Променева діагностика раку передміхурової залози, регіонарних, віддалених метастазів та оцінка ефективності лікування

до 10,0

26

6 (23,1)

G₃ - 4, G₄ - 2

10,1 - 20,0

18

7 (38,9)

G₃ - 4, G₄ - 3

20,1 - 50,0

45

37 (82,2)

G₂ - 12, G₃ - 24, G₄ - 1

50,1 і вище

53

49 (92,5)

G₂ - 23, G₃ - 26

При концентрації простатичного специфічного антигену нижче 20,0 нг/мл екстракапсулярне поширення пухлини виявили тільки у хворих з низькодифереційованими пухлинами. З підвищенням концентрації ПСА різко зростає вірогідність місцевого поширення процесу. Спостерігається статистично достовірна різниця в наявності місцевого поширення процесу у пацієнтів з концентраціями ПСА нижче 20 нг/мл та при рівнях ПСА, що перевищують цю величину (p < 0,05). При концентрації ПСА, що перевищує 50 нг/мл, майже всі пацієнти мають екстракапсулярне поширення процесу. Звертає на себе увагу той факт, що у жодного пацієнта з високим ступенем диференціації пухлини (G₁) не виявлено місцевого поширення процесу.

Променеві методи діагностики метастазів в регіонарні лімфатичні вузли. Для діагностики регіонарних метастазів використовували такі методи дослідження: трансабдомінальне ультразвукове дослідження - у 101хворого, комп'ютерну томографію - у 54, магнітно-резонансну томографію у 56, позитивну лімфосцинтиграфію - у 68, непряму радіонуклідну лімфографію - у 24, однофотонну емісійну комп'ютерну томографію - у 68 хворих. Променеву діагностику регіонарних метастазів проводили, насамперед, у хворих з високими рівнями ПСА, з низькодиференційованими пухлинами, та у пацієнтів, яким планували виконувати радикальну простатектомію (для виключення метастазів).

Було визначено місце і роль УЗД в діагностиці регіонарних метастазів. При цьому враховували, що тільки позитивні результати ехографії мають діагностичне значення, негативний результат ультразвукового дослідження не можна вважати достовірною ознакою відсутності метастазів. Ознакою метастатичного ураження лімфатичних вузлів вважали збільшення їх розмірів до 1 см та більше. При проведенні УЗД одержано 47 істинно-позитивних, 22 істинно-негативних, 4 хибно-позитивних та 28 хибно-негативних висновків. Чутливість ультразвукового дослідження становила 62,7±5,6%, специфічність - 84,6±5,6%, точність - 68,3±4,6%. Причинами хибно-негативних висновків при проведенні УЗД були метастази розміром менше 1,5 - 2 см. Причинами хибно-позитивних висновків було збільшення лімфатичних вузлів в розмірах внаслідок лімфаденіту. Таким чином, ультразвукове дослідження має недостатню чутливість, але цого цінність полягає в тому, що, виявивши метастази за допомогою цього простого, доступного методу, можна відмовитись від подальших досліджень і визначити тактику лікування.

При проведенні КТ ознаками метастатичного ураження лімфатичних вузлів вважали збільшення розмірів до 1 см та більше та зміну їх форми. Отримано 27 істинно-позитивних, 20 істинно-негативних, 3 хибно-позитивних та 4 хибно-негативних висновків. Чутливість комп'ютерної томографії становила 87,1±6,0%, специфічність - 87,0±7,2%, точність - 87,0±4,6%. Причинами хибно-негативних висновків при проведенні КТ були мікрометастази та метастази невеликих розмірів (менше 1 см). Причинами хибно-позитивних висновків було збільшення лімфатичних вузлів в розмірах внаслідок неспецифічного лімфаденіту.

При проведенні МРТ за верхню границю норми приймали розмір лімфатичного вузла 1 см. Отримано 29 істинно-позитивних, 20 істинно-негативних, 3 хибно-позитивних та 4 хибно-негативних висновків. Чутливість магнітно-резонансної томографії становила 87,9±5,7%, специфічність - 87,0±7,2%, точність - 87,5±4,4%. Причинами хибно-негативних висновків при проведенні МРТ були мікрометастази та метастази невеликих розмірів (менше 1 см). Причинами хибно-позитивних висновків було збільшення лімфатичних вузлів в розмірах внаслідок неспецифічного лімфаденіту.

Позитивну лімфосцинтиграфію виконували через 20 хвилин після внутрішньовенного введення 300 - 400 МБк ^99mТс-пертехнетату. За 30 хвилин до введення радіофармпрепарату хворі приймали перорально 500 мг перхлорату калію для блокади щитовидної залози, слинних залоз та залоз слизової оболонки шлунку. Вогнища підвищеного накопичення радіофармпрепарату (140% і вище в порівнянні з симетричною або близькорозташованою ділянкою) вважали ознакою метастазів. ОФЕКТ виконували відразу після завершення планарного дослідження. При проведенні позитивної лімфосцинтиграфії отримано 37 істинно-позитивних, 19 істинно-негативних, 3 хибно-позитивних та 9 хибно-негативних висновків. Чутливість позитивної лімфосцинтиграфії становила 80,4±5,9%, специфічність - 86,4±7,5%, точність - 82,4±4,6%. При проведенні ОФЕКТ отримано 40 істинно-позитивних, 19 істинно-негативних, 3 хибно-позитивних та 6 хибно-негативних висновків. Чутливість ОФЕКТ становила 87,0±5,0%, специфічність - 86,4±7,5%, точність - 86,8±4,1%. Чутливість однофотонної емісійної комп'ютерної томографії на 6,6% перевищила чутливість планарної сцинтиграфії. Крім того, на серіях зрізів метастази візуалізувалися більш чітко та контрастніше в порівнянні з планарною сцинтиграфією. Причинами хибно-негативних висновків при проведенні ОФЕКТ були мікрометастази, метастази невеликих розмірів (менше 1 см), а також виражені некротичні зміни в конгломератах лімфатичних вузлів (більше 5 см). причинами хибно-позитивних висновків при проведенні ОФЕКТ було збільшення в розмірах лімфатичних вузлів і підвищене накопичення РФП внаслідок лімфаденіту.

Проведено співставлення результатів дослідження лімфатичних вузлів з рівнями ПСА в сироватці крові та ступенем диференціювання пухлини (таблиця 3).

