної результативності програм ЕКЗ, що пов'язано в основному з гіршою результативністю у пацієнток з комбінованою формою зовнішнього і внутрішнього ендометріозу (14,2%).

5. Переважна більшість вагітностей (90 %) настає після перших двох циклів стимуляції та після перенесення невеликої кількості (до трьох) ембріонів. Збільшення кількості ембріонів і програм ЕКЗ не дає позитивного результату у пацієнток з аденоміозом.

6. Пацієнтки з аденоміозом, особливо в комбінації із зовнішнім ендометріозом, потребують активної тактики через небезпеку виснаження яєчникового та ендометріального резерву. Недоцільним є проведення більше двох програм ЕКЗ та збільшення кількості понад трьох ембріонів на перенесення без додаткового обстеження і виявлення причин безуспішності лікування.

7. У пацієнток з аденоміозом та безплідністю часто зустрічається патологія ендометрію, що може бути причиною порушення фертильності або неефективності лікування. Велика кількість пацієнток страждає на базальну гіперплазію ендометрію та поліпоз, що, найімовірніше, пов'язано з аномально високим проліферативним потенціалом базального шару та/або строми ендометрію.

8. У хворих на аденоміоз з повторними невдачами імплантації спостерігаються порушення динаміки росту піноподій (відсутність, мала кількість) та часу їх виникнення: зупинка розвитку, раннє та в основному пізнє дозрівання, що приводять до порушення процесу взаємодії ембріона і ендометрію і унеможливлюють або ускладнюють імплантацію.

9. Причиною порушення імплантаційного потенціалу ендометрію можуть бути затримки розвитку каскаду морфологічних і функціональних змін у ендометрію, частиною яких є експресія РЕ та РП, що знаходить своє втілення у запізненні зникнення експресії РЕ та/або РП у периімплантаційний період.

10. У пацієнток з аденоміозом порушується експресія адгезивних молекул інтегринів в3 та б4в1. Відзначається відсутність або слабка, нерівномірна експресія, запізнення виникнення експресії в периімплантаційний період.

11. У пацієнток з аденоміозом та невдачами імплантації спостерігається розрегуляція процесів апоптозу та проліферації в ендометрію в середній лютеїновій фазі, що є причиною і механізмом порушення імплантації.

12. У хворих на аденоміоз неефективність лікування безплідності в 33,9% випадків пов'язана з гаметним (ооцитним) фактором (ановуляція, порушення транспорту ооцита, погана якість ооцитів та/або ембріонів), в 56,7% -- з ендометріально-імплантаційним, у 7,5% -- з імунологічними зрушеннями.

13. Використання діагностичного та лікувального алгоритму, доповненого новими модифікаціями методик дослідження піноподій, експресії рецепторів естрогенів та прогестерону, інтегринів, а також нові різновиди протоколів стимуляції суперовуляції та переносу ембріонів різного віку дозволяє збільшити ефективність лікування безплідності у пацієнток з аденоміозом методом ЕКЗ з 22,1% (на пацієнтку) до 49,3%.

Практичні рекомендації

1. Загальновизнаними стандартами діагностики причини безплідності є визначення наявності чи відсутності овуляції, стану прохідності маткових труб у жінки та стану спермоутворюючої функції у чоловіка. У хворих на аденоміоз, на відміну від загальної популяції пацієнток з безплідністю, діагностика на першому етапі повинна включати дослідження ендометріального фактора в зв'язку з його провідним значенням в етіопатогенезі порушень фертильності. Адекватними методами діагностики є трансвагінальна ехографія з доплерографією, гістероскопія, біопсія ендометрію.

2. На другому етапі обстеження пацієнток з безплідністю на тлі аденоміозу доцільним є дослідження імунного статусу (периферичної крові) та імплантаційних маркерів ендометрію, з яких найбільш інформативним є формування піноподій і експресія рецепторів естрадіолу та прогестерону в периімплантаційний період.

3. Реабілітація фертильної функції повинна мати етіопатогенетичний характер. Крім загальновизнаних методів (корекція овуляції, відновлення прохідності маткових труб), за потребою мають бути використані метод ЕКЗ з модифікаціями схем стимуляції і перенесення ембріонів, корекція структурного та функціонального стану ендометрію, корекція імунних зрушень.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1. Судома И.А. Гистероскопия. - К.: ТМК, 2001. - 56 с.

