Кальцинуюча хвороба клапанів серця: механізми розвитку, морфо-функціональний стан серця, клінічний перебіг, діагностика та підходи до медикаментозного лікування

Дані наших досліджень свідчать, що існують значні патоморфологічні відмінності між КХКС та пошкодженням клапанів серця при ревматизмі. Пошкоджені клапани при КХКС мають характерні ознаки: кальцинати розміщені на фіброзному кільці і на основах склерозованих, потовщених по вільному краю стулок, які не спаяні між собою. При ревматичному пошкодженні клапанів вільні краї стулок зрощені між собою, значно деформовані та кальциновані. На відміну від КХКС, коли виявляються тільки ознаки незначного хронічного, з латентним перебігом запалення по периферії кальцієвих депозитів, при ревматизмі визначається значно виражений хронічний вальвуліт з характерними субміліарними ревматичними гранульомами і скопиченнями значної кількості макрофагів, лімфоцитів, сегментоядерних нейтрофільних гранулоцитів, базофільних клітин полігональної форми як у зонах кальцифікації, так і поза її межами. При КХКС виявляли тільки незначну інфільтрацію мононуклеарними лейкоцитами ділянок кальцифікації. Таким чином, патоморфологічною основою КХКС є вікова дистрофічна кальцифікація фіброзного кільця та основ стулок аортального та мітрального клапанів, яка характеризується утворенням кальцинатів різного ступеня “зрілості” (від початкової кальцифікації у вигляді розсіяної зернистості до крупних кальцинатів та осифікації) і супроводжується помірним хронічним імунним запаленням на периферії кальцинатів. Поєднання вікової дистрофічної кальцифікації з хронічним супутнім запаленням можна розглядати як одну з найімовірніших причин виникнення КХКС. Відсутність відмінностей та будь-яких особливостей у патоморфологічній картині в разі пошкодження аортального і мітрального клапанів свідчить про те, що такі пошкодження є наслідком одного патологічного процесу - КХКС.

Нами був проведений аналіз середніх величин рівня антихламідійних антитіл до Chlamydia pneumoniae класу М та G та антитіл до О-антигену Я-hаemolitic streptocoсcus A у крові хворих на КХКС, ревматичне пошкодження клапанів серця (РПКС) та здорових осіб. Середні рівні АХАТп IgM у трьох порівнюваних групах не відрізнялись один від одного. За рівнем специфічного АХАТпIgG хворі на РПКС вірогідно не відрізнялись від здорових (Р>0,05), а у хворих на “ізольовану” КХКС цей показник становив 0,73 ± 0,08 cov, тобто був вірогідно вищим, ніж у групі здорових на 58,9% (Р < 0,001) і у хворих на РПКС на 46,6% (Р < 0,001). Проведений аналіз титрів антистрептолізину О в досліджуваних групах засвідчив, що у хворих на РПКС він був вірогідно вищим, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС, на 45,1 % (P < 0,05) , а від здорових - на 58,1 % (Р < 0,01).

У хворих на РПКС спостерігався вірогідно збільшений рівень загального фібриногену сироватки на 32,6% (Р < 0,02) порівняно зі здоровими. При порівнянні груп хворих на РПКС та “ізольовану” КХКС без АГ та ПІК за цим показником різниці не спостерігалось. Натомість середня концентрація СРП у хворих на РПКС була вірогідно вища, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС на 78,7% (Р < 0,001) а від здорових - на 93,0% (Р < 0,001). Показник СРП у групі хворих на “ізольовану” КХКС був меншим ніж у хворих на РПКС (Р < 0,05). Рівень середніх ЦІК у сироватці крові у хворих на “ізольовану” КХКС і особливо у групі хворих на РПКС був вірогідно вищий, ніж у здорових на 72,1% (Р < 0,001). Крім того, цей показник у групі хворих на РПКС теж був вірогідно вищий, ніж у хворих на “ізольовану” КХКС, на 52,2% (Р < 0,001). Середній рівень С3-компонента комплементу в крові хворих на РПКС був також вірогідно вищий, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС, на 27,1% (Р < 0,05), а у здорових - на 48,9% (Р < 0,05). У групі хворих на РПКС також визначалось підвищення рівнів IL-1 та IL-6 в крові порівняно зі здоровими та групою хворих на “ізольовану” КХКС на 47,9% (Р < 0,01) і 51,2% (Р < 0,01) відповідно. Аналіз рівня спонтанного TNF- в досліджуваних групах засвідчив, що він був значно підвищеним у хворих на РПКС на 71,4% (Р < 0,001) порівняно зі здоровими. Рівень TNF- був вірогідно вищим у групі хворих на РПКС на 59,8% (Р < 0,01) порівняно з “ізольованою” КХКС . Різниці за кількісними маркерами популяцій та субпопуляцій лімфоцитів за абсолютним та відносним числом СD3+-лімфоцитів (Т-лімфоцитів) між цими групами хворих не виявлено. Абсолютна кількість СD3+/4+-, CD3+/СD8+-, CD22+-, лімфоцитів у хворих на КХКС була меншою, ніж у хворих на РПКС, на 30,6%, на 28,1% і на 33,9% (всі Р < 0,05) відповідно. Водночас абсолютна кількість СD3+/8+- лімфоцитів у хворих на РПКС була вищою, ніж у здорових на 37,9% (Р < 0,05) та у хворих на КХКС - на 42,1% (Р < 0,05), що свідчить про більшу вираженість системного імунного запалення цитотоксичного характеру при РПКС, ніж при КХКС.

Нами також було проведено порівняння рівнів активізаційних маркерів лімфоцитів між групами хворих на “ізольовану” КХКС, РПКС та практично здорових осіб. Встановлено, що у хворих на “ізольовану” КХКС та РПКС зростала кількість клітин з експресією ранніх проліферативних маркерів активації Т-лімфоцитів - СD69 порівняно зі здоровими як в абсолютних, так і у відносних числах, відповідно на 23,7% (Р < 0,001) і на 35,3% (Р < 0,05). Кількість клітин з активацією пізніх маркерів Т-лімфоцитів - CD HLA-DR була нижча, ніж у хворих на РПКС на 27,3% (Р < 0,05). У групі хворих на РПКС в порівнянні зі здоровими кількість цих клітин зростала як у відносних, так і в абсолютних числах, відповідно на 31,9% (Р < 0,05) і на 27,1% (Р < 0,02). Активізаційні маркери лімфоцитів СD25, СD38 у хворих на РПКС характеризувались збільшенням їх експресії на відповідних лімфоцитах у абсолютних числах порівняно зі здоровими відповідно на 33,9% (Р < 0,05) та на 29,1% (Р < 0,05). У хворих на “ізольовану” КХКС було встановлено лише збільшення експресії СD69 маркера на лімфоцитах у абсолютних числах на 25,7% (Р < 0,05), та CD HLA-DR - на 34,1% (Р < 0,05).

