Експериментальне обґрунтування доцільності застосування нікотинаміду для попередження кардіоміопатії доксорубіцинового ґенезу

В експериментах на щурах на підставі змін вмісту нікотинамідних коферментів в міокарді визначені ефективні дози нікотинаміду (50 мг/кг; 100 мг/кг; 200 мг/кг). Встановлений в експериментах на мишах дозозалежний захисний вплив нікотинаміду в вищенаведених дозах при гострій інтоксикації доксорубіцином і натрію фторидом. В умовах доксорубіцинової кардіоміопатії у кролів порушується скоротлива активність міокарда, що проявляється вірогідним зменшенням РІЛШ на 29,5% та РУІЛШ на 26,5%, а також зниженням системного артеріального тиску, максимального тиску в лівому шлуночку. Нікотинамід попереджає виникнення порушень показників кардіо- і системної гемодинаміки.

При гострій фторидній інтоксикації у кролів значно змінюються показники, які характеризують кардіо- и системну гемодинаміку. Нікотинамід не має вирогідного кардіопротекторного впливу і не попереджає виникнення вищезазначених порушень діяльності серця і гемодинаміки.

В умовах доксорубіцинової кардіоміопатії в міокарді і тканинах печінки щурів підвищується рівень показників ПОЛ ферментативнозалежного і спонтанного, а також зменшується активність ферментів антиоксидантного захисту (супероксиддисмутази, каталази). Нікотинамід введений щурам профілактично внутрішньом'язово в дозі 50 мг/кг 1 раз на тиждень запобігає виникненню вищезазначених змін метаболізму.

При доксорубіциновій кардіоміопатії спостерігається зниження ферментів тканьового дихання (СДГ, МДГ), термінального окислювання (НАДН ДГ в НАДФН ДГ), пентозного циклу (Г-6-ФДГ) та зростає активність гліколітичних ферментів (Г-6-ФДГ). Нікотинамід, введений паралельно з доксорубіцином, запобігає виникненню цих порушень.

Результати морфологічних (гістохімічних і патоморфологічних) досліджень дозволяють вважати, що одним з важливих шляхів кардіопротекції нікотинаміду при доксорубіциновій кардіоміопатії є поліпшення енергозабезпечення міокарда.

Фізико-хімічними методами дослідження встановлено, що в механізмі кардіопротекторної дії нікотинаміду має значення афінітет препарату до компонентів біомембран. Комплексоутворюючі властивості нікотинаміду сприяють, з одного боку, меншому внеску іонів заліза в стимуляцію перекисного окиснення ліпідів при введенні препарату, з іншого - сприяють захисту металоферментів.

Проведений нами аналіз результатів гістохімічних досліджень дав змогу оцінити і конкретизувати основні місця прикладання дії цитостатиків на міокард і зіставити характер зміни різних метаболічних шляхів з наявними структурними ушкодженнями.

Наведені особисті експериментальні результати та літературні дані підтверджують можливість більш широкого включення нікотинаміду у різноманітні схеми лікування з урахуванням кардіопротекторної і адаптаційної дії.

Отримані результати стверджують доцільність включення нікотинаміду в схеми лікування антрацикліновими антибіотиками на підставі його антиоксидантної і кардіопротекторної дії.

Ключові слова: нікотинамід, кардіопротекція, доксорубіцинова кардіоміопатія, показники кардіо- та системної гемодинаміки, перекисного окиснення ліпідів, енергетичного метаболізму, антиоксидантна дія, компоненти біомембран.

АННОТАЦИЯ

Нагорная Е.А. Экспериментальное обоснование целесообразности применения никотинамида для предупреждения кардиомиопатии доксорубицинового генеза. - Рукопись.

Диссертация на получение научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2006.

Диссертация посвящена экспериментальному обоснованию целесообразности применения никотинамида в комбинации с доксорубицином с целью предотвращения развития кардиомиопатии.

