Синтез нових сполук з протитуберкульозною дією на основі ряду похідних азолідонів та ізонікотинової кислоти

Разработан метод синтеза 3-изоникотиноиламино-2-тиоксотиазолидин-4-она на основе тиокарбонил-бис-тиогликолевой кислоты, которая при взаимодействии с изониазидом ведёт себя как гетероциклизирующий агент для формирования роданинового цикла. В условиях реакции конденсации с оксосоединениями получена серия новых 5-илиденпроизводных 3-изоникотиноиламино-2-тиоксотиазолидин-4-она.

Изучена реакция гетероциклизации 1-изоникотиноилтиосемикарбазида с образованием 3-пиридин-4'-ил-1,2,4-триазол-5-тиола - S,N-бинуклеофила, что разрешило получить серию 5-илиден-2-пиридин-4'-ил-триазоло-[3,2-b][1,2,4]-тиазол-6-онов в условиях реакции, что объединяет последовательное прохождение [2+3]-гетероциклизации и конденсации с оксосоединениями без выделения промежуточных интермедиатов.

Структура синтезированных соединений подтверждена методами УФ-, ИК-, хромато-масс- и ПМР-спектроскопии. На основе спектров ПМР установлено, что конденсация тиазолидонов-4 с оксосоединениями проходит селективно с образованием исключительно Z-изомеров.

В результате изучения противотуберкулёзной активности синтезированных соединений в отношении микобактерий туберкулёза штама Н₃₇R_v, идентифицировано серию малотоксических и практически нетоксических активных соединений и установлено ряд особенностей корреляции “структура-активность”. Из 50 исследованных соединений туберкулостатическую активность показали 35 веществ, причём все они уступали в активности такому туберкулостатику как изониазид. Наиболее активними оказались 5-арилиден-3-изоникотиноиламино-2-тиоксотиазолидин-4-оны, а также некоторые 5-арилиденпроизводные 4-изоникотиноилгидразонтиазолидин-2-тионов и 3-алил-2-изоникотиноилгидразонтиазолидин-4-онов.

На основе изучения антимикробной и антигрибковой активности синтезированных соединений выявлено 5-арилазопроизводные 4-изоникотиноилгидразонтиазолидин-2-она и производные тиазолотриазолов, которым свойственна высокая активность в отношении полиантибиотикорезистентных штамов стафилококов, энтеробактерий, синегнойной палочки и дрожжеподобного грибка. Среди указаных соединений 5- (3'-карбоксифенилазо) -4- изоникотиноилгидразонтиазолидин-2-он, проявляющий наиболее выраженный бактерицидный эффект относительно грамм-отрицательных и грамм-положительных микроорганизмов (Staphylocoсcus aureus, Staphylocoсcus haemolyticus, Staphylocoсcus warneri, Staphylocoсcus cohnii, Staphylocoсcus epidermidis, Staphylocoсcus hominis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter gergoviae, Pseudomonas aeruginosa), Candida albicans, предложен для углубленных исследований..

В результате фармакологического скрининга с использованием формалиновой модели воспаления выделено группу соединений, которые характеризируются высокой антиэксудативной активностью в сравнении с эталонным лекарственным средством - вольтареном. Синтезированные 5-арилазо-4-изоникотиноилгидразонтиазолидин-2-оны проявляют наиболее высокое действие и являются малотоксическими соедининиями, поэтому их можна рассматривать как “соединения-лидеры” для целенаправленного синтеза противовоспалительных средств и углубленных фармакологических исследований.

На основе изучения противоопухолевого действия установлена умеренная активность синтезированных соединений. Среди тестированных 5-илиден-3-изоникотиноиламино-2-тиоксотиазолидин-4-онов максимальный противомитотический эффект наблюдался по отношению линии рака лёгких. В группе конденсированных илидентиазолотриазолов наиболее активным является 2- пиридин-4'- ил-5- (3”-метокси-4”-ацетатбензилиден) -триазоло[3,2-b][1,2,4]-тиазол-6-он.

Ключевые слова: синтез, тиазолидины, тиазолотриазолы, спектральные характеристики, фармакологические исследования.

Shtоуко N.Ye. Synthesis of new tuberculostatic substances based on azolidine derivatives group and isonicotinic acid. -Manuscript.

The dissertation for candidate's degree in pharmaceutical sciences in the speciality 15.00.02 - pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Public Health of Ukraine, Lviv. 2005.

The dissertation is dedicated to search of new antituberculosis substances among thiazolidine derivatives substituted by isoniazide moieties using a methodology of traditional organic synthesis and pharmacological screening.

5-Substituted 4-isonicotinoylhydrazonothiazolidines were synthesized by condensation with oxo-compounds and azo-coupling reaction with diazonium salts.

3-Alyl-2-isonicotinoylhydrazonothiazolidin-4-one was obtained and one-pot synthesis of its 5-ylidene derivatives was proposed. This method is based on consecutive [2+3]-cyclocondensation and reaction of obtained in situ 4-thiazolidone with oxo-compounds.

Series of new 5-ylidenederivatives of 3-isonicotinoylamino-2-thioxothiazolidine-4-one were synthesized. Heterocyclization reaction of 1-izonicotinoylthiosemicarbazide was worked out and 3-pyridyn-4'-yl-1,2,4-triazole-5-thiol as S,N-binucleophile was obtained. This allowed synthesis of the group of 5-ylidene-2-pyridyn-4'-yl-triazolo-[3,2-b][1,2,4]-triazol-6-ones.

The structure of synthesized compounds was confirmed by UV, IR, LC-MS and NMR spectra.

As a result of anituberculosis activity testing of synthesized substances against Mycobacterium Tuberculosis (H₃₇R_v) series of low-toxic active substances were identified,. Structure-activity relationship was established. Highly active lead-compound among 5-arylazoderivatives of 4-isonicotinoylhydrazonothiazolidine-2-one based on antimicrobial and antifungal assays was identified. This compound possessed high activity against polyantibiotic-resistant Staphylococcus, Enterobacter and Candida fungi strains. Significant antiexudative activity of some compounds with sulfanylamide moieties at position 5 of main cycle was established. Appropriateness of anticancer research of condenced 5-ylidene-thiazolotriazoles and rhodanines with pyridine fragment were ascertained.

Key words: synthesis, thiazolidines, thiazolotriazoles, spectral data, pharmacological studies.

Размещено на Allbest.ru