2. Судома И.А., Коханевич Е.В., Берестовой О.А. Прогноз результата программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с генитальным эндометриозом // Здоровье женщины. - 2002. - № 2 (10). - С. 43-46. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

3. Судома И.А., Задорожная Т.Д., Берестовой О.А. Эндометриальные натуральные киллеры у пациенток с неудачами имплантации в циклах экстракорпорального оплодотворения // Здоровье женщины. - 2004. - № 1 (17). - С. 82-86. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

4. Судома І.О., Берестовий О.О. Ехографічні паралелі у пацієнток з аденоміозом залежно від стану фертильності // Здоровье женщины. - 2004. - № 2 (18). - С. 116-121. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

5. Судома І.О., Задорожна Т.Д., Берестовий О.О. Гістологічні особливості ендометрію у пацієнток з аденоміозом та безпліддям // Здоровье женщины. - 2004. - № 3 (19). - С. 119-121. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

6. Судома И.А., Задорожная Т.Д. Формирование пиноподий у пациенток с многократными безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения // Здоровье женщины. - 2004. - № 4 (20). - С. 122-125. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

7. Судома І.О., Задорожна Т.Д., Суменко В.В. Характеристика експресії Bcl-2, p53 та її кореляція з цитологічними маркерами апоптозу в ендометрію у хворих з багаторазовими безуспішними циклами екстракорпорального запліднення // Репродуктивное здоровье женщины. - 2004. - № 4 (20). - С. 91-94. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

8. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Експресія рецепторів естрадіолу та прогестерону в ендометрії у хворих на аденоміоз із безуспішними циклами екстракорпорального запліднення // Вісник морфології.. - 2004. - Т. 10. - № 2. - С. 338-440. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

9. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Експресія інтегринів alpha v beta3 та alpha4 в ендометрії при аденоміозі // Буковинський медичний вісник. - 2005. -Т. 9. - № 1. - С. 38-42. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

10. Судома І.О. Діагностика та корекція часових зрушень у відкритті “імплантаційного вікна” у пацієнток з безуспішними програмами екстракорпорального запліднення // Репродуктивное здоровье женщины. -2005. - № 1 (21). - С. 153-157.

11. Судома І.О. Особливості гістероскопії у хворих на аденоміоз та безплідність // Репродуктивное здоровье женщины. - 2005. - №. 2 (22). - С. 179-181.

12. Судома І.О. Синдром слабкої відповіді яєчників у циклах екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом // Український медичний часопис. - 2005. - № 2 (46). - С. 92-101.

13. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Експресія регуляторів апоптозу Bcl-2 та p53 у пацієнток з аденоміозом // Львівський медичний часопис. - 2005. - Т. 11. - № 1.- С. 7-13. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

14. Судома І.О. Порівняльна характеристика результативності програм екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом та трубно-перитонеальним безпліддям // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. - 2005. - № 658. - С. 98-104.

15. Судома І.О.Характеристика гонадотропін-стимульованої відповіді яєчників у програмах екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом // Клінічна Фармація. - 2005. - Т. 9. - № 2. - С. 14-19.

16. Судома І.О., Чернишов В.П. Зв'язок стану периферичного імунітету у пацієнток з безпліддям із результативністю програм екстракорпорального запліднення та місце імунокоригуючої терапії в комплексі засобів покращення результативності лікування // Клінічна Фармація. - 2005. - Т. 9. - № 3. - С. 15-20. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

17. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Досвід діагностики та лікування гіперпластичних процесів у хворих на аденоміоз та безпліддя // Здоровье женщины. - 2005. - № 2 (22). - С. 154-158. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку.

18. Судома І.О., Задорожна Т.Д. Формування піноподій на тлі атрофічних та гіпотрофічних змін ендометрію у пацієнток з безуспішними циклами екстракорпорального запліднення // Здоровье женщины. - 2005. - №. 3 (23). - С. 1 - 4. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, стаття підготовлена до друку).

19. Судома І.О. Частота та етіологічні фактори ектопічної та гетеротопічної вагітності після програм екстракорпорального запліднення // Український медичний часопис. - 2005. - № 4 (48). - С. 99-101.

20. Судома І.О. Ультразвуковий моніторинг товщини ендометрію в програмах екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом порівняно з пацієнтками з трубно-перітонеальною безплідністю // Одеський медичний журнал. - 2005. - № 5 (91). - С. 89-93.

21. Судома І.О. Предикативність доплерографічних показників кровотоку маткових судин у прогнозуванні ефективності циклів екстракорпорального запліднення у пацієнток з аденоміозом // Репродуктивное здоровье женщины. - 2005. - № 4. - C. 147 - 152.

22. Sudoma I.O., Zadorozhna T.D., Sumenko V.V. Endometrial apoptosis regulators Bcl-2, p53 expression and cytological markers in patients with multiple IVF failures // Human Reproduction: 12-th world congress, Venice, March. - 2005. - P. 197-204.

23. Судома І.О. Електронно-мікроскопічні маркери рецептивності ендометрію у пацієнток з невдалими циклами екстракорпорального запліднення // Збірник робіт науково-практичної конференції Асоціації репродуктивної медицини України (з міжнародною участю) „Актуальні проблеми лікування безплідності”. - Київ, 2003. - С. 8.