Таким чином, більш виражені зміни рівнів абсолютної кількості CD HLA-DR+-, CD25+-, CD69+-, CD38+- лімфоцитів у хворих на РПКС, ніж у хворих на “ізольовану” КХКС, можуть слугувати додатковим критерієм диференціальної діагностики між цими захворюваннями. Активізаційні маркери лімфоцитів у хворих на РПКС характеризуються більш активною їх експресією на ранніх та пізніх стадіях функціональної здатності лімфоцитів порівняно з хворими на “ізольовану” КХКС.

Унаслідок значного поширення склерозу висхідної аорти в людей похилого та старечого віку і частого виявлення слабкого систолічного шуму в аортальній зоні, клінічна діагностика критичного аортального стенозу або мітральної вади, які виникають унаслідок КХКС, є складною [M.Lindroos, 1993]. Клінічні прояви при цих вадах клапанів серця в літніх людей слабо виражені, у більшості випадків не відповідають важкості пошкодження клапанів і дещо відрізняються від клінічних проявів при ревматичних пошкодженнях клапанів [Я.А.Бендет, 2004]. Допплерехокардіографія є достатньо надійним методом дослідження клапанів серця, але в більшості випадків виконується невчасно, є дорогою і залежною від технічного забезпечення. Тому ми вирішили докладніше зупинитись на особливостях клінічної діагностики КХКС.

У нашому скринінговому обстеженні 3532 кардіологічних хворих проводилось порівняння результатів, отриманих при клінічному і допплерехокардіографічному обстеженні серця, і визначення чутливості та специфічності клінічних ознак аортального стенозу і мітральної недостатності ІІ-ІV ступеня у хворих на КХКС.

При клінічному обстеженні хворих з набутими вадами клапанів серця, в першу чергу, ми звертали увагу на наявність ревматичного анамнезу та клінічних ознак ревматизму, а також такого основного фактору ризику розвитку КХКС, як АГ, супутньої ІХС, можливих ускладнень КХКС, таких як серцева недостатність ІІ - ІV ст. NYHA (55,3%) , набряк легень (8,5%), синкопальні стани (10,6%), миготлива аритмія (6,4%), повна атріовентрикулярна блокада (6,4%), наявність перенесених ішемічних інсультів унаслідок можливої емболії кальцинатами(8,5%), вторинного інфекційного ендокардиту (2,1%).

При аускультації серця визначали наявність серцевих шумів і, зокрема, слабкого систолічного шуму на АК або МК, який виникає в ранню або середню фазу систоли і може свідчити про наявність КХКС. З 86 хворих на КХКС з аортальним стенозом ІІ-ІV ступеня у 27 (31,4%) спостерігався феномен Галлавардіна, при якому відзначається виникнення високочастотного компоненту систолічного шуму, який проводиться з аортальної ділянки на верхівку навіть при значному аортальному стенозі, імітуючи мітральну недостатність. У 34 хворих на КХКС з аортальним стенозом (39,5%) ми не виявили ослаблення другого тону на АК, ймовірно, унаслідок наявності супутньої АГ.

У хворих на КХКС з І ступенем пошкодження АК і / або МК клінічних ознак захворювання практично не спостерігалось, тому в таких випадках ми діагностували КХКС тільки за допомогою ехокардіографії. У зв'язку з цим ми визначали специфічність, чутливість та предиктивне значення клінічних ознак тільки у хворих на КХКС з ІІ - ІV ступенем пошкодження клапанів.

Унаслідок КХКС сформувався аортальний стеноз ІІ-ІV ступеня у 86 хворих (від загальної кількості хворих на КХКС - 11,2%, від загальної кількості обстежених хворих - 2,4%), мітральна недостатність ІІ-ІV ступеня - у 72 хворих (від загальної кількості хворих на КХКС - 9,4%, від загальної кількості обстежених хворих - 2,1%). У 12 хворих (від кількості хворих на КХКС з АC - 14%) виявлено критичний аортальний стеноз ІV ступеня (площа АК < 1,0 см2, градієнт тиску на АК > 50 мм. рт. ст., максимальна швидкість через AK > 3,6 м/с), у двох хворих (від кількості хворих на КХКС з МН - 2,8 %) було діагностовано пошкодження МК ІVступеня з утворенням комбінованої мітральної вади з перевагою недостатності.

Таким чином, така важлива клінічна ознака КХКС, як наявність систолічного шуму в ІІ міжребер'ї з правого краю грудини в 15,9% випадків або на верхівці серця - в 10% випадків не збігається з даними ехокардіографії, яка є “золотим стандартом” діагностики аортального стенозу або мітральної недостатності при цьому захворюванні. Тому для раннього виявлення КХКС необхідне профілактичне проведення допплерехокардіографії вже з 40-річного віку.

У зв'язку з тим, для визначення чутливості, специфічності та предиктивного значення цієї та інших клінічних ознак вираженого аортального стенозу або мітральної недостатності у хворих на КХКС, діагностованих за допомогою допплерехокардіографії, ми провели обстеження 160 хворих на КХКС, з яких 86 (53,8%) мали АС ІІ-ІV ступеня, а 74 (46,2%)- мітральну недостатність ІІ-ІV ступеня, і отримані клінічні дані порівняли з наявною ехокардіографічною картиною. Такі ознаки, як помірно подовжений або сповільнений каротидний пульс, слабкий або нечутний аортальний компонент ІІ тону при аортальному стенозі, слабкий або нечутний І тон при мітральній недостатності, систолічне тремтіння на основі серця при наявності аортального стенозу мали високу специфічність - від 94% до 100% та позитивне предиктивне значення цих ознак від 64% до 98% при низькій чутливості - від 23% до 57%. Загалом, чутливість клінічних ознак аортального стенозу та мітральної недостатності зменшувалась при наростанні інтенсивності систолічного шуму, тоді як специфічність та позитивне предиктивне значення зростало до 85%.

Нами також було проведено поглиблене дослідження систолічної та діастолічної функції лівого і правого шлуночків серця у 15 хворих на “ізольовану” КХКС І і ІІ ст. без АГ та клінічно значущої ІХС (ПІК) з наявністю кальцинатів на фіброзному кільці АК та МК без пошкодження функції клапанів, вік яких становив від 53 до 71 року, середній вік - 67,1 ± 7,6 років. Крім того, було обстежено 54 практично здорових особи. Першу групу обстежених становили 34 особи віком 30-44 роки, середній вік - 37,2 ± 5,4 років, серед яких було 19 жінок та 15 чоловіків, другу групу - 12 осіб віком 45-59 років, середній вік - 52,3 ± 6,2 років, серед яких було сім жінок та п'ять чоловіків, третю групу - вісім осіб віком 60-78 років, середній вік - 68,1 ± 7,4 років, серед яких було п'ять жінок та троє чоловіків. Група обстежених хворих на КХКС та третя контрольна група здорових осіб були порівняні за статтю (Р > 0,05) та віком (Р > 0,05).

