Фармакологічний аналіз антициклооксигеназної активності нових неопіоїдних анальгетиків (експериментальне дослідження)

Отже згідно отриманих даних досліджувані засоби по здатності знижувати рівень ЦОГ у тканині мозку у порівнянні з показниками контрольної групи можна розташувати у наступному порядку: ацетилсаліцилова кислота (62,02%) < анальбен (64,04%) < парацетамол (66,41%) < диклофенак натрію (68,23%) < целекоксіб (69,32%) < С-45 (70,76%) < метамізол (70,81%) < вінборон (71,39%) < німесулід (75,73%) < С-58 (76,22%) < пірадозол (82,43%) < С-63 (84,49%) < бензофурокаїн (86,77%).

Слід зауважити, що в процесі подальших досліджень нами була встановлена цікава закономірність. Якщо оцінювати співвідношення непрямих показників антиЦОГ активності, а саме - показники протизапальної активності та можливої ульцерогенної дії, то можна вивести наступний умовний коефіцієнт.

По аналогії показників визначення in vitro співвідношення ЦОГ-1 / ЦОГ-2, ми провели наступні розрахунки, в яких замість біохімічних показників активності ЦОГ використовували показники фармакологічної активності, а саме - значення виразкового індексу та протизапальної дії. Згідно нашим розрахункам, найбільш високий умовний коефіцієнт спостерігався у ацетилсаліцилової кислоти - 15,33, найменший умовний коефіцієнт у целекоксибу - 2,2 (табл. 4).

Таблиця 4 Результати вивчення потенційної селективності антиЦОГ активності

Похідні норборнену займають проміжне положення: так сполука С-63 показала дужі схожі результати з диклофенаком натрію: протизапальна активність цих засобів складає 70,02% (Р<0,05), ВІ - 7,16 для диклофенаку натрію, та 3,83 для С-63. Показник умовного коефіцієнту співвідношення антиЦОГ-1/антиЦОГ-2 для цих засобів наступний: 10,22 для диклофенаку натрію та 5,47 для С-63.

Сполука С-58 виявилась також токсичною по відношенню до слизової оболонки шлунку (ВІ - 2,33) поряд з виразним антиексудативним ефектом на 63,97% (Р<0,05), що у перерахуванні на умовний коефіцієнт співвідношення відповідає 3,69.

Нове похідне С-45 показало найменшу ульцерогенну дії - ВІ складає 1,83, при цьому зазначено високий показник протизапальної активності - 75,32% (Р<0,05), при аналізі співвідношення непрямих показників антиЦОГ-1 та антиЦОГ-2 умовний коефіцієнт складає 2,44.

Якщо провести аналогічні розрахунки для вітчизняних засобів, то треба підкреслити відносно низький рівень умовного співвідношення ЦОГ-1 до ЦОГ-2: для анальбену 3,54, для вінборону - 2,67, для бензофурокаїну - 3,37 та для пірадозолу - 5,44.

Таким чином, проведені дослідження дозволили виявити серед ряду похідних норборнену три найакивніши сполуки - С-45, С-58 та С-63 з виразними анальгетичними та протизапальними властивостями, що ймовірно, пов'язано з їхньою здатністю інгібувати циклооксигеназу. Ці зміни співвставими з болезаспокійливою, антиексудативною активністю та антипростагландиновою дією нових анальгетиків (анальбен, бензофурокаїн, вінборон та пірадозол) у порівнянні з класичними НПЗЗ (ацетилсаліцилова кислота, диклофенак натрію, німесулід та целекоксиб) та ННА (парацетамол, метамізол).

ВИСНОВКИ

В дисертації наведене теоретичне та експериментальне вирішення наукової задачі, яка полягає в обґрунтуванні нових підходів до визначення антициклооксигеназної активності нових анальгетиків та потенційних НПЗЗ з перше синтезованих сполук ряду норборнену.

1. Серед 10 похідних норборнену виявлено 3 сполуки (С-45 - N- (n-нітрофеніл-карбоніл)-2-(1'-аміноетил) біцикло [2.2.1]-гептан; С-58 - эндо-5-карбоксі-эндо-6-морфоліно-карбомоіл біцикло[2.2.1]-гепт-2-ен; С-63 - эндо-5-карбоксі-ендо-6-N- метіл-N-тіолан-(1,1)-циоксид-біцикло [2.2.1]-гепт-2-ен), яким притаманна анальгетична та протизапальна активність. За показниками знеболюючого ефекту сполуки С-45, С-58 та С-63 співставимі з парацетамолом та целекоксибом. За протизапальною активністю С-63 співставима з диклофенаком натрію (70,02% (Р<0,05)), а С-45 в знижені ексудативного набряку на моделі карагенінового запалення має активність у 75,0% (Р<0,05).