Таблиця 3 - Наявність метастазів в лімфатичних вузлах в залежності від рівнів ПСА та ступеня диференціювання пухлини

Рівень ПСА в сироватці крові, нг/мл	Кількість обстежених хворих	Наявність метастазів в лімфатичних вузлах (кількість хворих (%))	Ступінь диференціювання пухлин при наявності метастазів в лімфатичних вузлах (кількість хворих)
до 10,0	27	2 (7,4)	G4 - 2
10,1 - 20,0	20	4 (20,0)	G3 - 2, G4 - 2
20,1 - 50,0	82	62 (75,6)	G2 - 13, G3 - 44, G4 - 5
50,1 і вище	98	91 (92,9)	G2 - 63, G3 - 28

При концентрації простатичного специфічного антигену нижче 20,0 нг/мл регіонарні метастази виявили тільки у хворих з низькими ступенями диференціювання пухлин. З підвищенням концентрації ПСА різко зростає вірогідність метастазування. Спостерігається статистично достовірна різниця в наявності метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах у пацієнтів з концентраціями ПСА нижче 20 нг/мл та при рівнях ПСА, що перевищують цю величину (p < 0,05). При концентрації ПСА, що перевищує 50 нг/мл, переважна кількість пацієнтів мають метастатичне ураження лімфатичних вузлів. Звертає на себе увагу той факт, що у жодного пацієнта з високим ступенем диференціації пухлини (G₁) не виявлено регіонарних метастазів.

Проведено оцінку достовірності різниці показників чутливості різних методів діагностики метастатичного ураження лімфатичних вузлів. Виявили статистично достовірну різницю в чутливості між ультразвуковим дослідженням та КТ, МРТ, позитивною лімфосцинтиграфією, ОФЕКТ (p < 0,05). Не виявлено статистично достовірної різниці в порівнянні чутливості: КТ та МРТ, КТ та позитивної лімфосцинтиграфії, КТ та ОФЕКТ, МРТ та ОФЕКТ, МРТ та позитивної лімфосцинтиграфії, позитивної лімфосцинтиграфії та ОФЕКТ (p > 0,05).

Променева діагностика метастазів в скелет. Для діагностики метастазів в скелет використовували такі методи дослідження: остеосцинтиграфію з фосфатними сполуками, міченими технецієм - у 106 хворих, однофотонну емісійну комп'ютерну томографію - у 106, рентгенографію - у 75, магнітно-резонансну томографію - у 52, сцинтиграфію з ^99mТс(V)DMSA - у 10 хворих.

Діагностику метастазів в скелет при виявленій пухлині передміхурової залози здійснювали при наявності больового синдрому, при високих рівнях ПСА, а також у хворих з низькодиференційованими пухлинами. Обстеження хворих розпочинали з остеосцинтиграфії з фосфатними сполуками, міченими технецієм (через 3 години після ін'єкції 500 - 600 МБк РФП). При проведенні планарних досліджень віддавали перевагу скануванню всього скелету. Рівень накопичення препарата 170% і вище вважали ознакою наявності метастазів. ОФЕКТ виконували відразу після завершення планарного дослідження. При проведенні остеосцинтиграфії отримано 50 істинно-позитивних, 31 істинно-негативний, 18 хибно-позитивних та 7 хибно-негативних висновків. Чутливість остеосцинтиграфії становила 87,7±4,4%, специфічність - 63,3±6,9%, точність - 76,4±4,1%. При проведенні ОФЕКТ отримано 54 істинно-позитивних, 31 істинно-негативний, 18 хибно-позитивних та 3 хибно-негативних висновків. Чутливість ОФЕКТ становила 94,7±3,0%, специфічність - 63,3±6,9%, точність - 80,2±3,9%. Причини хибно-негативних висновків наступні. При проведенні планарної сцинтиграфії не виявлено метастазів у 4 хворих, у яких правильний діагноз допомогла встановити ОФЕКТ. У цих хворих розміри метастазів були менше 1 см і не відрізнялись високими рівнями гіперфіксації РФП. У трьох хворих дрібні літичні метастази не виявили ні планарні дослідження, ні однофотонна емісійна комп'ютерна томографія. Осередки підвищеного накопичення РФП, що є причинами хибно-позитивних висновків, були обумовлені: артритами (7 хворих), артрозами (5 хворих), спондилітом (2 хворих), травматичним ушкодженнями (переломами) в анамнезі (4 хворих).

Рентгенографію скелета виконали у 75 хворих. Рентгенографія виявила метастази лише у 37 з 57 хворих. Чутливість метода становила 64,9±6,3%, що підтверджує літературні дані про недостатню чутливість рентгенографії в діагностиці кісткових метастазів. МРТ застосовували, насамперед, при виявленні на сцинтиграмах поодиноких вогнищ гіперфіксації радіофармпрепарату (встановлення дегенеративних змін, диференціальна діагностика доброякісних та злоякісних процесів), при негативних результатах радіонуклідних методів при локальних болях в скелеті, при різнонаправлених результатах рентгенографії та остеосцинтиграфії. На МРТ-зображеннях метастази в кістках мали вигляд утворень неправильної форми з нерівними і нечіткими контурами і хвилястою поверхнею. Для остеобластичних метастазів було характерним зниження сигналу як на Т1-, так і на Т2-зважених зображеннях по відношенню до неураженої кісткової тканини. При остеолітичних метастазах відзначалося зниження сигналу на Т1- та підсилення на Т2-зважених зображеннях. При проведенні МРТ отримано: 35 істинно-позитивних, 13 істинно-негативних, 3 хибно-негативних та 1 хибно-позитивний висновок. Чутливість МРТ в діагностиці метастатичного ураження скелету становила 92,1±4,4%, специфічність - 92,9±7,1%, точність - 92,3±3,7%.

При співставленні радіонуклідних методів та МРТ виділили кілька варіантів.

Співпадання даних МРТ та радіонуклідних досліджень - 33 хворих.

МРТ не виявила метастазів, остеосцинтиграфія та ОФЕКТ діагностували метастатичне ураження - 3 хворих.

Сцинтиграфічно та за допомогою ОФЕКТ метастази не виявлялися, МРТ виявила дрібні літичні метастази - 2 хворих.

За допомогою МРТ проведено диференціальну діагностику запальних, дегенеративно-дистрофічних процесів в скелеті - 14 хворих.

Було проведено співставлення результатів променевих методів дослідження скелету з рівнями ПСА в сироватці крові та ступенем диференціювання пухлини у нелікованих хворих (таблиця 4).

