Здобувачем особисто виконано експериментальну частину роботи, сформульовано висновки, оформлено текст статті.

23. Геращенко С.Б., Зеляк В.Л., Дєльцова О.І. Цито- і ангіоархітектоніка рухового і чутливого сегментарних центрів сідничого нерва у щурів // Тез. Доп. І Національ-ного конгресу анатомів, гістологів, ембріологів і топографоанатомів України. - Івано-Франківськ, 1994. - С.41.

Здобувачем особисто виконано експериментальну частину роботи, сформульовано висновки, оформлено текст статті.

24. Геращенко С.Б. Структурно-функціональні особливості нейро-вазальних спів-відношень в сідничному нерві, його руховому та чутливому сегментарних ценрах білих щурів // Акт. питання морфології. Фахове видання праць ІІ Національного конгресу АГЕТ України. - Луганськ: ВАТ“ЛОД”, 1998. - С. 64-65.

25. Геращенко С.Б. Патоморфологія токсичної нейропатії, викликаної етопозидом // Тези доповідей І з'їзду токсикологів України. - Київ, 2001. - С. 21.

26. Геращенко С.Б., Дєльцова О.І., Перцович В.М. Порушення ендоневральної мікроциркуляції як фактор патогенезу ятрогенних токсичних нейропатій // Мікроциркуляція та її вікові зміни: Матеріали ІІ Міжнародної конференції (Київ, 22-24 травня 2002 р.). - Київ: ІВЦ “Алкон”, 2002. - С.57-58.

Здобувачем особисто виконано експериментальну частину роботи, сформульовано висновки, оформлено текст статті.

27. Геращенко С.Б. Морфогенетичні особливості доксорубіцин-індукованої периферійної нейропатії // Тези доповідей ІХ Конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. - Луганськ-Київ-Чикаго, 2002. - С.398-399.

28. Геращенко С.Б. Cтан гемомікроциркуляторного русла периферійних нервів і їх сегментарних центрів при експериментальних ятрогенних нейропатіях // Актуальні питання морфології: Наукові праці ІІІ Національного конгресу анатомів, гістологів, ембріологів, топографоанатомів. України. Київ, 21-23 жовтня 2002 р./ Під ред. Ю.Б. Чайковського. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. - С.69-70.

Анотація

Геращенко С.Б. Морфогенез експериментальних токсичних нейропатій, викликаних препаратами, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.09- гістологія, цитологія, ембріологія.

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, 2003.

Дисертація присвячена дослідженню проблеми нейротоксичності препаратів, які використовуються для лікування злоякісних пухлин. В експерименті на щурах показано, що етопозид, доксорубіцин, цисплатин і вінкристин викликають токсичні нейропатії. Вони відрізняються характером морфологічних змін, послідовністю і термінами виникнення. Це зумовлено відмінністю впливу цитостатиків різних класів на окремі компоненти нейро-гліо-капілярних комплексів периферійних нервів, спинномозкових вузлів і рухових сегментарних центрів. На основі результатів комплексного системного морфо-фунціонального аналізу розроблена концепція морфогенезу токсичних нейропатій, яка передбачає виділення послідовних стадій. Кожній фазі притаманні особливості, які зумовлені своєрідним поєднанням взаємообумовлених реактивних змін, процесів альтерації і компенсації в аферентних і еферентних нейронах та перинейрональних структурах, які забезпечують трофіку нервових клітин (мікрогеморусло, сполучнотканинна строма, гліоцити).

Ключові слова: токсична нейропатія, етопозид, доксорубіцин, цисплатин, вінкристин, периферійний нерв, спинномозковий вузол, спинний мозок, мікроциркуляція, морфометрія.

Аннотация

Геращенко С.Б. Морфогенез экспериментальных токсических нейропатий, вызванных препаратами, которые используются для лечения онкологических заболеваний. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.09- гистология, цитология, эмбриология.

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2003.

Диссертация посвящена исследованию проблемы нейротоксичности препаратов, которые используются для лечения злокачественных опухолей. В эксперименте на крысах показано, что этопозид, доксорубицин, цисплатин и винкристин вызывают токсические нейропатии, которые отличаются характером морфологических изменений, последовательностью и сроками их возникновения. Это обусловлено различным влиянием цитостатиков разных классов на отдельные компоненты нейро-глио-капиллярных комплексов периферических нервов, спинномозговых узлов и двигательных сегментарных центров.

Одноразовое внутривенное введение этопозида в дозе 22 мг/кг массы тела животных вызывает токсическую нейропатию, которая характеризуется прогрессирующим нарастанием дистрофических изменений нервных волокон и завершается атрофией и распадом преимущественно миелиновых нервных проводников разного диаметра. На 3 сут эксперимента наблюдаются первичная аксональная реакция, которая проявляется нарушениями ультраструктуры осевых цилиндров, и полиморфные дистрофические изменения преимущественно сенсорных нейроцитов спинномозговых узлов. Нарастание дистрофических изменений афферентных, эфферентных нейронов и глиальных элементов происходит на фоне глубоких нарушений системы микроциркуляции седалищного нерва, спинномозговых узлов и вентральных рогов серого вещества спинного мозга с увеличением проницаемости стенки гемокапилляров, прогрессированием отека эндоневрия, стромы спинномозговых узлов и повреждением гемато-энцефалического барьера (7 сут эксперимента). На 15 сут опыта завершается формирование нейропатии ІІ - ІІІ степени тяжести, у большинства животных определяются парезы тазовых конечностей. В седалищном нерве выявляются распад, глиальная и макрофагальная резорбция миелиновых нервных волокон, в спинномозговых узлах - цитолиз нейро-цитов, в спинном мозге - глубокие дистрофические изменения части клеток мотонейронного пула наряду с процессами внутриклеточной регенерации в отдельных из них.