Вірогідних відмінностей за показниками систолічної функції лівого шлуночка між першою (35-49 років та другою (50-64 років віковими групами здорових осіб, які досліджувались, не спостерігалось. Натомість у третій віковій групі здорових (65-74р.) порівняно з першою віковою групою визначались вірогідно більші такі показники діастолічної функції, як час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (IVRTлш) - 112.2 ± 14,1мс проти 68,7 ± 9,2мс (Р < 0,02), швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка (Алш) - 0,76 ± 0,09м/с проти 0,51 ± 0,12м/с (Р < 0,02) і вірогідно менші показники швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка: (Елш) - 0,56±0,12м/с проти 0,82 ± 0,16 м/с, (Р < 0,05) і співвідношення Елш / Алш 0,73±0,17 проти 1,61 ± 0,18 (Р < 0,02). Вірогідної різниці між показниками товщини задньої стінки ЛШ, товщини міжшлуночкової перегородки, індексу маси міокарда ЛШ, розміру та об'єму лівого передсердя як при старінні, так і у хворих на “ізольовану” КХКС не спостерігалось.

При порівнянні показників діастолічної функції ЛШ у групі хворих на “ізольовану” КХКС та у здорових осіб визначався вірогідно менший показник Елш 0,47 ± 0,29 м/с проти 0,56 ± 0,12 м/с (Р < 0,02), вірогідно більші показники Алш 0,93±0,11 м/с проти 0,76 ± 0,09 м/с (Р < 0,01) і співвідношення Елш/ Алш 0,52±0,08 проти 1,61 ± 0,18 (Р < 0,05) у хворих з I та II стадією розвитку цього захворювання, що свідчить про порушення процесу розслаблення ЛШ при “ізольованій” КХКС. Вірогідної різниці між показниками розміру та об'єму лівого передсердя, товщини задньої стінки ЛШ, товщини міжшлуночкової перегородки, індексу маси міокарда ЛШ як при старінні, так і у хворих на “ізольовану” КХКС не спостерігалось. При порівнянні показників діастолічної функції правого шлуночка у групи хворих на “ізольовану” КХКС та третьої контрольної групи здорових осіб вірогідної різниці між ними не було виявлено. Крім того, за цими показниками діастолічної функції ПШ не виявлено різниці між контрольними віковими групами. Таким чином, з проведеного дослідження випливає, що у хворих з початковими стадіями “ізольованої” КХКС погіршується тільки діастолічна функція ЛШ, що, можливо, зумовлено більш значним розвитком сполучнотканинного склерозу структур ЛШ, а не ПШ при цій патології. Крім того, у трьох контрольних вікових групах зі збільшенням віку також погіршується тільки діастолічна функція ЛШ, що зумовлено віковими фізіологічними змінами релаксуючої здатності ЛШ, тоді як, діастолічна функція ПШ при старінні у здорових людей не змінюється. Отримані дані свідчать про необхідність проведення лікування КХКС вже на початковій стадії її розвитку, щоб запобігти прогресуванню серцевої недостатності.

Важливим завданням дослідження було створення методики комплексної оцінки даних вираженості ушкодження клапанів, змін систолічної та діастолічної функції серця, показників гіпертрофії міокарда, маркерів системного запалення для розробки концепції стадійності розвитку КХКС, зокрема “ізольованої” КХКС без супутніх АГ та ПІК.

При обстеженні АК ступінь кальцифікації та мобільність стулок визначали за допомогою класифікаційної схеми R.C.Bahler et al., 1999, до якої входять чотири ступені кальцифікаціїї та чотири ступені мобільності стулок АК. Регургітацію на АК оцінювали від 1 до 4 балів по поширенню зворотнього потоку до верхівки передньої стулки мітрального клапана [C.M.Otto et al. 1995]. При обстеженні МК також оцінювали в балах ступінь патологічного склерозування стулок МК, ступінь їх кальцифікації та мобільності. Мітральну регургітацію оцінювали напівкількісним методом, як відношення площі мітрального потоку до площі лівого передсердя, у межах від 1 до 4 балів [K.Miyatake, 1986]. На основі отриманих даних визначали ступінь пошкодження МК унаслідок КХКС в балах: мінімальну, помірну, значну, критичну.

Зіставляючи дані ступеня пошкодження АК та МК з клінічними проявами захворювання та даними лабораторних досліджень, ми розробили систему бальної оцінки стадії розвитку “ізольованої” КХКС. У цій системі, крім ступеня пошкодження АК і/або МК, враховували ступінь порушення систолічної та діастолічної функцій ЛШ за даними ехокардіографії, ступінь активності хронічного запального процесу, клінічні ознаки серцевої недостатності, відповідно до Нью-Йоркської класифікації (NYHA) та наявність ускладнень КХКС. На основі комплексного обстеження з визначенням ступеня пошкодження АК і/або МК було проведено визначення стадії розвитку в 46 хворих на “ізольовану” КХКС без ІХС (ПІК) та АГ. Визначення на основі розробленої нами системи бальної оцінки ступеня пошкодження АК і/або МК та стадії розвитку “ізольованої” КХКС з найбільшою об'єктивністю дозволяє оцінити стан хворого для визначення тактики терапевтичного чи оперативного лікування.

Одним із значних ускладнень КХКС є порушення провідності та ритму. Для того, щоб виключити вплив ІХС на провідну систему серця, ми виділили групу з 334 хворих на КХКС без супутньої клінічно значущої ІХС (ПІК), яку діагностували за даними міннесотського коду згідно з опитувачем Роуза. Серед цих хворих повна атріовентрикулярна блокада (ПАВБ) та атріовентрикулярна блокада типу Мобітц II (2 : 1) діагностована в 14 хворих, біфасцикулярна блокада - у дев'яти, блокада лівої ніжки пучка Гіса - в 11 хворих. Таким чином, порушення провідності унаслідок КХКС діагностовано в 34 хворих (10,2%), притому 12 з них був імплантований постійний електрокардіостимулятор. Миготлива аритмія була діагностована у 26 хворих (7,8 %).

На базі відділення хірургічного лікування порушень ритму серця Львівського міжобласного центру серцево-судинної хірургії Львівської обласної клінічної лікарні та кардіологічного центру Львівської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги було обстежено 218 хворих з хронічною повною атріовентрикулярною блокадою (ПАВБ) та 54 хворих з хронічними бі- та трифасцикулярними блокадами.

Серед обстежених нами 218 хворих з ПАВБ післяінфарктний кардіосклероз був діагностований у 92 хворих (42,2%), КХКС - у 51 (23,4%), хвороба Лева - у дев'яти (4,1%), післяміокардитичний кардіосклероз - у 16 хворих (7,3%), хвороба Ленегра - у 14 (6,4%), ідіопатичний прогресуючий септальний фіброз - у семи (3,2%), спадкова хвороба провідної системи серця - у п'яти хворих (2,3%), природжена повна атріовентрикулярна блокада - у п'яти (2,3%), ревматичні вади клапанів серця - у шести (2,8%), дилатаційна кардіоміопатія - у п'яти (2,3%), ідіопатичний гіпертрофічний субаортальний стеноз - у трьох (1,4%), системні захворювання сполучної тканини - у п'яти хворих (2,3%).