Таблиця 4 - Наявність метастазів у скелеті в залежності від рівнів ПСА та ступеня диференціювання пухлини

Рівень ПСА в сироватці крові, нг/мл	Кількість обстежених хворих	Наявність метастазів в скелеті (кількість хворих (%))	Ступінь диференціювання пухлин при наявності метастазів в скелеті (кількість хворих)
до 20,0	27	0 (0)	-
20,1 - 50,0	18	6 (33,3)	G2 - 1, G3 - 2, G4 - 3
50, 1 - 100,0	35	26 (74,3)	G2 - 10, G3 - 15, G4 - 1
100,1 і вище	26	25 (96,2)	G2 - 14, G3 - 11

Метастазів у скелеті у пацієнтів з рівнями ПСА нижче 20,0 нг/мл не виявлено. Вірогідність виявлення метастазів у скелеті зростала з підвищенням концентрації ПСА. При цьому слід відзначити, що при концентрації простатичного специфічного антигену нижче 50,0 нг/мл метастази в скелеті у 5 з 6 хворих виявили тільки при низьких ступенях диференціювання пухлин. Звертає на себе увагу той факт, що у жодного пацієнта з високим ступенем диференціації пухлини (G₁) не виявлено метастазів в скелеті. Таким чином, у нелікованих хворих рівні ПСА можуть бути орієнтиром для відбору хворих на дослідження скелету. При концентрації ПСА нижче 20,0 нг/мл дослідження скелету можна не проводити у хворих при відсутності болей в кістках. Дослідження скелету обов'язкове у всіх пацієнтів незалежно від клінічної симпоматики при рівнях простатичного специфічного антигену вище 50 нг/мл, а особливо - вище 100 нг/мл. Спостерігається статистично достовірна різниця в наявності метастазів в скелеті у пацієнтів з концентраціями ПСА нижче 50 нг/мл та при перевищенні цієї величини (p < 0,05).

Проведена оцінка достовірності різниці показників чутливості різних методів діагностики метастатичного ураження скелету. Виявили статистично достовірну різницю в чутливості між рентгенографією та остеосцинтиграфією, між рентгенографією та ОФЕКТ, між рентгенографією та МРТ (p < 0,05). Статистично достовірної різниці в порівнянні чутливості: остеосцинтиграфії та магнітно-резонансної томографії, остеосцинтиграфії та ОФЕКТ, магнітно-резонансної томографії та ОФЕКТ не було виявлено (p > 0,05).

Радіонуклідна терапія метастазів в скелет та оцінка її ефективності. Ми не ставили за мету роботи детально розглядати різноманітні варіанти радіонуклідної та радіонуклідно-медикаментозної терапії метастазів в скелет. Але, враховуючи надзвичайну актуальність проблеми, в дисертації розглянуто запропонований спосіб поєднаної радіонуклідно-медикаментозної терапії (одержано Деклараційний патент України на винахід № UA 60192 A від 15 вересня 2003 р.). Характерними особливостями цього способу є: комплексний підхід, реалізований у поєднанні радіонуклідної та медикаментозної терапії; етапність лікування; не протиставлення, а поєднання як традиційних, так і нових радіофармпрепаратів та медикаментозних засобів; застосування цитопротектора етіола, який дозволяє частково нівелювати токсичність РФП, особливо мієлотоксичність ³²Р; не протиставлення, а при необхідності поєднання радіонуклідно-медикаментозного лікування з дистанційною променевою терапією.

Було проведено аналіз ефективності лікування хворих на рак передміхурової залози з множинними метастазами в скелет за запропонованим способом, який включає два етапи. На I етапі проводили радіонуклідно-медикаментозну терапію з використанням радіофармпрепарата ³²Р у формі двозаміщеного фосфату натрію (Na₂H³²PO₄). Сумарна активність РФП складала 400 - 450 МБк; його вводили перорально у два прийоми з інтервалом у 7 днів, разова активність становила 200 - 225 МБк. За 15 хвилин до прийому кожної лікувальної активності ³²Р, з метою селективного захисту здорових тканин від цитотоксичної дії іонізуючого випромінювання, хворому вводили внутрішньовенно 500 мг етіолу (аміфостину). При наявності вираженого локального больового синдрому додатково до радіонуклідного впливу проводили курс телегамматерапії в сумарній дозі 30 - 35 Гр (15 - 20 сеансів, лікувальними фракціями по 2 - 3 Гp). Медикаментозна терапія включала в себе: андрокур (ципротерона ацетат) - по 50 мг (1 таблетці) 2 рази на день на протязі 3,5 місяців (у хворих попередньо виконана двобічна орхіектомія), бонефос - 6% розчин (клодронат натрію) - по 5,0 мл внутрішньовенно крапельно в 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози на протязі 5 днів, потім по 800 мг (2 капсули) 2 рази на день (сумарно в день 1600 мг) на протязі 100 днів. Тривалість I етапу лікування становила близько 4,5 місяців.

На II етапі проводили радіонуклідно-медикаментозну терапію з використанням РФП ⁸⁹Sr у формі стронцію хлориду, який вводили внутрішньовенно одномоментно активністю 150 МБк. За 15 хвилин до ін'єкції ⁸⁹Sr-хлориду хворому вводили внутрішньовенно 500 мг етіолу (аміфостину). При наявності вираженого локального больового синдрому проводили додатково до радіонуклідного впливу курс телегамматерапії в сумарній дозі 30 - 35 Гр (15 - 20 сеансів, лікувальними фракціями по 2 - 3 Гp). Медикаментозна терапія включала в себе: касодекс (бікалутамід) - по 50 мг (1 таблетці) 1 раз на день на протязі 6 місяців, зомету (золендронову кислоту) - по 4 мг внутрішньовенно крапельно в 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду 1 раз на місяць; на курс лікування - 6 введень препарату, кальцемін - по 1 таблетці 2 рази на день на протязі 6 місяців. Тривалість II етапу лікування - близько 6,5 місяців.

Всього запропонованим способом проліковано 27 хворих. У 10 хворих радіонуклідно-медикаментозне лікування доповнили дистанційною променевою терапією. Оцінку ефективності лікування і якості життя пацієнтів проводили за допомогою інструментальних методів (остеосцинтиграфія, ОФЕКТ з фосфатами, міченими технецієм - у всіх 27 хворих, за допомогою МРТ - у 12 хворих), визначення концентрації ПСА у всіх хворих, а також за шкалою Карновського та бальною системою аналгезуючого ефекту і болю. Критерієм ефективності лікування при проведенні в динаміці радіонуклідних досліджень скелету вважали зниження на сцинтиграмах та томограмах рівнів накопичення РФП та зменшення кількості осередків з гіперфіксацією препарату. Критерієм ефективності лікування при проведенні МРТ-досліджень вважали підвищення інтенсивності сигналу на Т1-зважених зображеннях. Ефект лікування оцінювали як добрий при 60 - 100% за шкалою Карновського, 0 - 1 бал згідно з бальною системою аналгезуючого ефекту і болю; частковий - при 40 - 60% за шкалою Карновського, 2 - 3 бали згідно з бальною системою аналгезуючого ефекту і болю; без ефекту - при 10 - 40% за шкалою Карновського, 4 бали згідно з бальною системою аналгезуючого ефекту і болю.