2. Похідні норборнену проявляють яскраво виражену антиноцицептивну дію на моделі електроподразнення кореня хвоста у щурів з піком анальгетичного ефекту на 60 хвилині для С-45 - 123,42% (Р<0,05), для С-63 - 86,82% (Р<0,05) та на 90 хвилині для С-58 - 108,22% (Р<0,05). За здатністю знижувати кількість корчів, які викликані 0,6% розчином оцтової кислоти похідні норборнену проявили знеболюючий ефект для С-45 - 68,86% (Р<0,05), для С-58- 62,88% (Р<0,05) та для С-63 - 64,95% (Р<0,05). Нові анальгетики (анальбен, бензофурокаїн, вінборон та пірадозол) мають виразний знеболюючий потенціал, як на рівні центрального компоненту формування больової відповіді, так і при периферичному компоненті ноцицептивної реакції, який співставимий з показниками класичних НПЗЗ (диклофенак натрію, німесулід, целекоксиб) та ННА (парацетамолом та метамізолом).

3. За рівнем ульцерогенного ефекту (гастроінтестинальна токсичність) похідні норборнену показали більш безпечну дію по відношенню до слизової оболонки шлунку у порівнянні з диклофенаком натрію та ацетилсаліциловою кислотою. За показниками виразкового індексу, досліджувані засоби можливо розташувати у наступному порядку: целекоксиб (1,5) < вінборон (1,66) = парацетамол (1,66) < С-45 (1,83) < анальбен (2,16) = бензофурокаїн (2,16) < метамізол (2,33) = С-58 (2,33) < німесулід (3,0) < пірадозол (3,16) < С-63 (3,83) < диклофенак натрия (7,16) < ацетилсаліцилова кислота (9,66).

4. В умовах “ад'ювантного артриту” похідні норборнену та нові НПЗЗ (анальбен, бензофурокаїн, вінборон та пірадозол) здатні знижувати запальний процес. При цьому у сироватці крові зменшується концентрація глікозаміногліканів в межах від -28,83% (С-58) до -49,72% (парацетамол), серомукоїдів в межах від -60,97% (вінборон) до -82,02% (анальбен) та сіалових кислот в межах від -17,78% (метам ізол) до -77,11% (анальбен), а також вміст оксіпроліну у сечі в межах від -14,56% (диклофенак натрію) до -36,35% (вінборон) у порівнянні з показниками контрольної групи тварин, що свідчить про хондропротекторну дію нових анальгетиків у порівнянні з диклофенаком натрію.

5. В гострий період розвитку “ад'ювантного артриту” досліджувані засоби впливають на рівень простагландинсинтетази у тромбоцитарній масі - зниження активності циклооксигенази у межах від -7,69% (метам ізол) до 86,77% (анальбен) та у тканинах мозку - у межах від -62,02% (АСК) до -86,77% (бензофурокаїн) у порівнянні з показниками контрольної групи. Ці зміни відповідають таковим при дії відомих класичних інгібіторів циклооксигенази, а саме, диклофенаку натрію, німесуліду та целекоксибу.

6. На основі непрямих методів вивчення антициклооксигеназної активності виведений умовний коефіцієнт співвідношення антиЦОГ-1 / антиЦОГ-2, який дозволяє по показникам ульцерогенного ефекту (непрямий показник антиЦОГ-1) та протизапальної активності (непрямий показник антиЦОГ-2) використовуватись в експерименті скринінгових досліджень при пошуку потенційних НПЗЗ, так математично обґрунтовано, що чим менший цей показник, тим більше рівень терапевтичної активності та безпечності (за вираженістю ульцерогенної дії).

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Современные представления о механизмах терапевтического и побочного действия НПВС / Мамчур В., Подплетняя Е., Макаренко О., Серединская Н., Мохорт Н. / Вісник фармакології та фармації. - 2005. - № 4. - С. 3-17.

2. Макаренко О.В., Мамчур В.И. Вивчення анальгетичної та протизапальної активності нових похідних норборнену // Медичні перспективи. - 2005. - Т. Х., №4. - С. 16-20.

3. Макаренко О.В., Подплетня О.А. Експериментальне обґрунтування співвідношення антициклооксигеназної активності (ЦОГ-1 / ЦОГ-2) по токсичним та терапевтичним ефектам // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 98-101.