Серед 54 хворих з бі- та трифасцикулярними блокадами післяінфарктний кадіосклероз був діагностований в 28 хворих (51,8%); КХКС - у шести (11,1%); хвороба Лева - у двох (3,8%); ревматичні вади клапанів серця - у чотирьох (7,2%); післяміокардитичний кардіосклероз - у чотирьох (7,3%); ідіопатичний прогресуючий септальний фіброз - в одного (1,8%); хвороба Ленегра - в одного (1,9%); дилатаційна кардіоміопатія - у двох (3,8%); системні захворювання сполучної тканини - в трьох (5,6%); ідіопатичний гіпертрофічний субаортальний стеноз - в одного (1,9%); спадкова хвороба провідної системи серця - у двох хворих (3,8%).

Таким чином, найчастішою причиною виникнення пошкодження ПСС є ІХС (ПІК) - у 42,2 - 51,9% випадків. Доволі часто при пошкодженнях атріовентрикулярної та внутрішньошлуночкової провідності діагностується сенільний кардіальний кальцинуючий синдром (КХКС + ІХС), уперше описаний Roberts W.C. у 1986 р., який спостерігався в 57 хворих (32,2%), або “поєднаний кардіальний кальцинуючий синдром” (КХКС + ІХС + АГ), який спостерігався у 48 хворих (27,1%). За нашими даними, ІХС була причиною виникнення повної атріовентрикулярної блокади в 42,2% випадків, тоді як КХКС - у 23,5%, тобто в 1,8 разу частіше. Серед хворих з пошкодженням внутрішньошлуночкової провідності ІХС була причиною виникнення пошкодження провідної системи серця у 51,8% випадків, а КХКС - в 11,1%, тобто в 4,6 разу частіше.

При обстеженні хворих з пошкодженнями провідності доволі часто виникають труднощі в диференціальній діагностиці хвороби Лева з ускладненням КХКС, при якому спостерігається пошкодження провідної системи серця унаслідок поширення кальцинозу з фіброзних кілець АК і/або МК на міжшлуночкову перегородку (МШП). З метою визначення критеріїв діагностики цих захворювань ми провели ехокардіографічне дослідження 34 хворих на КХКС, ускладненою пошкодженням провідності, та семи хворих на ідіопатичне захворювання провідної системи серця - хворобу Лева. При КХКС спостерігалось розповсюджене пошкодження кальцинатами АК і/або МК із поширенням на фіброзні кільця клапанів і переходом на основи їх стулок, притому стулки були фіброзно ущільнені. При пошкодженні АК і МК унаслідок КХКС кальцинати переходили на МШП, пошкоджуючи ПСС. При хворобі Лева виявлявся кальциноз в ділянці МШП, причому в двох хворих (28,6%) спостерігалось локальне поширення кальцинозу з ПСС на фіброзне кільце МК і в одного (14,3%) - на АК. Супутнього пошкодження стулок клапанів не спостерігалось. З метою проведення диференціальної діагностики між “ізольованою” КХКС та хворобою Лева, для вирішення подальшої тактики лікування цих захворювань, ми проводили визначення маркерів запалення та рівня АХАТпIgG у 21 хворого на “ізольовану” КХКС без ІХС(ПІК) та АГ з пошкодженням провідності та в семи хворих на хворобу Лева. Середній вік хворих на “ізольовану” КХКС без ПІК та АГ становив 63,1 ± 4,7 років, серед них було 14 чоловіків та сім жінок. У групі обстежених хворих на хворобу Лева середній вік становив 61,4 ± 5,7 років, серед них було троє чоловіків та чотири жінки. Обидві групи були ідентичними за стадіями СН (І - ІІ клас NYHA). Контрольну групу становили 18 практично здорових осіб, серед яких було 10 чоловіків, середній вік 58,3 ± 3,8 років) та 8 жінок, середній вік 64,5 ± 4,1 років). Контрольна та досліджувані групи були порівняні за віком (Р > 0,05) та статтю (Р > 0,05). У хворих на “ізольовану“ КХКС спостерігались вірогідно вищі, ніж у групі хворих на хворобу Лева, показники рівнів АХАТпIgG - на 45,6% (Р < 0,001), С-реактивного протеїну - на 54,1% (Р < 0,05) та IL-6 - на 45,3% (Р < 0,001), що свідчить про існування системного запалення при “ізольованій” КХКС і може слугувати додатковим критерієм диференціальної діагностики між цими захворюваннями. Вірогідних відмінностей за середніми значеннями досліджуваних показників між хворими на хворобу Лева та здоровими не виявлено (всі Р > 0,05).

Таким чином, пошкодження провідності є суттєвим ускладненням розвитку КХКС. Серед 334 хворих на КХКС без ІХС(ПІК) пошкодження провідності були діагностовані у 34 (10,2%), а серед 218 хворих з повною атріовентрикулярною блокадою, які нами були обстежені раніше, КХКС була причиною виникнення цього життєво небезпечного ускладнення у 23,4% випадків, серед 54 хворих з біфасцикулярною блокадою - в 11,1% випадків.

Крім того, ми проаналізували ускладнення, які виникли у 47 хворих на “ізольовану” КХКС без супутньої АГ та ІХС. Найчастішим ускладненням “ізольованої” КХКС була серцева недостатність ІІ-ІV функціонального класу NYHA, яка в чотирьох хворих (8,5%) супроводжувалась набряком легень. Значні порушення ритму і провідності виникли в дев'яти хворих (19,1%), притому порушення провідності були діагностовані в шести хворих (12,8%), миготлива аритмія - у трьох (6,4%).

Враховуючи те, що КХКС на перших стадіях свого розвитку перебігає безсимптомно, то поява ознак серцевої недостатності, порушення провідності та ритму можуть бути одним з перших симптоматичних проявів КХКС. Тому при появі аритмій у похилому та старечому віці необхідно проводити диференціальну діагностику між ІХС та КХКС. Попередження цього ускладнення КХКС є важливим завданням майбутніх досліджень.

Не зважаючи на те, що КХКС в осіб віком понад 50 років частіше, ніж при ревматизмі, приводить до виникнення набутих вад клапанів серця і, зокрема, важких аортальних стенозів, життєво небезпечних порушень провідності та інших ускладнень, це захворювання залишається в Україні недостатньо вивченим і лікується тільки хірургічно. Практично не розроблено методів консервативного лікування та вторинної профілактики цього захворювання.

Враховуючи виявлений нами тісний взаємозв'язок КХКС з такими факторами, як АГ та хронічна інфекція, зумовлена Chlamydia pneumoniae, ми запропонували спосіб лікування таких хворих діючи на відповідні патогенетичні ланки цього захворювання (патент № 55834 А). При наявності АГ у хворих на КХКС ми застосовували інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту - каптоприл, який, крім гіпотензивного ефекту, має антипроліферативну дію і знижує синтез колагену фібробластами [J.H.Laragh et al., 1995]. Водночас призначали блокатор кальцієвих каналів - дилтіазем, який, крім гіпотензивного ефекту, має гіпокальцифікуючу дію і зменшував внутрішньом'язовий кальциноз у хворих на системні захворювання сполучної тканини [G.Palmieri et al., 1995].