До початку лікування якість життя становила: у 16 хворих - 30% за шкалою Карновського, 4 бали згідно з бальною системою аналгезуючого ефекту і болю, у 11 хворих - відповідно 40% та 3 бали. Після двох етапів поєднаної радіонуклідно-медикаментозної терапії у 24 із 27 хворих (88,9%) досягнуто доброго ефекту лікування. Якість життя зросла до 60 - 90% за шкалою Карновського та 0 - 1 балів згідно з бальною системою аналгезуючого ефекту і болю. 60% за шкалою Карновського та 1 бал досягуто у 6 хворих, 70% та 1 бал - у 9 хворих, 80% та 1 бал - у 7 хворих, 90% та 0 балів - у 2 хворих. На сцинтиграмах та на емісійних томограмах у 24 хворих зменшилася інтенсивність накопичення радіофармпрепарату та кількість осередків з гіперфіксацією РФП. При проведенні МРТ на Т1-зважених зображеннях відзначалось деяке підвищення інтенсивності сигналу. Проте слід сказати, що повної резорбції метастазів, на можливість якої вказують деякі автори, нами, за даними МРТ, виявлено не було. Після закінчення лікування відзначалась нормалізація концентрації ПСА.

У 3 хворих досягнуто часткового ефекту. Якість життя зросла у одного хворого з 30% до 50% за шкалою Карновського (з 4 до 2 балів). На сцинтиграмі не відзначалось зменшення кількості метастатичних осередків, інтенсивність накопичення РФП в метастазах зменшилася на 10 - 20%. Рівень ПСА зменшився, але не нормалізувався. У 2 хворих якість життя зросла з 30% до 40% за шкалою Карновського (з 4 до 3 балів). На сцинтиграмах не відзначалось зменшення кількості метастатичних осередків, інтенсивність накопичення РФП в метастазах зменшилася не більше ніж на 10 - 15% або залишалась без змін. Рівень ПСА залишався високим.

Досягнуто більш тривалої безбольової ремісії (до 10 - 12 міс.), ніж при одноразовому самостійному введенні радіофармпрепаратів (4 - 6 міс.). Саме у пролікованих хворих відзачаються найкращі показники за всіма параметрами: якість життя, тривалість безбольової ремісії, рухова активність, відсутність патологічних переломів та інших ускладнень, найжахливішим з яких є компресія спинного мозку при метастазах в хребет. Тільки 3 з 27 пацієнтів (11,1%) померли від генералізації процесу.

Променеві методи в оцінці ефективності лікування первинної пухлини та метастазів. Динамічне спостереження за хворими. Оцінку регресії первинної пухлини проводили за критеріями RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) - критеріями оцінки регресії солідних пухлин. Ці критерії є “новим стандартом” оцінки регресії в порівнянні з критеріями ВООЗ. Згідно з критеріями RECIST відповідь пухлини на лікування розцінюється: повна регресія - зникнення всіх пухлинних осередків; часткова регресія - зменшення на 30% суми довгих діаметрів пухлинних осередків; прогресування - збільшення на 20% суми довгих діаметрів пухлинних осередків або поява нового осередка (осередків); стабілізація - недостатнє зменшення пухлини для кваліфікації часткової регресії чи недостатнє збільшення пухлини для кваліфікації прогресування.

Для оцінки ефективності лікування первинної пухлини застосовували пальцьове ректальне дослідження, визначення рівнів ПСА та ТРУЗД. У хворих, що отримували гормональну терапію при невідповідності рівнів ПСА клінічним даним та/або променевим методам візуалізації проводили визначення рівнів маркерів агресивності пухлинного процесу - тканинного поліпептидного специфічного антигену (в нормі - до 80 Од/л) або тимідинкінази (в нормі - 0 - 5 Од/л). При проведенні пальцьового ректального дослідження визначали динаміку розмірів простати, рухливість залози. При ефективному лікуванні відзначалось деяке зменшення розмірів передміхурової залози. Проте, більш важливими критеріями є наявність чи відсутність пухлинних осередків в залозі та їх розміри. Контроль за допомогою пальцьового ректального дослідження за наявністю чи відсутністю окремих вузлів у залозі не завжди можливий із-за недостатньої чутливості методу, а також при дифузних формах раку. Крім того, пальцьове ректальне дослідження непридатне для оцінки регресії пухлини за критеріями RECIST із-за неможливості точного визначення динаміки розмірів пухлинних осередків. При оцінці ефективності лікування основними ультразвуковими критеріями були: наявність чи відсутність виявлених до початку лікування пухлинних осередків, динаміка їх розмірів, зміна ехогенності пухлинних вузлів. При ефективному лікуванні відзначалось зникнення пухлинних осередків (при повній регресії), зменшення розмірів пухлини та підвищення її ехогенності.

Критерієм радикальності простатектомії вважали зниження рівнів простатичного специфічного антигену до мінімальних значень - 0,1 нг/мл і нижче, а також стійкі низькі рівні ПСА при динамічному спостереженні за пацієнтами. Критерієм ефективності променевої терапії, гормонотерапії та комплексного лікування (променевої та гормонотерапії) вважали зниження рівнів ПСА через 3 місяці після початку лікування не менше ніж на 50% від попередньої концентрації та подальше поступове їх зниження до нормальних величин чи стабільних мінімальних рівнів, які можуть перевищувати концентрацію ПСА 4,0 нг/мл, але у хворих при цьому не виявляються ознаки подальшого росту пухлини чи генералізації процесу. Критерієм ефективності лікування вважали також зниження до нормальних величин рівнів маркерів агресивності пухлинного процесу.

Оцінку ефективності променевого та гормонального лікування метастазів в лімфатичних вузлах оцінювали за допомогою позитивної лімфосцинтиграфії, ОФЕКТ та КТ. При ефективному лікуванні відзначалося зниження інтенсивності накопичення радіофармпрепарату при проведенні позитивної лімфосцинтиграфії та ОФЕКТ, зменшення розмірів лімфатичних вузлів за даними КТ. Відзначалася кореляція між даними інструментальних методів та рівнями ПСА і маркерами агресивності пухлинного процесу.

Динамічне спостереження за хворими проводили згідно з запропонованими рекомендаціями з визначенням рівнів ПСА та з застосуванням при необхідності методів променевої діагностики.

Радикальність простатектомії констатовано у всіх 26 обстежених пацієнтів. При динамічному спостереженні у двох хворих виявлено локальний рецидив та у двох - метастази в скелет.

При оцінці ефективності променевої терапії в самостійному варіанті лікування (43 хворих) через 6 місяців від початку лікування повна регресія пухлини констатована у 10 хворих (23,3%), часткова регресія - у 26, стабілізація процесу - у 4, прогресування - у трьох. При динамічному спостереженні у трьох хворих виявлено генералізацію процесу (ураження скелету, лімфатичних вузлів та правої легені), та у двох - місцевий рецидив, причому у одного хворого з екстракапсулярним ростом, що чітко визначалось при проведенні ТРУЗД.