24. Судома І.О. Берестовий О.О. Ектопічні та гетеротопічні вагітності після програм ЕКЗ // Збірник наукових праць V конференції асоціації репродуктивної медицини України. - Київ, 2004. - С. 19-21. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, тези підготовлені до друку, підготовлена презентація для доповіді).

25. Sudoma I. The evaluation of pinopode formation in patients with adenomyosis / Abstracts of scientific oral and poster sessions VIII world congress on endometriosis, San - Diego, California, February 24 -27, 2002 // Fertility and Sterility. - 2002. - Volume 77 (Supplement 1). - Р. 27.

26. Sudoma I.O. Histological correlations of eutopic and ectopic endometrium in adenomyosis, their relation to infertility // Abstracts of the 17th Annual meeting of the ESHRE, Lausanne, Switzerland, 2001. - P. 173.

27. Sudoma I., Berestovoy O., Zadoroznaya T., Zukin V. The disturbances of the endometrial receptivity in patients with IVF failure // The forth world congress on controversies in obsetrics gynecology and infertility. Berlin. Germany, April 24-27, 2003. - P. 21. (Здобувачем особисто проаналізована література, зібрано матеріал, проведено аналіз результатів, тези підготовлені до друку, підготовлена постерна презентація).

28. Патент. Україна (11); 19UA (51) 7 A61B 17/00; (21) 2002075430; (22) 02.07.2002 (24) 15.12.2003 Бюл. №12. Спосіб прогнозування клінічної вагітності у жінок з генітальним ендометріозом. Автори: Коханевич Є.В., Берестовий О.О., Судома І.О., Зукін В.Д. (Автором підготовлена частина матеріалу, що стосується хворих з аденоміозом та безплідністю, які лікувались методом ЕКЗ).

АНОТАЦІЯ

Судома І.О. Патогенетичні варіанти порушень фертильності та методи лікування безплідності у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2006.

Робота присвячена проблемі визначення патогенезу виникнення порушення фертильності у хворих на аденоміоз, алгоритму та методам його діагностики та корекції. Виявлено, що у пацієнток з аденоміозом та безплідністю достовірно частіше зустрічаються ехографічні, гістероскопічні і морфологічні симптоми, характерні для неактивної (з перевагою стромального компонента) форми аденоміозу, в еутопічному ендометрію переважають поліпоз та базальна гіперплазія, що можуть бути зумовлені патологічною активністю базального шару та/або строми ендометрію.

Результативність циклів екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) достовірно гірші у пацієнток з аденоміозом порівняно з пацієнтками з трубно-перитонеальною формою безплідності (частота вагітностей на проведений цикл - 14,9% та 26,1% відповідно). Переважною причиною неуспішності циклів ЕКЗ у хворих на аденоміоз є матково-ендометріальний фактор (56,7%). Механізми реалізації його є патологічна структура ендометрію, порушення у каскаді ендометріальних подій “імплантаційного вікна” та регуляції ендометріального апоптозу. У 33,9% випадків причиною невдач є гамето-ембріональний фактор. Він реалізується через зменшення яєчникового резерву, погану якість ооцитів і спостерігається в основному в пацієнток старшого віку та за наявності комбінації внутрішнього та зовнішнього ендометріозу. Імунологічні проблеми виявляються причиною неефективності програм ЕКЗ у 7,5% жінок.

Запропонований діагностичний та лікувальний алгоритми для пацієнток з аденоміозом та безплідністю дозволив збільшити ефективність лікування з 22,1% (на пацієнтку) до 49,3%. Протокол містить нові модифікації діагностичних методик (дослідження піноподій, експресії рецепторів естрогенів та прогестерону, інтегринів в3 і б4в1) та нові модифікації методики ЕКЗ (різновиди протоколів контрольованої гіперстимуляції яєчників і метод переносу ембріонів різного віку).

Ключові слова: аденоміоз, безплідність, екстракорпоральне запліднення, імплантація.

АННОТАЦИЯ

Судома И.А. Патогенетические варианты нарушений фертильности и методы лечения бесплодия у больных с аденомиозом и наружно-внутренним эндометриозом. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев,2006.

Работа посвящена проблеме определения патогенетических факторов возникновения нарушений фертильности у больных с аденомиозом, алгоритму и методам их диагностики и коррекции. Исследованы эхографические, допплерографические, гистероскопические симптомы и морфологические особенности эутопического и гетеротопического эндометрия у пациенток с аденомиозом и бесплодием, а также у пациенток с неизмененной фертильностью. Проведен ретроспективный анализ показателей циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и иммунного статуса у пациенток с аденомиозом и трубно-перитонеальным бесплодием. Исследованы маркеры “имплантационного окна”: формирование пиноподий, экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона, интегринов в3 и б4в1, регуляторов апоптоза Bcl-2 и р53, эндометриальных натуральных киллеров CD56+ у пациенток с аденомиозом и безуспешными программами ЭКО, а также у здоровых женщин - доноров ооцитов.