4. Макаренко О.В., Мамчур В.И. Вплив нових вітчизняних анальгетиків на вміст серомукоїдів та сіалових кислот в умовах “ад'ювантного” артриту // Одеський медичний журнал - 2006. - № 2. - С. 17-19.

5. Зленко Е.Т., Мамчур В.И., Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А., Макаренко О.В. Соотношение структуры и анальгетической активности в ряду новых бициклических соединений / Тезисы докладов Российской научно-практической конференции с международным участием “Клинические и теоретические аспекты острой и хронической боли”, Нижний Новгород. - 2003. - С. 9.

6. Зленко Е.Т., Мамчур В.И., Опрышко В.И., Коваленко О.Ю., Демченко Е. М., Касьян Л.И., Хомяк Н.В., Макаренко О.В. Новые оригинальные и комбинированные препараты с анальгетической активностью // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - №1. - С. 21.

7. Макаренко О.В. Анальгетична активність нового похідного норборнену в порівнянні з новим вітчизняним засобом // Матеріали VIII Міжнародної науково-практичної конференції “Наука і освіта 2005”. - г. Дніпропетровськ. - 2005. - Том 26. - С. 15-16.

8. Мамчур В.И., Подплетняя Е.А., Коваленко Е.Ю., Опрышко В.И., Кравченко К.А., Макаренко О.В. Прогностическое значение некоторых биохимических показателей различных отделов мозга при болевой реакции // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. - 2005. - Т.1, № 1. - С. 8

9. Макаренко О.В., Нефьодов О.О. Експериментальне дослідження впливу нових та класичних нестероїдних протизапальних засобів на цетральний компонент болю / ІХ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених. - Тернопіль. - 2005. - С. 188.

10. Макаренко О.В., Нефьодов О.О., Каменская Л.А. Центральный компонент в механизме болеутоляющего действия новых перспективных НПВС / Матеріали IV Міжнародної науково-практичної конференції “Динаміка наукових досліджень - 2005”. - Дніпропетровськ. - 2005 . - Т. 30. - С. 7-9.

11. Макаренко О.В., Мамчур В.И. Протизапальна активність нових перспективних сполук в ряду норборнену / Матеріали VІІ Національного з'їзду фармацевтів України. - Харків. - 2005. - С. 559-560.

12. Макаренко О.В., Чернов Є.О., Каменская Л.А., Нефьодов О.О. Дослідження впливу нових вітчизняних анальгетиків на рухово-емоційну активність в умовах “ад'ювантного” артриту / Матеріали ІІ Міжнародної науково-практичної конференції “Науковий потенціал світу - 2005”. - Дніпропетровськ. - 2005. - Том 20. - С. 25-27.

13. Макаренко О.В. Антипроліферативні властивості нових вітчизняних засобів в умовах ад'ювантного артриту / Тези ІІ Науково-практичної конференції молодих вчених та спеціалістів “Актуальні проблеми фармакології та токсикології”. - Київ. - 2005. - С. 38

АНОТАЦІЯ

Дисертацію присвячено виявленню в ряду похідних норборнену найбільш активних речовин та поглибленому дослідженню анальгетичних та протизапальних властивостей в умовах експериментальної патології, а саме, “ад'ювантного” артриту. Сполуки С-45, С-58 та С-63 (найбільш активні) проявляють достатній антиноцицептивний ефект у порівнянні з новими анальгетиками та традіційними НПЗЗ та ННА Нейрохімічними дослідами встановлено, що похідні норборнену ефективно знижують біомаркери запалення в умовах “ад'ювантної” хвороби сіроглікоїди, сіалові кислоти та глікозаміноглікани у сироватці крові та вміст оксипроліну у сечі. Дослідження нових похідних норборнену дозволило припустити, що в основі протизапальних та знеболюючих властивостей лежить властивість ефективно гальмувати рівень простагландинсинтетази (ЦОГ) у тромбоцитарній масі, тканинах мозку та слизовій оболонці шлунку. При порівнювальному аналізі непрямих методів вивчення антициклооксигеназної активності виведений умовний коефіцієнт співвідношення антиЦОГ-1(ульцерогений ефект) /антиЦОГ-2 (протизапальна активність), завдяки якому зазначено, що похідні норборнену та нові анальгетики мають більш виразні терапевтичні ефекти над токсичними, що проявляється у більш виразній анальгетичній та протизапальній активності над ульцерогеною дією.