Контроль за ефективністю комплексного лікування (променева та гормональна терапія) проведено у 35 хворих. Одночасно з променевим лікуванням хворі отримували нестероїдний антиандроген флуцином по 250 мг 3 рази на добу. Через 6 місяців після початку лікування повна регресія пухлини констатована у 11 хворих (31,4%), часткова регресія - у 20, стабілізація процесу - у 3, прогресування - у одного. Ефективність лікування метастазів в лімфатичних вузлах констатовано у 32 хворих (у 5 - за даними КТ та у 27 - за даними радіонуклідних методів дослідження). У трьох хворих за даними позитивної лімфосцинтиграфії відзначалась неефективність лікування. При динамічному спостереженні у одного хворого виявили генералізацію процесу (ураження скелету), та у одного хворого - місцевий рецидив.

Контроль за ефективністю гормональної терапії проведено у 45 хворих. Хворим проводили інтермітуючу максимальну андрогенну блокаду за однією із схем: золадекс 3,6 мг підшкірно в передню черевну стінку 1 раз в 28 днів та флуцином по 250 мг 3 рази на добу (26 хворих), диферелін 3,75 мг внутрішньом'язово та флуцином по 250 мг 3 рази на добу (19 хворих). Перший курс лікування тривав 6 місяців. Через 3 місяці від початку проведення максимальної андрогенної блокади рівні ПСА знизилися на 50% і більше у 43 з 45 хворих (95,6%), нормалізувалися у 36 з 45 хворих (80,0%). Було проведено співставлення рівнів ПСА та маркерів агресивності пухлинного процесу в сироватці крові. У 36 хворих визначали рівні як тканинного поліпептидного специфічного антигену, так і тимідинкінази, у 9 хворих - тільки рівні тимідинкінази. Рівні маркерів агресивності пухлинного процесу у двох хворих зі зниженням ПСА менше, ніж на 50% від вихідного рівня залишалися підвищеними, що вказувало на недостатню відповідь пухлини на андрогенну деприваційну терапію. Загалом рівні тимідинкінази залишалися підвищеними у 15 з 45 обстежених хворих, в тому числі і у 6 хворих, у яких рівні ПСА нормалізувалися. Рівні тканинного поліпептидного специфічного антигену залишалися підвищеними у 10 з 36 обстежених хворих, в тому числі і у 6 хворих, у яких рівні ПСА нормалізувалися. Відзначалося повне співпадання результатів аналізу рівнів тканинного поліпептидного специфічного антигену та тимідинкінази, тобто результати були однонаправлені. Через 6 місяців від початку лікування рівні ПСА нормалізувалися у 40 з 45 хворих (88,9%). У 5 хворих рівні ПСА знизилися більше, ніж на 80% від концентрації, яка була зафіксована до початку лікування. Як і через 3 міс. після початку лікування, у 36 хворих визначали рівні як тканинного поліпептидного специфічного антигену, так і тимідинкінази, у 9 хворих - тільки рівні тимідинкінази. Рівні маркерів агресивності пухлинного процесу були підвищені лише у двох хворих (у тих хворих, у яких рівні ПСА знизилися менше, ніж на 50% через 3 міс. від початку лікування). Це дало змогу зробити висновок про достатньо повну відповідь пухлини та регіонарних метастазів на максимальну андрогенну блокаду у переважної більшості пацієнтів.

Через 6 місяців після початку лікування повна регресія пухлини констатована у 5 хворих (11,1%), часткова регресія у 25 (55,6%) хворих, стабілізація процесу - у 15 (33,3%), прогресування не виявлено у жодного з пацієнтів. Ефективність лікування регіонарних метастазів констатована у 27 з 29 хворих (у 13 - за даними КТ та у 14 - за даними радіонуклідного дослідження). У двох хворих за даними позитивної лімфосцинтиграфії виявлено неефективність лікування метастазів в лімфатичних вузлах. За період спостереження за хворими на протязі від 2 до 3 років гормонорезистентність виявлена у 9 хворих (20,0%). Характерними ознаками розвитку гормонорезистентності були: наростання на фоні лікування рівнів простатичного специфічного антигену на 50% і вище від мінімальних рівнів і при цьому поява нових симптомів захворювання з погіршенням якості життя, прогресування первинної пухлини чи поява нових метастатичних вогнищ. У 6 хворих діагностовано множинні метастази в скелеті, у двох - метастатичне ураження лімфатичних вузлів та у одного хворого констатовано прогресування первинної пухлини (за даними пальцьового ректального дослідження та ТРУЗД).

У хворих після радикальної простатектомії рекомендуємо проводити наступні дослідження:

визначення рівнів простатичного специфічного антигену в сироватці крові: 1 раз на 3 міс. протягом першого року після операції, потім - 1 раз на 6 міс.;

при стабільному підвищенні післяопераційного рівня ПСА мінімум в 2 рази хворому необхідно виконати в першу чергу остеосцинтиграфію для виявлення метастазів в скелет;

при позитивних результатах остеосцинтиграфії інших досліджень можна не виконувати і призначати гормональну терапію або поєднану радіонуклідно-медикаментозну терапію (при наявності інших пухлинних осередків також показано призначення гормональної терапії);

при негативних результатах остеосцинтиграфії проводять діагностику локального рецидиву (пальцьове ректальне дослідження, ТРУЗД);

при відсутності локального рецидиву проводять пошуки віддалених метастазів, насамперед в легенях, та інших органах за показаннями) з використанням променевих методів дослідження;

при відсутності будь-яких виявлених змін за хворим встановлюють спостереження з визначенням рівнів ПСА та повторним обстеженням через 3 місяці з використанням методів променевої діагностики.

У хворих після променевої терапії для контролю за ефективністю лікування та при динамічному спостереженні рекомендуємо проводити наступні дослідження:

визначення рівнів простатичного специфічного антигену в сироватці крові 1 раз на 3 міс. протягом першого року, потім - 1 раз на 6 міс.;

підвищення рівня ПСА після попереднього стабільного зниження потребує виконання остеосцинтиграфії для пошуку метастазів в скелет;

при позитивних результатах остеосцинтиграфії додаткових досліджень можна не виконувати і призначати гормональну терапію або поєднану радіонуклідно-медикаментозну терапію;

при негативних результатах остеосцинтиграфії проводять діагностику локального рецидиву (пальцьове ректальне дослідження, ТРУЗД) або метастатичного ураження лімфовузлів (КТ, МРТ, ОФЕКТ);

при відсутності локального рецидиву та ураження лімфатичних вузлів проводять пошуки віддалених метастазів, насамперед в легенях та інших органах з використанням променевих методів дослідження;

при відсутності будь-яких виявлених змін за хвориим встановлюють спостереження з визначенням рівнів ПСА та повторним обстеженням через 3 місяці з використанням методів променевої діагностики.