Обнаружено, что у пациенток с аденомиозом и бесплодием достоверно чаще встречаются эхографические и допплерографические симптомы, связанные с эндометриально-субэндометриальной зоной, гистероскопические и морфологические симптомы, характерные для неактивной (с преобладанием в гетеротопиях стромального и соединительно-тканного компонента) формы аденомиоза, в эутопическом эндометрии преобладают полипоз и базальная гиперплазия, которые могут быть обусловлены патологической активностью базального слоя и/или стромы эндометрия.

Результативность циклов ЭКО достоверно ниже у пациенток с аденомиозом по сравнению с пациентками с трубно-перитонеальным бесплодием (частота беременности на проведенный цикл - 14,9% и 26,1% соответственно). Преобладающей причиной неэффективности циклов ЭКО у больных с аденомиозом является маточно-эндометриальный (56,7%). Механизмами его реализации являются патологическая структура эндометрия, нарушения каскада “имплантационного окна”, регуляции эндометриального апоптоза. В 33,9% случаях причиной неудач ЭКО является гамето-эмбриональный фактор. Он реализуется посредством снижения яичникового резерва, плохого качество ооцитов и наблюдается в основном у пациенток старшей возрастной группы и при наличии комбинации внутреннего и наружного эндометриоза. Иммунологические проблемы являются причинами неэффективности программ ЭКО у 7,5% женщин.

Предлагаемый диагностический и лечебный алгоритм для пациенток с аденомиозом и бесплодием позволяет улучшить эффективность лечения бесплодия с 22,1% (на пациентку) до 49,3%. Разработанный протокол диагностики и лечения содержит новые модификации диагностических методик (исследования пиноподий, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, интегринов в3 и б4в1) и новые модификации ЭКО (варианты протоколов контролированной гиперстимуляции яичников и метод переноса эмбрионов разного возраста).

Ключевые слова: аденомиоз, бесплодие, экстракорпоральное оплодотворение, имплантация.

ANNOTATION

Sudoma I.O. Pathogenetic variants of fertility disturbances and methods of infertility treatment in patients with adenomyosis and combined adenomyosis and endometriosis. - Manuscript.

The dissertation for obtaining the Doctor of Medicine degree in speciality 14.01.01 - obstetrics and gynecology.- Kyiv Medical Academy of Postgraduate Study named after P.L.Shupyk Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, 2006.

The work is devoted to the investigation of pathogenesis of infertility in patients with adenomyosis, diagnostic algorithm and treatment options. The echographic, Doppler, hysteroscopic symptoms and morphologic peculiarities of eutopic and heterotopic endometrium were investigated in patients with adenomyosis and infertility and with normal fertility. The retrospective analysis of IVF cycles data and immunologic status was fulfilled in patients with adenomyosis and tubal-peritoneal infertility. The “implantation window” markers such as pinopodes formation, estrogen and progesterone receptors, integrins в3 and б4в1, apoptosis regulators Bcl-2 and р53, endometrial natural killer cells CD56+ expression were studied in patients with multiple IVF failures and healthy oocites donors.

It was found that in patients with adenomyosis reliably more often the echographic and Doppler anomalies of endometrium and endometrial-myometrial junction zone were seen, hysteroscopic and morphological symptoms of inactive (in endometriotic heterotopias stromal and connective tissue prevailed) adenomyosis type were seen, which can be due to the pathological activity of basal or/and stromal endometrium.

The results of IVF cycles were reliably worse in patients with adenomyosis in comparison with women with tubal - peritoneal infertility (pregnancy rate/cycle was 14,90% and 26,1%). The predominated cause of IVF failures in patients with adenomyosis was uterine-endometrial factor (56,7%). The substrate for its realization is pathological endometrial structure, the disturbances in “implantation window” cascade, endometrial apoptosis regulation. In 33,9% of cases the cause of IVF failures was in gamete-oocite factor. It is realized through the ovary reserve diminishing, bad oocytes quality and predominantly it is seen in patients of older age and with combination of adenomyosis and endometriosis. Immunological disorders were the causes of IVF ineffectiveness in 7,5% women. Proposed diagnostic and treatment algorithm gives the possibility to improve the effectiveness of infertility treatment from 22,1% (for patient) to 49,3%. The developed protocol contains new modifications of diagnostic methods (pinopode investigations, estrogens and progesterone receptors, integrins в3 and б4в1) and treatment IVF options (controlled hyperstimulation protocol modifications and method of transfer of different age embryos).

Key words: adenomyosis, infertility, IVF, implantation.

Размещено на Allbest.ru