Експериментальна оцінка нейропротективної дії похідних бензотіазолу при церебральній ішемії

Диссертационная работа посвящена выявлению в ряду производных бензотиазола наиболее активного соединения и углубленному исследованию его нейропротекторных свойств в условиях экспериментальной ишемии головного мозга.

Скрининг нейро- и психотропных свойств, противоишемической активности на модели острой ишемии головного мозга у белых крыс позволил из ряда производных бензотиазола выделить амдифлузол (соединение №4, 2-амино-6-дифторометоксибензотиазол) как вещество с сопоставимой, а в некоторых случаях лучшей церебропротекторной активностью. При фармакопрофилактическом внутрижелудочном введении крысам в дозе 14 мг/кг на 24 час амдифлузол снижает летальность животных с ОНМК (острым нарушением мозгового кровообращения) на 50% относительно контроля, способствует более быстрому устранению неврологической симптоматики (на 2,5-5 баллов); имеет антикоразоловое - в 1,5 раза продлевает латентный период до начала судорог в сравнении с контролем и в 7 раз увеличивает длительность жизни мышей; противогипоксическое - увеличивает время жизни животных в условиях О₂-дефицита на 35,24% (р<0,05) и антитоксическое действие - увеличивает время жизни животных в неблагоприятных условиях на 41,44% по сравнению с контролем (р<0,05).

Амдифлузол, боризол и рилутек в условиях ОНМК при ежедневном внутрижелудочном введении на протяжении 14 суток снижают горизонтальную двигательную активность ишемизированных крыс, особенно в острый период (с 1 по 4 сутки после односторонней окклюзии общих сонных артерий) - на 60-70%, исследовательскую - количество заглядываний в норки уменьшается на 60-75%, но не эмоционально-вегетативную активность. Препараты не имели выраженных миорелаксантных свойств. Характерной чертой исследуемых веществ является отсутствие негативного влияния на мнестические функции мозга в условиях ишемии головного мозга.

Применение амдифлузола и препаратов сравнения - боризола и рилутека в условиях церебральной ишемии нормализует биоэнергетические процессы в тканях головного мозга. При этом соотношение АТФ/АДФ в группе интактных крыс - 6, у животных с ОНМК - 3,7, а у животных, которых лечили исследуемыми веществами - 4,5 - 4,9. Возможный механизм повышения фонда АТФ - за счет стимуляции СДГ-зависимого пути, опосредованного активацией шунта Робертса (производные бензотиазола увеличивают содержание сукцината в 2,5 - 3 раза в сравнении с контролем). Амдифлузол, боризол и рилутек снижают активность свободно-радикальных процессов и нормализуют антиоксидантную систему ферментов.

При нарушении мозгового кровообращения амдифлузол предотвращает возникновение структурных нарушений в неокортексе за счет активации компенсаторных механизмов над деструктивными изменениями в тканях головного мозга, улучшает трофику ишемизированных нейроцитов. Так, амдифлузол согласно индексу нейродегенерации ослабляет нейрональную гибель втрое, он значительно увеличивает скорость элиминации погибших нейронов, вероятно, вследствие стимуляции активности микроглиальных клеток мозга (индекс относительной активности микроглии = 1,02). Применение амдифлузола усиливает явление сателлитоза, что является ведущим показателем обеспечения жизнедеятельности нейронов при развитии ишемических поражений головного мозга.

Амдифлузол эффективно блокирует проведение возбуждения к интернейронам спинного мозга - до 70%, эффективно уменьшает рефлекторное возбуждение мотонейронов в моносинаптической рефлекторной дуге. Амдифлузол и боризол на первых этапах действия несколько меньше влияют на угнетение моносинаптических рефлексов; однако при развитии действия их эффективность выравнивается. Возможно, уменьшение моносинаптических рефлекторных ответов при применении исследуемых препаратов возникает прежде всего из-за блокады синаптической передачи, во вторую очередь - из-за блокады проведения возбуждения по афферентным волокнам группы 1а, которые имеют моносинаптические связи с мотонейронами.

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить в ряду производных бензотиазола одну активную молекулу - амдифлузол (соединение №4, 2-амино-6-дифторометоксибензотиазол) с высокими церебропротекторными свойствами, что вероятно, связано со свойством тормозить глутамат-кальциевую эксайтотоксичность, которая возникает при ишемии головного мозга и угнетением чрезмерной активации процессов свободно-радикального окисления и нормализацией показателей энергетического обмена.

Ключевые слова: производные 2-амино-6-бензотиазола, ингибиторы высвобождения глутамата, нейропротекторная активность, экспериментальная ишемия головного мозга.

Kravchenko K.A. The experimental valuation of neuroprotective action of derivative benzothiazoles in cerebral ischemia. - Manuscript.

Dissertation for scientific degree of candidate of biological sciences on speciality 14.03.05 - pharmacology. - The institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2006.

The dissertation is devoted to find out the most active substance in line of benzothyazole derivatives and fundamental study of their neuroprotective property in conditions of experimental cerebral ischemia. Amdifluzol - most perspective substance have a cerebroprotective property, that realizes in fall of rats death at preventive treatment per os 14 mg/kg, have a anticorazole action, antihypoxic and antitoxic property, relief of neurodegenerative processes, reduction of necrotic zone in brain, remove of neurologic deficit of animals (on 2,5-5 mark), relief of infringement of CNS functional state, inhibition of excessive activation of free-radical oxidation processes and restoring of energetic exchange index. The neurophysiological research showed that amdifluzol blocked up the conducting of excitation to interneurons of spinal cord at 70%, decreased the reflex excitation of motoneurons in monosynaptic reflex arch. The investigation of new derivative benzothiazoles allowed to suppose, that the base of neuroprotective property of amdifluzol was the inhibition of glutamate-calcium excitotoxicity in cerebral ischemia.

Key words: 2-amino-6-benzothyazole derivatives, glutamate free inhibitors, neuroprotection activity, experimental cerebral ischemia.

Размещено на Allbest.ru