Експериментальна гостра ішемія-реперфузія міокарда: роль системи оксиду-азоту

Регистрацию гемодинамических параметров проводили по ходу всего опыта с помощью поликардиографа “Mingograph-82”, фирмы Siemens-Elema (Швеция). Запись ЭКГ осуществляли в І и ІІІ стандартных отведениях, регистрировали коронарное перфузионное давление (КПТ), среднее артериальное давление (САД), давление в полости левого желудочка (ДЛЖ). Сократительную функцию левого желудочка оценивали за изменениями первой производной внутрижелудочного давления и индекса сократимости миокарда - (dp/dtmax)/р. Минутный объем крови (МОК) определяли методом термодилюции. По полученным данным (МОК) и САД рассчитывали показатель общего периферического сопротивления. На протяжении эксперимента производили забор артериальной крови для определения суммарной активности NOS, аргиназы, содержания мочевины, NO2-, лейкотриена С4, тромбоксана В2, диеновых коньюгатов. Те же параметры определяли также в гомогенатах сердца некротической, близлежащей и интактной (контрольной) зоны. Установлено, что вместе с нарушениями кардиогемодинамики при экспериментальной острой ишемии-реперфузии миокарда происходит снижение активности нитрикоксидсинтаз и уменьшение содержания стабильного метаболита NO - NO2- в близлежащей и в некротической зонах, в то же время имеет место повышение активности аргиназ и уровня мочевины в пораженных участках сердца. Это может определять направление коррекции ишемических поражений миокарда. Нарушение кардио- и гемодинамики при экспериментальной острой ишемии-реперфузии миокарда значительно усиливаются после системного ингибирования NOS с помощью введения L-NNA (50 мг/кг массы тела). В особенности резко повышается сопротивление коронарных сосудов и общее периферическое сопротивление. Существенны также и нарушения ритма. Показано, что компенсаторная дилатация коронарных сосудов неишемизированных участков миокарда при его локальной ишемии исчезает после системного ингибирования NOS, что указывает на NO-зависимый характер этой дилататорной реакции. Активация продукции оксида азота путем введения субстрата NOS L-аргинина значительной мерой корректирует нарушения кардиогемодинамики в условиях экспериментальной острой ишемии-реперфузии миокарда, значительно уменьшая вазоконстрикторные реакции коронарных и периферических сосудов и нарушение сердечного ритма, а также уменьшает размеры некротического участка миокарда (в 2,4 раза). Установлено, что активация NOS, комбинированная с антиоксидантным действием и ингибированием липоксигеназы при внутривенном введении, разработанного нами препарата корвитина имеет выраженный кардиопротекторный эффект при экспериментальной острой ишемии-реперфузии миокарда. Система оксида азота проявляет значительный протекторный эффект при экспериментальной острой ишемии-реперфузии миокарда (первые 5 часов). К наиболее важным защитным механизмам в этих условиях следует отнести коронарную вазодилатацию в неишемизированных участках миокарда и вазодилататорные реакции периферических сосудов, то есть сосудистый компонент реакции, а также стабилизацию ритма деятельности сердца. Полученные результаты раскрыли NO-зависимые звенья патологического процесса в сердечно-сосудистой системе. Система NO есть необходимой для функционирования миокарда в норме и в определенных патологических условиях (таких как острая ишемия-реперфузия). Нарушение высвобождения NO, связанное с ухудшением коронарного кровотока является фактором риска при инфаркте миокарда. Недостаточное высвобождение NO может быть следствием повреждения самого миокарда и есть важным в патогенезе инфаркта миокарда. Излишек L-аргинина - субстрата для NO в коронарном русле вносит положительный вклад в течение экспериментальной острой ишемии-реперфузии миокарда, что имеет фундаментальное значение для понимания механизмов развития инфаркта миокарда. Доказана кардиопротекторная роль нового препарата корвитина, которая состоит в сохранении активности нитрикоксидсинтаз и содержания нитрит-аниона в поврежденном миокарде и снижении содержания мощных вазоконстрикторов и хемоатрактантов, таких как ЛТС4 и ТхВ2, а также в уменьшении размеров некротически пораженного миокарда.

Предложенная нами экспериментальная модель для изучения экспериментальной острой ишемии-реперфузии может быть использована для исследований влияния факторов, которые являются важными для сохранности функции миокарда, а также для прикладных исследований и разработок новых подходов в терапии острого инфаркта миокарда.

Ключевые слова: оксид азота, L-NNA, L-аргинин, ишемия-реперфузия миокарда, корвитин.

Yuzkiv M.Ya. Acute experimental ischemia/reperfusion of myocardium: role of nitric oxide system. - Manuscript.

Thesis for а Scientific Degree of Medical Sciences Candidate in Speciality 14.03.04 - Pathological Physiology.- Bogomoletz Institute of Physiology of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004.

Dissertation is devoted to invest igation of NO-system role in the development and compensation of cardiovascular alterations during experimental acute ischemia/reperfusion of myocardium in dogs.

In experiments on the closed-chest dogs was shown that hаemodynamic disturbances during experimental acute ischemia/reperfusion of myocardium is accompanied by a significant decrease of NOS activity and NO2- level in the bordering and necrotic zone of myocardium while arginase activity and urea content increased in the injured heart. Systemic inhibition of NOS activity by L-NNA (50 mg/kg, IV) enhanced disturbances of cardio- and hemodynamics indeces during experimental acute ischemia/reperfusion of myocardium. The dramatic rise of coronary and peripheral vascular resistance significantly increased cardiac afterload. L-NNA administration resulted in development of HR alterations. It was shown that compensatory coronary vascular dilatation reversed after L-NNA administration that suggested a NO-dependent mechanism of this reaction. NO-production activation by L-arginine administration attenuated cardiovascular disturbances, significantly decreased of vasoconstrictory reactions and HR alterations as well as diminished infarct size more than twice. It was established that administration of a new substance - corvitine had a cardioprotective effect during experimental acute ischemia/reperfusion of myocardium due to its ability to preserve NOS activity combined with antioxidant activity and lipoxigenase inhibition.

Our experimental model of acute ischemia/reperfusion of myocardium could be successfully used for investigation of factors which are important for preservation of myocardial functions and for the development of a new approach in the treatment of acute myocardial infarction.

Key words: nitric oxyde, L-NNA, L-arginine, ischemia/reperfusion of myocardium, corvitine.

Размещено на Allbest.ur