У хворих після комплексного лікування (променевої та гормональної терапії) для контролю за ефективністю лікування та при динамічному спостереженні рекомендуємо проводити наступні дослідження:

визначення рівнів простатичного специфічного антигену в сироватці крові 1 раз на 3 міс. протягом першого року, потім - 1 раз на 6 міс.;

при невідповідності рівнів ПСА клінічним даним та/або променевим методам візуалізації проводять визначення рівнів тканинного поліпептидного специфічного антигену або тимідинкінази;

підвищення рівня ПСА після попереднього стабільного зниження потребує виконання остеосцинтиграфії для пошуку метастазів в скелет;

при позитивних результатах остеосцинтиграфії додаткових досліджень можна не виконувати і призначати максимальну андрогенну блокаду або поєднану радіонуклідно-медикаментозну терапію;

при негативних результатах остеосцинтиграфії проводять діагностику локального рецидиву (пальцьове ректальне дослідження, ТРУЗД), рецидиву в лімфатичних вузлах чи появу нових метастатичних осередків в лімфовузлах (КТ, МРТ, ОФЕКТ);

при відсутності локального рецидиву та ураження лімфатичних вузлів проводять пошуки віддалених метастазів, насамперед в легенях;

при відсутності будь-яких виявлених змін за хворими встановлюють спостереження з визначенням рівнів ПСА та маркерів агресивності пухлинного процесу і повторним обстеженням через 3 місяці з використанням методів променевої діагностики.

У хворих, яким проводиться гормональна терапія, рекомендуємо проводити наступні дослідження:

визначення рівнів ПСА в сироватці крові, розпочинаючи з третього місяця від початку лікування - 1 раз на 3 міс. Визначення рівнів ПСА бажано комбінувати з маркерами агресивності пухлинного процесу - тканинним поліпептидним специфічним антигеном або тимідинкіназою;

при наростанні на фоні лікування після попереднього стабільного зниження рівня ПСА хворому необхідно виконати остеосцинтиграфію для пошуку метастазів в скелет, а також провести діагностику локального рецидиву (пальцьове ректальне дослідження, ТРУЗД) та метастазів в лімфовузлах (КТ, МРТ, ОФЕКТ);

при відсутності метастазів в скелеті, локального рецидиву та ураження лімфатичних вузлів проводять пошуки віддалених метастазів в легенях та інших органах з використанням променевих методів дослідження;

при відсутності будь-яких виявлених змін за допомогою методів візуалізації за хворим встановлюють спостереження з призначенням діагностичних обстежень відповідно до клінічної симптоматики. Прогресування захворювання є показанням для проведення другої лінії гормонотерапії.

Наводимо алгоритми діагностики раку передміхурової залози та при підозрі на метастатичне ураження скелету.

Алгоритм обстеження хворих з підозрою на метастатичне ураження скелету

ВИСНОВКИ

Ефективна діагностика первинної пухлини, регіонарних та віддалених метастазів у хворих на рак передміхурової залози в значній мірі забезпечується променевими методами дослідження, які за основними параметрами інформативності дозволяють суттєво впливати на раннє виявлення захворювання, вибір оптимальної тактики лікування та моніторингу.

Простатичний специфічний антиген - чутливий, але недостатньо специфічний тест в діагностиці раку передміхурової залози. Для підвищення специфічності ПСА рекомендується визначати співвідношення вільний ПСА/загальний ПСА. При показнику співвідношення вільного і загального простатичного специфічного антигену 0,15 і нижче чутливість тесту в діагностиці раку складає 90,0±2,7%, специфічність - 86,4±3,4%, точність - 88,2±2,1%.

Застосування вікових норм ПСА по різному впливає на параметри інформативності, а саме - підвищує чутливість діагностики раку передміхурової залози у чоловіків молодого і середього віку, одночасно знижуючи специфічність; у чоловіків похилого та старечого віку знижує чутливість діагностики, одночасно підвищуючи специфічність.

Оптимальною тактикою в діагностиці раку передміхурової залози є застосування вікових норм ПСА у молодих чоловіків, зниження дискримінаційного рівня загального ПСА до 3 нг/мл при одночасному визначенні (при концентрації загального до 20 нг/мл) вільного ПСА та розрахунку показника вільний ПСА/загальний ПСА для підвищення специфічності діагностики та зниження кількості невиправданих біопсій.

ТРУЗД в режимі сірої шкали - доступний та високоефективний метод у візуалізації пухлин передміхурової залози. Чутливість методу в діагностиці раку передміхурової залози становить 85,8±2,0%, специфічність - 66,9±4,3%, точність - 80,5±1,9%. Для підвищення специфічності методу та для візуалізації ізоехогенних пухлин застосовують енергетичне допплерівське картування (його чутливість - 89,7±4,0%, специфічність - 92,5±4,2%, точність - 90,8±2,9%). При комплексному застосуванні обох методів чутливість становить 93,1±3,3%, специфічність - 92,5±4,2%, точність - 92,9±2,6%.

Для діагностики екстракапсулярного поширення пухлини необхідно застосовувати КТ або МРТ. Показники чутливості, специфічності та точності для КТ відповідно 77,4±7,5%, 87,0±7,2%, 81,5±5,3%; для МРТ - 86,1±5,8%, 90,0±6,9%, 87,5±4,4%. В порівнянні з КТ магнітно-резонансна томографія краще диференціює м'якотканинні структури малого тазу, виявляє в них патологічні зміни, має вищі показники діагностичної ефективності.

Для діагностики метастазів в регіонарні лімфатичні вузли доцільно застосовувати КТ, МРТ та ОФЕКТ. Показники чутливості, специфічності та точності для КТ складають відповідно 87,1±6,0%, 87,0±7,2%, 87,0±4,6%, для МРТ - 87,9±5,7%, 87,0±7,2%, 87,5±4,4%, для ОФЕКТ - 87,0±5,0%, 86,4±7,5%, 86,8±4,1%. Ультразвукове дослідження має недостатню чутливість, тільки позитивні результати УЗД мають діагностичне значення; негативні слід розглядати як сумнівні і доповнювати їх більш чутливими методами.

Найбільш чутливими методами діагностики метастазів в скелет є ОФЕКТ з фосфатами, міченими технецієм, та МРТ. Чутливість однофотонної емісійної комп'ютерної томографії в діагностиці метастатичного ураження скелету становить 94,7±3,0%, специфічність - 63,3±6,9%, точність - 80,2±3,9%. Для МРТ ці показники становлять відповідно 92,1±4,4%, 92,9±7,1%, 92,3±3,7% .

Перевагами радіонуклідних методів дослідження кісткової системи є висока чутливість та можливість за короткий проміжок часу одержати зображення всього скелету. Недостатня специфічність остеосцинтиграфії та ОФЕКТ обумовлює необхідність доповнювати дослідження магнітно-резонансною томографією.