За даними J.L.Anderson et al., 1999 та G.Torgano et al., 1999 при наявності підвищеного рівня антихламідійних антитіл класу Ig G до Chlamуdia pneumoniaе лікування серопозитивних хворих на ІХС макролідними антибіотиками після перенесеного інфаркту міокарда поліпшило клінічний перебіг ІХС, вірогідно знизивши кількість повторних інфарктів міокарда та випадків раптової смерті. Враховуючи ці дані, нам видається обгрунтованим застосування у хворих на КХКС з прогресуючим підвищенням середнього рівня антихламідійних антитіл класу Ig G до Chlamуdia pneumoniaе азитроміцину або доксицикліну.

Ми дослідили ефективність запропонованого нами методу медикаментозного лікування КХКС у 76 хворих на початкову КХКС I та II ст. із супутньою АГ без клінічно значущої ІХС (ПІК). Сорока шести хворим на КХКС І-ІІст. з пошкодженням АК або МК призначали каптоприл (“капотен” фірми “Bristol-Mayers-Squibb”) в дозі 50-100 мг на добу (у середньому 76,8 ± 15,3 мг ); при відсутності порушення провідності та фракції викиду більше 45% - дилтіазем (“діакордин” фірми “Leciva”) у дозі 120-360 мг на добу (у середньому 246,4 ± 34,7 мг). У кожному випадку адекватна доза цих препаратів визначалась шляхом титрування до нормалізації АТ під контролем частоти серцевих скорочень та довжини інтервалу РQ. Тридцяти хворим на КХКС контрольної групи застосовували для нормалізації АТ клонідин (“клофелін” фірми “Галичфарм”) в дозі від 0,075 до 0,15 мг на добу (у середньому 0,11 ± 0,23мг). Рандомізація хворих проводилась залежно від включення їх в обстеження.

Комплексне обстеження хворих, яке включало клінічні, ехокардіографічні та імунологічні методи дослідження, проводилось до та через 12 - 18 місяців лікування каптоприлом і дилтіаземом, у середньому через 15,3 ± 2,6 місяців, а при лікуванні азитроміцином або доксицикліном - через 3-4 місяці після лікування (в середньому через 3,51 ± 1,2 місяців).

За час лікування хворих на КХКС дилтіаземом та каптоприлом у них зменшились головні болі, задишка при фізичному навантаженні, нормалізувався АТ, притому систолічний та діастолічний АТ вірогідно знизився в середньому на 29,8 ± 5,7 мм рт. ст. (Р < 0,05) і 17,6 ± 4,8 мм рт. ст. (Р < 0,02) відповідно. У шести хворих виник “сухий” кашель і їм було відмінено каптоприл (13.0%), чотирьох хворих непокоїло відчуття жару після прийому дилтіазему (8,7%), у трьох хворих з'явились набряки на ногах (6,5%). Цим хворим дилтіазем було відмінено. З п'ятьма хворими на КХКС (10,7%) контакт був утрачений, двоє хворих (4,3%) припинили прийом цих препаратів. У хворих на КХКС, лікованих клонідином, також зменшились головні болі, нормалізувався АТ, притому систолічний та діастолічний АТ вірогідно знизився на 21,3 ± 7,2 мм рт. ст. (Р < 0,01) і 12,4 ± 6,9 мм рт. ст. (Р < 0,05) відповідно. У семи хворих з'явилися скарги на сухість у роті (23,3%), двом хворим клонідин відмінили і вони були переведені на прийом каптоприлу і дилтіазему. Огляд хворих проводився у середньому один раз на три місяці.

У групі хворих на КХКС з пошкодженням АК, лікованої дилтіаземом та каптоприлом, через 12-18 місяців лікування площа аортального клапану не змінилась, тоді як у третій групі хворих, лікованих клонідином, площа аортального клапану вірогідно зменшилась з 2,15± 0,02 см2 до 2,03 ± 0,05 см2, тобто на 0,12 ± 0,04 см2 (55,8%) (Р < 0,02), що привело до зростання максимальної швидкості кровоплину через АК з 123,7 ± 11,2м/с до 148,5 ± 10,7 м/с (Р < 0,01) та градієнту тиску на АК з 32.1 ± 6,8 мм.рт.ст. до 47,2 ± 7,1 мм.рт.ст. (Р < 0,01), тобто до погіршення функції АК.

Систолічна функція ЛШ у групі хворих з пошкодженням АК, лікованих дилтіаземом і каптоприлом (n = 28), та у групі хворих, лікованих клонідином (n = 17), до і через 12-18 місяців лікування не змінилась, натомість спостерігалось поліпшення діастолічної функції ЛШ у групі хворих, лікованих дилтіаземом та каптоприлом. Це проявилось у вірогідному зменшенні IVRTлш з 135,8 ± 14,1 мс до 104,3 ± 9,7 мс (P < 0,05), хоча цей показник відрізнявся від аналогічного показника у здорових (83,1 ± 6,3 мс, P < 0,01). Також спостерігалось збільшення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка (Елш) з 0,43 ± 0,05 м/с до 0,65 ± 0,01м/с (P < 0,01), тоді як швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка (Алш) зменшилася з 0,69±0,04 м/с до 0,38±0,1 м/с (P < 0,01), за рахунок чого їх співвідношення Е/А збільшилось з 0,87±0,09 до 1,35±0,07 (P < 0,01) і не відрізнялось від цього показника у групі здорових. Час сповільнення потоку раннього діастолічного наповнення (DесТлш) під впливом лікування дилтіаземом та каптоприлом зменшився з 221,6 ± 14,8 мс до 132,7 ± 13,4 мс (P < 0,02) і також нормалізувався. У групі хворих на КХКС з аналогічним пошкодженням АК, лікованих клонідином, вірогідного поліпшення діастолічної функції не спостерігалось. У хворих на КХКС з пошкодженням АК вірогідно зменшилась товщина задньої стінки ЛШ з 12,9 ± 1,3 мм до 10,1 ± 1,2 мм ( P < 0,05), товщина МШП з 12,3 ± 1,2 мм до 10,2 ± 0,9 мм та індекс маси міокарду ЛШ (ІММЛШ) з 167,9 ± 10,6 г/м2 до 138,9 ± 9, 2 г/м2, що свідчило про зменшення гіпертрофії ЛШ під впливом лікування каптоприлом та дилтіаземом, але нормалізації цих показників не спостерігалось. При лікуванні клонідином показники товщини задньої стінки ЛШ, товщини МШП та ІММЛШ вірогідно не змінились.

У хворих на КХКС з пошкодженням МК, лікованих дилтіаземом та каптоприлом (n = 14), ступінь пошкодження МК не змінився. Водночас у групі хворих, лікованих клонідином (n = 10), площа мітрального клапану зменшилась з 1,83 ± 0,09 см2 до 1,57 ± 0,08 см2 (Р < 0,01), що свідчило про більш інтенсивне прогресування пошкодження МК.