В экспериментах на крысах на основании изменений содержания никотинамидных коферментов в миокарде определены эффективные дозы никотинамида (50 мг/кг; 100 мг/кг; 200 мг/кг). В экспериментах на мышах установлено дозозависимое защитное влияние никотинамида в вышеприведенных дозах при острой интоксикации доксорубицином и натрия фторидом. В условиях доксорубициновой кардиомиопатии у кроликов показано нарушение сократительной способности миокарда, проявляющееся возможным уменьшением максимального давления в левом желудочке РИЛШ на 29,5% и РУИЛШ на 26,5%, а также снижением системного артериального давления, максимального давления в левом желудочке. Никотинамид предупреждает возникновение сдвигов показателей кардио- и системной гемодинамики.

При острой фторидной интоксикации у кроликов значительно изменяются показатели, характеризующие насосную функцию сердца: падает максимальное давление в левом желудочке (- 23%), минутный (- 23%) и ударный (- 22%) объем крови, сердечный (- 23%) и систолический индекс (- 24%), рабочий индекс левого желудочка (- 19%), рабочий ударный индекс левого желудочка (- 20%), дебит крови (- 20%) и возрастает общее периферическое сопротивление (+ 30%). Никотинамид не обладает кардиопротекторным влиянием и не предупреждает возникновение вышеупомянутых нарушений деятельности сердца и гемодинамики.

В условиях доксорубициновой кардиомиопатии в миокарде и тканях печени крыс повышается ПОЛ-малонового диальдегида (МДА) за счет роста содержания малонового диальдегида, спонтанного ПОЛ в печени соответственно на 26%, миокарде на 21%; ферментативнозависимого соответственно на 22% и 64%, а также снижается активность ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы). Никотинамид введенный крысам профилактически внутримышечно в дозе 50 мг/кг 1 раз в неделю предотвращает возникновение вышеупомянутых изменений метаболизма, хотя достоверное уменьшение уровня МДА в миокарде (на 31%) наблюдается только при ферментативнозависимом липопереокислении.

При доксорубициновой кардиомиопатии наблюдается снижение ферментов тканевого дыхания (СДГ, МДГ), терминального окисления (НАДН ДГ в НАДФН ДГ), пентозного цикла (Г-6-ФДГ) и возрастает активность гликолитических ферментов (Г-6-ФДГ) в миокарде крыс. Никотинамид, введенный параллельно с доксорубицином, предотвращает возникновение этих нарушений. Результаты морфологических (гистохимических и патоморфологических) исследований позволяют считать, что одним из важных путей кардиопротекции никотинамида при доксорубициновой кардиомиопатии является улучшение энергообеспечения миокарда.

Физико-химическими исследованиями установлено, что в механизме кардиопротекторного действия никотинамида имеет значение афинитет препарата к компонентам биомембран. Выделена группа биолигандов, которые явно отличаются от общей массы, как по параметру Кст, так и по параметру Э. Один ряд таких специфических биолигандов характеризуется положительными значениями изменения экстинкции Э (FeCl₃, CuSO₄, НАД-Н, глутаминовая и аспарагиновая кислоты, орнитин*HCl). Нековалентная связь между никотинамидом и рецептором осуществляется, вероятно, с помощью двухвалентного металла, который облегчает создание конформационного состояния рецептора и ионных каналов. Величины констант стойкости комплексов никотинамида с элементами биомембран и биометаллами позволяют предположить рецепторно-индуцированную перестройку биомембран и возможность дистанционной регуляции энергетических процессов в органах и тканях под его влиянием. Рецепторы никотинамида облегчают поддержание гомеостаза и способствуют нормальному функционированию и адекватному реагированию на изменения внешней и внутренней среды.

Комплексообразующие свойства никотинамида способствуют, с одной стороны, меньшему внесению ионов железа в стимуляцию перекисного окисления липидов при введении препарата, с другой - способствуют защите металоферментов.