Діагностику екстракапсулярного поширення пухлини та регіонарного метастазування необхідно здійснювати, насамперед, у хворих, яким планують радикальну простатектомію, та у хворих з підвищеним ризиком розповсюдженості процесу (ПСА > 20 нг/мл, низькодиференційовані пухлини). Променеві методи дослідження скелету у нелікованих хворих незалежно від наявності клінічної симптоматики необхідно проводити при рівнях ПСА 50 нг/мл і вище. При рівнях ПСА нижче 20 нг/мл дослідження скелету здійснювати недоцільно (проводять тільки при наявності клінічної симптоматики для уточнення характеру процесу).

При лікуванні первинної пухлини контроль за ефективністю лікування необхідно здійснювати за допомогою пальцьового ректального дослідження, ТРУЗД та визначення рівнів ПСА. Контроль ефективності лікування регіонарних та віддалених метастазів (в скелет) оптимально здійснювати за динамікою накопичення радіофармпрепаратів в комплексі з визначенням рівнів ПСА. Для оцінки ефективності лікування кісткових метастазів може застосовуватись і МРТ.

ПСА застосовують для оцінки радикальності простатектомії, ефективності променевої та гормональної терапії. При проведенні гормональної терапії необхідно здійснювати контроль за ефективністю лікування з визначенням рівнів ПСА та маркерів агресивності пухлинного процесу (тканинного поліпептидного специфічного антигену або тимідинкінази).

При динамічному спостереженні за хворими поряд з клінічними оглядами хворого обов'язковим є визначення рівнів ПСА. При ознаках прогресування захворювання застосовують променеві методи візуалізації (для діагностики та уточнення процесу у відповідних органах і системах).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

У хворих на рак передміхурової залози рекомендуємо застосовувати такі дослідження.

Діагностика первинної пухлини:

пальцьове ректальне дослідження;

визначення в сироватці крові рівнів простатичного специфічного антигену. Забір крові для визначення рівнів ПСА необхідно проводити перед пальцьовим ректальним дослідженням для виключення хибнопозитивних висновків. Оптимальною тактикою в діагностиці раку передміхурової залози є застосування вікових норм ПСА у чоловіків до 50 років, зниження дискримінаційного рівня загального ПСА до 3 нг/мл при одночасному визначенні (при концентрації загального до 20 нг/мл) вільного ПСА та розрахунку показника вільний ПСА/загальний ПСА.

трансректальне ультразвукове дослідження в режимі сірої шкали, енергетичне допплерівське картування (для діагностики ізоехогенних пухлин, при сумнівних результатах ТРУЗД в режимі сірої шкали та для підвищення його специфічності);

біопсія виявлених патологічних осередків або мультифокальна біопсія при відсутності змін при пальцьовому ректальному дослідженні чи ультразвуковому досліжденні при підвищених рівнях ПСА. Визначення при гістологічному дослідженні ступеню диференціювання пухлини.

Діагностика місцевого поширення процесу (проростання капсули, інвазії в сім'яні пухирці, проростання в сечовий міхур та розповсюдження на перипростатичні структури) здійснюється за допомогою комп'ютерної томографії або магнітно-резонансної томографії. В порівнянні з КТ, магнітно-резонансна томографія краще диференціює м'якотканинні структури малого тазу та виявляє в них патологічні зміни. Тому при діагностиці місцевого поширення пухлини деякі переваги має магнітно-резонансна томографія. Діагностику екстракапсулярного поширення пухлини доцільно виконувати, насамперед, у хворих, яким планують радикальну простатектомію, у хворих з підвищеним ризиком розповсюдженості процесу - при рівнях ПСА вище 20 нг/мл та/або при низькодиференційованих пухлинах.

Діагностика метастазів в регіонарні лімфатичні вузли:

комп'ютерна томографія;

магнітно-резонансна томографія;

лімфосцинтиграфія та ОФЕКТ з туморотропними радіофармпрепаратами.

При діагностиці метастазів в регіонарні лімфатичні вузли застосовується один з вищевказаних методів дослідження. Ультразвукове дослідження недостатньо чутливий метод діагностики регіонарних метастазів. Тільки позитивні результати УЗД мають діагностичне значення, негативні слід розглядати як сумнівні і доповнювати дослідження більш чутливими методами.

Променеві дослідження лімфатичної системи доцільно проводити при концентрації ПСА більше 20 нг/мл та при низькодиференційованих пухлинах.

Діагностика метастазів в скелет:

остеосцинтиграфія та ОФЕКТ з фосфатними сполуками, міченими технецієм;

рентгенографія;

магнітно-резонансна томографія.

Дослідження скелету, в першу чергу остеосцинтиграфію, обов'язково проводять при концентрації ПСА, що перевищує 50 нг/мл, і, особливо, при рівні 100 нг/мл і вище. При відсутності клінічної симптоматики проводити остеосцинтиграфію при рівні ПСА < 20 нг/мл недоцільно.

Рентгенографія через її низьку чутливість в діагностиці метастазів може застосовуватись при відсутності можливості провести радіонуклідні дослідження скелету у пацієнтів з локальними болями в скелеті, а також доповнювати остеосцинтиграфію при виявленні поодиноких осередків ураження з метою диференціальної діагностики процесу.

Магнітно-резонансну томографію проводять при сумнівних результатах радіонуклідних та рентгенологічних досліджень, а також для диференціальної діагностики змін в скелеті.

Контроль за ефективністю лікування та динамічне спостереження.

Для контролю радикальності простатектомії, ефективності променевої та гормональної терапії застосовують комбінацію імунорадіометричного аналізу рівнів ПСА та методів візуалізації. При проведенні гормональної терапії необхідно здійснювати контроль за ефективністю лікування з визначенням рівнів ПСА та маркерів агресивності пухлинного процесу - тканинного поліпептидного специфічного антигену або тимідинкінази (при невідповідності рівнів ПСА клінічним даним та/або променевим методам візуалізації).

При лікуванні первинної пухлини контроль за ефективністю лікування необхідно здійснювати за допомогою визначення рівнів ПСА, пальцьового ректального дослідження та ТРУЗД. Контроль ефективності лікування регіонарних та віддалених метастазів (в скелет) оптимально здійснювати за динамікою накопичення радіофармпрепаратів в комплексі з визначенням рівнів ПСА. Для оцінки ефективності лікування кісткових метастазів поряд з остеосцинтиграфією може застосовуватися магнітно-резонансна томографія.