Встановлені особливості компоненту інгібуючої дії на рівень циклооксигенази нових анальгетиків та похідних норборнену у порівнянні з класичними НПЗЗ є передумовою для подальшої розробки раціональної терапії больових та запальних синдромів та забезпеченню адекватного вибору серед представлених засобів, враховуючі їх терапевтичні та токсичні ефекти.

Ключові слова: похідні норборнену, циклооксигеназа, протизапальна та анальгетична активності, “ад'ювантний” артрит.

АННОТАЦИЯ

Нейрохимическими исследованиями установлено, что производные норборнена эффективно снижают биомаркеры воспаления в условиях “адъювантной” болезни такие как: серогликоиды, сиаловые кислоты и гликозаминогликаны в сыворотке крови и уровень оксипролина в моче. Биохимические исследования позволили предположить, что в основе противовоспалительных и анальгетических эффектов новых анальгетиков и производных норборнена, лежит свойство эффективно угнетать уровень простагландинсинтетазы (ЦОГ) в тромбоцитарной массе, тканях мозга и слизистой оболочке желудка, которые сопоставимы с показателями таких классических ингибиторов ЦОГ как диклофенак натрия, нимесулид и целекоксиб. При сравнительном анализе непрямых методов изучения антициклооксигеназной активности, выведен условный коэффициент соотношения антиЦОГ-1 (показатель ульцерогенного эффекта) / антиЦОГ-2 (противовоспалительная активность), благодаря которому определено, что производные норборнена и новые анальгетики обладают более выраженными терапевтическими эффектами над токсическими, что проявляется в более выраженной анальгетической и противовоспалительной активности над ульцерогенным действием.

Установленные особенности компонента ингибирующего действия на уровень циклооксигеназы новых анальгетиков и производных норборнена в сравнении с классическими НПВС является основой для дальнейшей разработки рациональной терапии болевых и воспалительных синдромов и обеспечения адекватного выбора среди представленных средств, учитывая их терапевтические и токсические эффекты.

Ключевые слова: производные норборнена, циклооксигеназа, противовоспалительная и анальгетическая активности, “адъювантный” артрит.

SUMMARY

Makarenko O.V. The pharmacological analysis of anticyclooxigenous activity of new inopioidical analgesics. - Manuscript.

Dissertation for scientific degree of candidate of medical sciences, speciality: 14.03.05. -pharmacology. - The Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Medical Sciences of Ukraine - Kiev, 2006.

The dissertation paper is devoted to finding out the most active compounds among norbornen derivatives and deep research of analgetic and anti-inflammatory properties in the conditions of experimental pathology, exactly “adjvant” arthritis. The compounds S-45, S-58 and S-63 (the most active ones) show a sufficient antinocyceptive effect in comparison with new analgesics and classic NSADs and NNA.

It is established by neurochemical researches that norbornens derivatives reduce biomarkers of inflammation effectively in the conditions “adjuvant” illness of seroglycoids, sialic acids and glycosaminoglycans in blood serum and a level of oxyproline in urine.

The researchings of new norbornens derivatives allowed to assume that the property of inhibiting effectively the level of prostaglandin-H-sythetase (COX) in the thrombus, brain tissue and mucous membrane of a stomach lies in the basis of anti-inflammatory and analgetic effects. At the comparative analysis of indirect methods in the studying of anticyclooxygenous activity, the conditional ratio rate of antiCOX-1 (ulserogenous effect) / antiCOX-2 (anti-inflammatory activity) was derived. Due to this fact it was determined norbornen derivatives and home-produced analgesics possess more expressed therapeutic effects over toxic ones. It was shown up in more expressed analgetic and anti-inflammatory activity over the ulserogenous action.

The established features of a component of inhibiting action on the level of cyclooxygenase of new analgetics and norbornen derivatives in comparison with the classic NSADs is a basis for further developing of the rational therapy of painful and inflammatory syndromes and providing of adeguate choice among the represented materials taking into consideration their therapeutic and toxic effects.

Key words: norbornen derivatives, cyclooxygenase, anti-inflammatory and analgetic activity, ulserogenous effect, “adjuvant” arthritis.

Підписано до друку 11.07.2006. Формат 60 х 90 /16.

Ум. друк. арк. 1,2 Обл.-вид. арк. 1,2

Тираж 100 екз. Зам. 166.

Надруковано ПТК “Друкар” ДДМА

м. Дніпропетровськ, пл. Жовтнева, 4

Размещено на Allbest.ru