Представленные личные экспериментальные результаты и литературные данные подтверждают возможность более широкого включения никотинамида в разнообразные схемы лечения с учетом кардиопротекторного и адаптационного действия и в часности подтверждают целесообразность включения никотинамида в схемы лечения антрациклиновыми антибиотиками.

Ключевые слова: никотинамид, кардиопротекция, доксорубициновая кардиомиопатия, показатели кардио- и системной гемодинамики, перекисное окисление липидов, энергетический метаболизм, антиоксидантное действие, компоненты биомембран.

SUMMARY

Olena Oleksandrivna Nagorna. Experimental substantiation of the expediency for using nicotinamide to prevent doxorubicine-induced cardiomyopathy. - Manuscript.

Dissertation for getting a scientific degree of the Candidate of Medical Sciences, speciality - 14.03.05 - pharmacology. - Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2006

Thesis deals with an experimental validation of the expediency for using Nicotinamide in combination with doxorubicine for prevention of cardiomyopathy.

Effective doses of Nicotinamide (50 mg/kg; 100 mg/kg; 200 mg/kg) were determined in the rat myocardium based on changes of Nicotinamide coenzymes content. Protecting dose-dependant effects of Nicotinamide in the above doses have been established in mice in acute doxorubicin and sodium fluoride intoxication. Rabbits with doxorubicin cardiomyopathy showed disturbed contractile myocardial activity displayed as a potential decrease of maximum pressure in the Left Ventricular Work Index (LVWI) by 29.5% and Left Ventricular Stroke Work Index (LVSWI) by 26.5% as well as a decrease of systemic arterial blood pressure, maximum pressure in the left ventricle. Nicotinamide was found to prevent development of abnormal indices of cardiac and systemic hemodynamics.

In rabbits with acute fluoride intoxication the indices characterizing cardio- and systemic hemodynamics change significantly. Nicotinamide has no significant cardioprotective effect and does not prevent occurrence of the above abnormalities of cardiac activity and hemodynamics.

In doxorubicin cardiomyopathy in the myocardium and hepatic tissues of rats there was an increase in the enzyme dependant and spontaneous LPO indices. Also the activity of antioxidant protection enzymes (superoxidedysmutase, catalase) decreased. Nicotinamide administered to rats for preventive purposes (50 mg/kg, i/m, once a week) prevents the development of the above metabolic changes.

In doxorubicin cardiomyopathy there was a decrease in tissue respiration enzymes (SDG, MDG), terminal oxidation (NADN DG to NADPN DG), pentose cycle (G-6-PDG), as well as an increase in glycolytic enzyme (G-6-PDG) activity. Nicotinamide administered in combination with doxorubicin prevents these abnormalities.

Results of morphological (histochemical and pathomorphological) studies suggest the improvement of myocardium energy supply as an important pathway of Nicotinamide cardioptrotection in doxorubicin cardiomiopathy.

The results of physical and chemical studies revealed the preparation affinity to biomembranes constituents to play an essential role in the mechanism of cardioprotective effects of Nicotinamide. Complexing properties of Nicotinamide contribute to a lesser iron ions effect on the stimulation of lipid peroxidation, on the one hand, and contribute to metaloenzymes protection, on the other hand.

Analysis of the results of histochemical studies helped to assess and differentiate the main sites of cytostatics application to the myocardium, as well as to correlate the nature of changes of different metabolic pathways with the existing structural impairments.

Presented own experimental results and literature data confirm the possibility of wider inclusion of Nicotinamide in different dosage regimens taking into consideration its cardioprotective and adaptive effects.

The results obtained testify to the appropriateness of Nicotinamide inclusion in antracycline dosage regimens based on its antioxidant and cardioprotective effects.

Key words: nicotinamide, cardioprotection, doxorubicine cardiomyopathy, indices of cardiac and systemic hemodynamics, lipid peroxidation, energy metabolism, antioxidant effect, biomembranes constituents.

Размещено на Allbest.ru