Динамічне спостереження за хворими здійснюють з визначенням рівнів ПСА в сироватці крові. При його підвищенні застосовують променеві методи візуалізації для діагностики рецидиву та генералізації процесу. Розроблені рекомендації щодо оцінки ефективності лікування та динамічного спостереження за хворими в залежності від виду лікування (радикальна простатектомія, променева терапія, гормонотерапія, поєднання променевої та гормональної терапії) дозволяють своєчасно проводити корекцію лікування та призначати відповідну терапію при ранній діагностиці рецидивів, генералізації процесу чи розвитку гормонорезистентності.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Щербіна О.В., Мечев Д.С., Сакало В.С., Бабій Я.С., Яцик В.І. Променева діагностика раку передміхурової залози. - К.: “Телеоптик”, 2003. - 168 с. ISBN 966-8226-10-5.

Приймав участь у написанні всіх розділів. Одноосібно написані розділи “Класифікація раку передміхурової залози”, “Критерії діагностичної інформативності”, “Радіонуклідна діагностика”, “Мультимодальні зображення. Архівація та передача діагностичних зображень”, “Ефективний вибір діагностичних методів”. Відобразив результати власних досліджень.

2. Мечев Д.С., Щербіна О.В., Сакало В.С., Полякова Н.І., Крушинський М.В. Радіонуклідна і медикаментозна терапія метастазів раку передміхурової залози у кістки //Український радіологічний журнал. - 2000. - Т.8, №4. - С. 428 - 429.

Здобувач спільно з співавторами проводив лікування хворих. Особисто проводив променеві дослідження, визначення рівнів ПСА, проаналізував ефективність проведеного лікування.

3. Щербіна О.В., Сакало В.С., Клименко І.О., Григоренко В.М. Остеосцинтиграфія та однофотонна емісійна комп'ютерна томографія в діагностиці метастазів в скелет у хворих на рак передміхурової залози //Урологія. - 2002. - №1. - С. 59 - 63.

Здобувач особисто проводив остеосцинтиграфію, ОФЕКТ для діагностики метастазів та контролю за ефективністю лікування, проаналізував отримані результати. Спільно з співавторами проводилось динамічне спостереження за хворими та визначення тактики лікування.

4. Щербіна О.В., Сакало В.С., Клименко І.О., Григоренко В.М., Замятін С.С. Радіонуклідна діагностика регіонарних метастазів у хворих на рак статевого члена та передміхурової залози //Урологія. - 2002. - №3. - С. 79 - 82.

Здобувач особисто проводив лімфосцинтиграфію, ОФЕКТ у хворих на рак передміхурової залози, зробив аналіз діагностичної інформативності цих методів.

5. Мечев Д.С., Бабій Я.С., Щербіна О.В. ОФЕКТ та МРТ в діагностиці метастазів в скелет у хворих на рак молочної та передміхурової залоз //Променева діагностика, променева терапія. Збірка наукових робіт Асоціації радіологів України (випуск 12). - К. - 2002. - С. 59 - 65.

Здобувач особисто проводив ОФЕКТ, проаналізував діагностичну інформативність. Провів співставлення результатів ОФЕКТ та МРТ.

6. Щербіна О.В., Яцик В.І., Гладка Л.Ю., Шевченко О.М. Простатичний специфічний антиген та ультразвукове дослідження в діагностиці раку передміхурової залози //Променева діагностика, променева терапія. Збірка наукових робіт Асоціації радіологів України (випуск 13). - К. - 2002. - С. 219 - 224.

Здобувач особисто визначав рівні ПСА в сироватці крові, спільно з співавторами проводив ультразвукові дослідження хворих. Особисто провів співставлення результатів ультразвукових та радіоімунологічних досліджень.

7. Мечев Д.С., Щербина О.В., Замятин С.С. Лимфосцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография у онкогинекологических и онкоурологических больных //Репродуктивное здоровье женщины. - 2002. - №2. - С. 134 - 136.

Здобувач особисто проводив лімфосцинтиграфію, ОФЕКТ у хворих на рак передміхурової залози, провів розрахунок показників діагностичної інформативності цих методів діагностики.

8. Щербіна О.В. Радіонуклідна діагностика метастазів в скелет у хворих на рак передміхурової залози //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Випуск 11, книга 1. - К., 2002. - С. 459 - 464.

9. Мечев Д.С., Щербіна О.В., Бабій Я.С., Полякова Н.І., Крушинський М.В. Радіонуклідна й медикаментозна терапія метастазів у скелет //Український радіологічний журнал. - 2002. - Т.10, №1. - С. 13 - 23.

Здобувач спільно з співавторами проводив лікування хворих. Особисто проводив променеві методи дослідження, визначення рівнів ПСА у хворих на рак передміхурової залози, проаналізував ефективність проведеного лікування.

10. Гладка Л.Ю., Яцик В.І., Гладкий О.В., Бакбардін Д.Ю., Щербіна О.В., Кондратова Т.В., Афанасьєва О.В. Ультразвукова ангіографія передміхурової залози //Практична медицина. - 2003. - Т.9, №1. - С. 117 - 118.

Здобувач особисто визначав рівні ПСА, спільно з співавторами проводив ультразвукові дослідження хворих з підозрою на рак передміхурової залози. Проводив аналіз результатів дослідження.

11. Мечев Д.С., Щербіна О.В., Яцик В.І., Гладка Л.Ю. Ультразвукова діагностика та простатичний специфічний антиген в диференціальній діагностиці раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози //Променева діагностика, променева терапія. Збірка наукових робіт Асоціації радіологів України (випуск 16). - К. - 2003. - С. 104 - 111.

Здобувач особисто визначав рівні ПСА в сироватці крові, спільно з співавторами проводив ультразвукові дослідження хворих. Особисто провів співставлення ультразвукових та радіоімунологічних досліджень.

12. Мечев Д.С., Щербіна О.В., Крушинський М.В., Полякова Н.І. Поєднана радіонуклідно-медикаментозна терапія хворих на рак передміхурової залози з множинними метастазами в скелет //Український радіологічний журнал. - 2003. - Т.11, №2. - С. 200 - 202.

Здобувач спільно з співавторами проводив лікування хворих. Особисто проводив променеві методи дослідження, визначення рівнів ПСА у хворих на рак передміхурової залози, проаналізував ефективність проведеного лікування.

13. Мечов Д.С., Щербіна О.В., Гладка Л.Ю. Ультразвукові методи дослідження та простатичний специфічний антиген в диференціальній діагностиці раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Випуск 12, книга 1. - К., 2003. - С. 163 - 168.

Здобувач особисто визначав рівні ПСА в сироватці крові, спільно з співавторами проводив ультразвукові дослідження хворих. Особисто провів співставлення ультразвукових та радіоімунологічних досліджень.

14. Гладка Л.Ю., Мечов Д.С., Гончар О.А., Щербіна О.В., Гладкий О.В., Афанасьєва О.В. Роль радіологічних методів дослідження в діагностиці захворювань передміхурової залози //Променева діагностика, променева терапія. Збірка наукових робіт Асоціації радіологів України. Український конгрес радіологів УКР-2003. - К., 2003. - С. 223 - 225.