Під впливом лікування дилтіаземом і каптоприлом (n = 14) та клонідином (n = 10) у хворих на КХКС з пошкодженням МК систолічна функція ЛШ до і через 12-18 місяців лікування не змінилась. Разом з тим, у хворих на КХКС з пошкодженням МК без регургітації, лікованих дилтіаземом і каптоприлом спостерігалось поліпшення діастолічної функції ЛШ. Це проявилось у зменшенні IVRTлш з 141,2 ± 17,1 мс до 108,3 ± 12,4 мс (P < 0,02), хоча цей показник залишався вище від аналогічного показника у здорових (P < 0,01). Також спостерігалось збільшення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка з 0,37 ± 0,04 м/с до 0, 54 ± 0,07 м/с (P < 0,05), тоді як швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка зменшилась з 0,72 ± 0,05 м/с до 0,48 ± 0,09 м/с (P < 0,02), за рахунок чого їх співвідношення Е/А збільшилось з 0,51 ± 0,04 до 1,12 ± 0.05 (P < 0,01) і не відрізнялось від цього показника у групі здорових. DесТлш під впливом лікування зменшився з 227,5 ± 17,3 мс до 130,1 ± 11,9 мс (P < 0,05) і нормалізувався. У групі хворих на КХКС з аналогічним пошкодженням МК без недостатності клапана, лікованих клонідином, вірогідного поліпшення показників діастолічної функції ЛШ не спостерігалось. У групі хворих на КХКС з пошкодженням МК, лікованих каптоприлом та дилтіаземом, також зменшилась товщина задньої стінки ЛШ з 12,9 ± 1,2 мм до 10,2 ± 1,3 мм, товщина МШП з 12,5 ± 1,3 мм до 10,1 ± 1,1 мм та ІММЛШ з 154,4 ± 11,2 г/м2 до 128,2 ± 12,1 г/м2 (всі P < 0,05). У групі хворих на КХКС з пошкодженням МК зменшення гіпертрофії лівого шлуночка при лікуванні клонідином, як і у групі з пошкодженням АК, не спостерігалось.

Таким чином, у хворих на КХКС з пошкодженням АК або МК під впливом лікування каптоприлом та дилтіаземом протягом 12-18 місяців функція клапанів вірогідно не змінилась, тоді як у контрольних групах хворих на КХКС, лікованих клонідином, спостерігалось зменшення площі отвору клапанів, тобто прогресування їх пошкодження. Крім того, у хворих на КХКС з пошкодженням АК або МК під впливом лікування каптоприлом та дилтіаземом нормалізувалась діастолічна функція ЛШ, спостерігалось зменшення товщини задньої стінки ЛШ, товщини МШП та ІММЛШ внаслідок зменшення гіпертрофії ЛШ. Аналогічного ефекту при лікуванні цих хворих клонідином не відзначено. При лікуванні цих хворих як каптоприлом і дилтіаземом, так і клонідином змін систолічної функції ЛШ також не спостерігалось.

У 24 хворих, у яких при подвійному обстеженні протягом чотирьох місяців визначалось підвищення рівня АХАТп IgG, у комплексному лікуванні КХКС, крім каптоприлу та дилтіазему, ми застосовували антибактеріальну терапію макролідами. Для ерадикації Chlamydia pneumoniae 11 хворим на КХКС призначали азитроміцин (“сумамед” фірми “Pliva”) у дозі 500 мг один раз на день протягом п'яти днів двома курсами з інтервалом в три тижні, а 13 хворим - доксициклін (“доксициклін” фірми “Polfa”) у дозі 100 мг два рази на день протягом 14 днів. Досліджувані та контрольна групи були порівняні за віком, статтю, ступенем пошкодження клапанів ( І-ІІст.) та стадією КХКС (І-ІІст.), класом NYHA (І-ІІ клас) добовими дозами прийому каптоприлу та дилтіазему (всі Р > 0,05). Під час лікування у двох хворих, лікованих доксицикліном, спостерігалась нудота. Азитроміцин усі ліковані хворі переносили добре.

Для контролю ефективності лікування, крім рівнів АХАТп IgG, визначали наступні показники запалення: рівні фібриногену, СРП, ЦІКс, С3-компонента комплементу, TNF-б, IL-1 та IL-6. Дослідження проводились до, після та у віддаленому періоді через 3-4 місяці після закінчення антибактеріальної терапії.

Після лікування протягом місяця із застосуванням азитроміцину знизились середні рівні TNF-б в сироватці крові на 32,2% (P < 0,05) та ЦІКс - на 27,9% (P < 0,05), але залишались вірогідно підвищені, порівняно зі здоровими, рівні фібриногену (P < 0,05), СРП (P < 0,01), IL-6 (P < 0,02) та АХАТп IgG (P < 0,05) без суттєвих змін порівняно з вихідними величинами цих показників. У віддаленому періоді через 3-4 місяці спостерігалось неочікуване зниження рівня фібриногену в сироватці крові на 28,5% (Р < 0,02), СРП - на 42,8% (Р < 0,01), TNF-б - на 36,3% (Р < 0,05), IL-6 - на 23,9% порівняно з середніми величинами цих показників відразу ж після лікування. Разом з тим, рівень, АХАТп IgG залишався стабільно підвищеним порівняно зі здоровими на 20,4% (Р < 0,05), хоча наростання рівня цих антитіл не спостерігалось.

При обстеженні групи хворих на КХКС, в лікуванні яких був застосований доксициклін, середні рівні АХАТп IgG та досліджуваних показників запалення вірогідно не змінювались відразу після лікування порівняно з їх величинами до лікування (Р > 0,05). У віддаленому періоді зберігалось, порівняно зі здоровими, підвищення рівнів таких показників запалення, як фібриноген (P < 0,05), СРП (P < 0,01), TNF-б (P < 0,05), IL-1(P < 0,05) та АХАТп IgG (P < 0,05). Лікування доксицикліном серопозитивних хворих на КХКС знизило рівень СРП в сироватці крові на 26,4% (Р < 0,05), TNF-б - на 38,2% (Р < 0,05) відразу ж після лікування і не впливало на вираженість змін маркерів системного імунного запалення через 3-4 місяці після лікування. Середні рівні АХАТп IgG залишались вірогідно високими порівняно зі здоровими і не знижувались ні відразу ж після лікування, ні у віддаленому періоді.

Таким чином, використання в лікуванні хворих на КХКС з пошкодженням АК або МК І-ІІ ст., збереженою систолічною функцією ЛШ і супутньою АГ дилтіазему та каптоприлу запобігає прогресуванню дисфункції АК та МК, поліпшує діастолічну функцію ЛШ. Рівні імунологічних показників системного запалення зменшуються лише при впровадженні в комплексну терапію серопозитивних хворих на КХКС макролідів.Лікування азитроміцином привело до зниження рівнів фібриногену в сироватці крові на 28,5% (Р < 0,02), СРП - на 42,8% (Р < 0,01), TNF-б - на 36,3% (Р < 0,05) та IL-6 - на 23,9% (Р < 0,02) і стабілізувало рівень АХАТп IgG у віддаленому періоді лікування. Лікування серопозитивних хворих на КХКС доксицикліном також стабілізувало рівень АХАТп IgG, знизило рівень СРП на 26,4% (Р < 0,05), TNF-б - на 38,2% (Р < 0,05) відразу ж після лікування і не впливало на вираженість змін маркерів системного імунного запалення у віддаленому періоді лікування. Відсутність подальшого зростання рівнів АХАТп IgG у цих хворих через 3-4 місяці лікування макролідами, також є позитивним наслідком. Отримані позитивні результати лікування у віддаленому періоді свідчать про ефективність лікування макролідами системного запалення, асоційованого з Chlamydia pneumoniae, і про можливість запобігання прогресуванню пошкодження клапанів при КХКС при застосуванні каптоприлу та дилтіазему. Для остаточного визначення ефективності запропонованого методу лікування КХКС необхідне проведення подальших, більш репрезентативних, подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень.

Диспансерізація хворих на КХКС передбачала вчасне виявлення і лікування ускладнень КХКС і попередження прогресування цього захворювання. У зв'язку з тим, що спостерігається довготривалий латентний період компенсації до появи перших симптомів аортального стенозу, а період між появою симптомів і раптовою серцевою смертю дуже короткий [R.O.Bonow et al., 1998], усі асимптоматичні хворі з цією вадою повинні перебувати під спостереженням кардіолога для визначення оптимального часу протезування АК. Диспансерізацією було охоплено 227 хворих на КХКС, притому 45 (19,8%) з них були скеровані на хірургічне лікування (прооперовано 23 хворих, 51,1%). З них 11 хворим був імплантований штучний протез аортального клапана, 12 хворим - електрокардіостимулятор з приводу повної атріовентрикулярної блокади, 46 хворим (20,2%) проводили медикаментозне лікування КХКС каптоприлом, дилтіаземом та макролідами, решта хворих отримували традиційне лікування КХКС, ІХС та АГ.

Таким чином, на основі представлених даних та проведених нами досліджень можна дійти висновку, що КХКС варто розглядати як захворювання, на виникнення якого на певних етапах розвитку впливають поєднання різних факторів ризику. Спочатку внаслідок розвитку патологічної вікової дистрофічної кальцифікації сполучнотканинної основи клапанів серця утворюються поодинокі дрібні кальцинати на фіброзному кільці АК та МК. При наявності дисліпідемії виникає ліпоїдоз стулок та при супутній АГ прискорюється склеродегенерація сполучнотканинного скелета серця. Гемодинамічний фактор також відіграє певну роль у прогресуванні КХКС, що підтверджується тісним зв'язком КХКС з АГ, яка сприяє механічному зношуванню сполучнотканинного скелета серця, АК та МК. Патоморфологічною основою КХКС є дистрофічна кальцифікація фіброзного кільця та основ стулок АК та МК при патологічному старінні, що характеризується утворенням кальцинатів різного ступеня “зрілості” (від початкової кальцифікації у вигляді розсіяної зернистості до крупних кальцинатів та осифікації) і супроводжується помірним хронічним імунним запаленням пошкоджених стулок клапанів. Дистрофічна кальцифікація виникає в місцях найбільшого гемодинамічного навантаження, патологічну слабкість яких можна пояснити генетично та фенотипічно зумовленим процесом старіння сполучної тканини, виникненням артеріальної гіпертензії, яка прискорює її “зношування”, та ІХС, що приводить до ішемії сполучної тканини і сприяє ліпоїдозу стулок. Притому може спостерігатися патологічний синтез тканинного АПФ у стулках клапанів, який взаємодіє з ЛПНГ і зумовлює прогресування їх пошкодження при КХКС [K.D.O'Brien et al., 2002]. Під дією цих факторів виникає активне імунне запалення ушкоджених ділянок з концентрацією макрофагів, Т-лімфоцитів та виділенням прозапальних цитокінів, маркерів диференціації клітин. Це створює умови для прискореного патологічного апоптозу ендотеліоцитів та фібробластів, трансформації фібробластів і міофібробластів у преостеобласти, остеобласти та остеокласти, які продукують остеогенні білки (ВМР 2, ВМР 4 та ін.) [E.R.Mohler et al., 2001, N.J.Narula et al., 2003]. Прогресуюче ушкодження клапанів створює умови для подальшого ослаблення місцевого імунітету і можливої колонізації та персистенції хронічної інфекції, викликаної Chlamydia pneumoniae (або іншої млявої латентної внутрішньоклітинної інфекції), що може значно прискорювати розвиток вади АК і/або МК. Крім того, КХКС створює умови і для виникнення інфекційного ендокардиту при інфікуванні патогенними мікроорганізмами з високою вірулентністю.

КХКС є основною причиною виникнення набутих вад клапанів серця в похилому та старечому віці, а за поширенням випереджає навіть АГ та ІХС, найчастіше серед інших етіологічних факторів (77,4%) приводить до виникнення життєво небезпечного аортального стенозу, мітральної недостатності, до розвитку серцевої недостатності ІІІ - ІV ст. NYHA (23,4%) та набряку легень (8,5%), ускладнюється миготливою аритмією (6,4%), атріовентрикулярною блокадою ІІ-ІІІ ступеня (10,6%) та синкопальними станами (10,6%), тромбоемболіями (8,5%), інфекційним ендокардитом (2,1%). Тому важливе проведення вчасного лікування та ефективної вторинної профілактики цього захворювання. Застосування інгібіторів АПФ, блокаторів кальцієвих каналів, макролідних антибіотиків запобігає прогресуванню дисфункції АК та МК, поліпшує діастолічну функцію ЛШ, дозволяє ефективно лікувати при КХКС системне запалення, асоційоване з Chlamydia pneumoniae.

ВИСНОВКИ

У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми - визначення механізмів патогенезу та морфогенезу, варіантів клінічного перебігу, оптимізації диференціальної діагностики та розробки нових підходів до медикаментозного лікування кальцинуючої хвороби клапанів серця.

Кальцинуюча хвороба клапанів серця є найбільш частою причиною виникнення набутих вад клапанів серця у осіб віком понад 50 років в українській популяції (77,4%) і виявляється при скринінговому допплерехокардіографічному обстеженні у 21,7% кардіологічних хворих, віком понад 55 років - у 31,7% випадків.

Похилий вік та супутня АГ (відносний ризик відповідно 1,075 на кожен рік збільшення віку та 3,87) є основними факторами ризику розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця. У віці 40 - 55 років ця патологія вірогідно частіше розвивається в чоловіків, у віці понад 55 років - у жінок: відносний ризик відповідно 1,759 та 2,01. ІХС (післяінфарктний кардіосклероз) асоціюється з розвитком кальцинуючої хвороби клапанів серця у 56,5% хворих. У 42,5% хворих кальцинуюча хвороба клапанів серця поєднується з артеріальною гіпертензією та післяінфарктним кардіосклерозом.

Розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця передує патологічне склерозування аортального та мітрального клапанів, яке діагностується при збільшенні еходенситивності внаслідок нерівномірного склероза стулок зі значним потовщенням їх країв і виявляється при ехокардіографічному дослідженні у 17,2% хворих віком понад 41 рік з кардіологічними скаргами, віком понад 55 років - у 20,9% випадків. Факторами ризику розвитку патологічного склерозування аортального та мітрального клапанів є похилий вік, чоловіча стать та АГ: відносний ризик відповідно 1,036, 1,408 та 3,991. ІХС (післяінфарктний кардіосклероз) асоціюється з розвитком патологічного склерозування клапанів серця у 28,6% хворих. У 43,2% хворих патологічне склерозування клапанів серця поєднується з артеріальною гіпертензією та післяінфарктним кардіосклерозом.

Патоморфологічною основою кальцинуючої хвороби аортального та мітрального клапанів серця є дистрофія сполучної тканини фіброзного кільця та основ стулок з наступною кальцифікацією, яка супроводжується їх хронічним запаленням у вигляді скупчення макрофагів та лімфоцитів, вогнищевим ліпоїдозом стулок і утворенням кальцинатів різного ступеня зрілості. У 18,2% випадків спостерігається кальцифікація медії аорти та коронарних артерій (кальциноз Монкеберга) при відсутності атеросклеротичних бляшок чи атероматозу.

У хворих на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця без порушення функції клапанів та систолічної функції лівого шлуночка спостерігається суттєвіше, ніж у здорових осіб того ж віку, погіршення діастолічної функції лівого шлуночка за релаксаційним типом при незмінній діастолічній функції правого шлуночка, що свідчить про необхідність проведення лікування цього захворювання вже на початковій стадії його розвитку.

У хворих на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця без артеріальної гіпертензії та клінічно значущої ішемічної хвороби серця (післяінфарктного кардіосклерозу) є прояви системного імунного запалення, яке характеризується підвищенням рівнів С-реактивного протеїну на 52,6 %, інтерлейкіну-6 - на 33,0%, стимульованого тумор-некротичного фактору- - на 41,3% в сироватці крові. Це супроводжується збільшенням кількості СD69+-лімфоцитів на 40,2% та CD38+-лімфоцитів - на 28,9% і може свідчити про посилення проліферативної активності та раннього апоптозу лімфоцитів.

Показники імунної реактивності у хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця з ішемічною хворобою серця (післяінфарктним кардіосклерозом) та артеріальною гіпертензією характеризуються більшою активацією факторів запалення, ніж у хворих на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця, що проявляється більш вираженим підвищенням рівнів С-реактивного протеїну на 51,2%, спонтанного тумор-некротичного фактору- - на 46,4%, стимульованого тумор-некротичного фактору- - на 27,6%, середніх циркулюючих імунних комплексів - на 35,6%. Зниження показників клітинного імунітету (абсолютної кількості CD3+-, CD3+/CD4+-лімфоцитів) у хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця з ішемічною хворобою серця (післяінфарктним кардіосклерозом), порівняно з хворими на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця, вказує на формування в них вторинного імунодефіцитного синдрому.

Відповідно до прогресування “ізольованої” кальцинуючої хвороби клапанів серця зміни показників імунної реактивності у хворих з ІІІ-ІV стадією захворювання, що характеризується значною дисфункцією клапанів, свідчать про більшу активацію факторів запалення, ніж у хворих з І-ІІ стадією без дисфункції клапанів, що проявляється у збільшенні рівнів фібриногену, С-реактивного протеїну, спонтанного та стимульованого тумор-некротичного фактору-б, середніх циркулюючих імунних комплексів (відповідно на 29,2%, 61,5%, 29,9%, 37,4% та 54,1%). Це супроводжується збільшенням кількості клітин з експресією проліферативного маркера CD HLA DR на 28,9%, що свідчить про посилення пізньої активації Т-лімфоцитів.

Показники імунної реактивності у хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця, на відміну від хворих з ревматичним пошкодженням клапанів серця без ознак активного ревматизму, характеризуються меншою активацією гуморальних факторів запалення: тумор-некротичного фактору-б, інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-6, С-реактивного протеїну, середніх циркулюючих імунних комплексів (відповідно на 59,8%, 47,9%, 51,2%, 78,7% та 52,2%), меншою абсолютною кількістю CD3+/CD4+-, CD3+/СD8+-, CD22+-, СD HLA DR+- лімфоцитів (відповідно на 30,6%, 28,1%, 33,9% та 27,3%), вищим динамічним рівнем синтезу антитіл класу ІgG до Chlamydia pneumoniae (на 46,6%). Зміни цих показників можуть слугувати додатковими критеріями для диференціальної діагностики даних захворювань.

У хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця з аортальним стенозом помірно подовжений або сповільнений каротидний пульс, слабкий або нечутний аортальний компонент ІІ тону, систолічне дрижання на основі серця, а при мітральній недостатності слабкий або нечутний І тон мають високу специфічність (від 94% до 100%) та позитивне предиктивне значення (від 64% до 98% )при низькій чутливості (від 23% до 57%). Найчастішими ускладненнями “ізольованої” кальцинуючої хвороби клапанів серця є : серцева недостатність ІІ-ІV класу NYHA (55,3%), набряк легень (8,5%), порушення провідності (12,8%), синкопальні стани (10,6%), миготлива аритмія (6,4%), інфекційний ендокардит (2,1%).

Показники імунної реактивності у хворих на “ізольовану” кальцинуючу хворобу клапанів серця, порівняно з хворими на хворобу Лева, характеризуються підвищенням середніх рівнів таких гуморальних факторів запалення, як С-реактивний протеїн - на 54,1%, інтерлейкін-6 - на 45,3 % та динамічного рівня антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG - на 45,6%, що можуть слугувати додатковими критеріями диференціальної діагностики між цими захворюваннями.

Застосування для лікування початкової кальцинуючої хвороби клапанів серця І-ІІ ст. з супутньою АГ без післяінфарктного кардіосклерозу дилтіазему та каптоприлу протягом 12-18 місяців сприяє збереженню функції аортального та мітрального клапанів, поліпшує діастолічну функцію лівого шлуночка. Включення в лікування хворих на кальцинуючу хворобу клапанів серця з прогресуючим наростанням рівня антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG азитроміцину, приводить через 3-4 місяці після лікування до зниження рівнів фібриногену, С-реактивного протеїну, тумор-некротичного фактору-б та інтерлейкіну-6, стабілізує рівень антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG. Лікування таких серопозитивних хворих доксицикліном також стабілізує рівень антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG, знижує рівень С-реактивного протеїну, тумор-некротичного фактору-б відразу ж після лікування, але не впливає на вираженість змін маркерів системного імунного запалення у віддаленому періоді.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

У зв'язку з частою асоціацією кальцинуючої хвороби клапанів серця з артеріальною гіпертензією та/або ішемічною хворобою серця усім таким хворим рекомендується щорічно проходити ультразвукове обстеження клапанів серця для ранньої діагностики і вчасного проведення вторинної профілактики цього захворювання.