Токсическая нейропатия, вызванная одноразовым внутривенным введением доксорубицина в дозе 10 мг/кг массы тела, развивается более медленно. До 12 сут эксперимента наблюдается повреждение преимущественно афферентных нейронов на фоне нарушения системы микроциркуляции седалищного нерва и спинно-мозговых узлов. Гемато-эндоневральный барьер становится проницаемым для крупномолекулярных белков. На 17-24 сут виявляется тотальный и однотипный характер повреждения проводникового компонента седалищного нерва, обусловленный втягиванием в патологический процесс популяции двигательных нейронов. К 30 сут выраженные альтеративные изменения наблюдаются в сенсорных и эфферентных нейронах и окружающих глиальных клетках, что проявляется развитием парезов и уменьшением двигательной активности животных. Барьерные функции эндоневральных кровеносных капилляров нарушены, однако гемато-энцефалический барьер обладает достаточно высокими изолирующими свойствами. В отличие от этопозид-индуцированной нейропатии, гибели тел нервных клеток не наблюдается.

Длительное (на протяжении 9 недель) введение цисплатина в суммарной дозе 18 мг/кг массы тела вызывает одновременное повреждение перикарионов чувствительных нейронов спинномозговых узлов и их периферических отростков. Незначительный отек ендоневрия сохраняется до 4 суток после прекращения введения препарата и не связан с выходом крупномолекулярных белков за пределы кровеносного русла. На 7-21 сут углубление повреждения проводникового компонента седалищного происходит на фоне нормализации эндоневральной микроциркуляции, что свидетельствует о высокой концентрации препарата в нервных и глиальных клетках. На завершающих этапах формирования цисплатин-индуцированной нейропатии, наряду с глубокими токсическими поврежденими афферентных нейронов, определяются признаки восстановления структуры части нейроцитов и явления извращенной регенерации миелиновых нервных волокон.

После десяти ежедневных иньекций винкристина в суммарной дозе 1000 мкг/кг массы тела возникают глубокие прогрессирующие нарушения количественного состава, структуры и архитектоники нейротрубочек и нейрофиламентов осевых цилиндров миелиновых и безмиелиновых нервных волокон. На 7 сут эксперимента в спинномозговых узлах отмечаются умеренно выраженные дистрофические изменения нейроцитов. В дальнейшем (8-21 сут) важным фактором прогрессирования повреждений нервных проводников является нарушение эндоневральной микроциркуляции, которое проявляется изменениями метрических показателей и ультраструктуры кровеносных капилляров, отеком соединительной ткани. Нарастают явления дезорганизации и повреждения элементов цитоскелета осевых цилиндров, образуются многочисленные скопления нейрофиламентов, псевдофибриллярных и паракристаллических структур. Глубокие дистрофические нарушения нейролеммоцитов сопровождаются фрагментацией миелиновой оболочки и демиелинизацией осевых цилиндров.

Полученные результаты комплексного системного мофро-функционального анализа легли в основу собственной концепции морфогенеза токсических нейропатий, вызванных антибластомными препаратами разных классов. Она предусматривает выделение последовательных стадий, особенности которых обусловлены своеобразием взаимосвязанных реактивных изменений, процессов альтерации и компенсации в афферентних и эфферентних нейронах и перинейрональных структурах, которые обеспечивают трофику нервной клетки (микрогеморусло, соединительнотканная ткань, глиоциты).

Ключевые слова: токсическая нейропатия, этопозид, доксорубицин, цис-платин, винкристин, периферический нерв, спинномозговой узел, спинной мозг, микроциркуляция, морфометрия.

Summary

Gerashchenko S.B. Morphogenesis of experimental toxic neuropathies, induced by antineoplastic drugs. - Manuscript.

A dissertation is for a scientific degree of Doctor of Medical Sciences on the specialty 14.03.09- histology, cytology, embryology.

National Medical University; Kyiv, 2003.

The dissertation is devoted to research of a problem of neurotoxicitiy of drugs, which are used for treatment of malignant tumours. Experiment on rats has shown, that Etoposide, Doxorubicin, Cisplatin, Vincristin cause toxic neuropathies, which differ by morphological changes, sequence and periods of their onset preconditioned by various antineoplastic drug influence on the neuro-glio-capillary complexes of peripheral nerves, dorsal root ganglia and motor segmental centres. The modern concept of toxic neuropathies morphgenesis has been formulated based on the results of complex system morphofunctional analysis. It implies the identification of sequential stages, features of which are determined by a singularity of interdependent reactive changes, alteration and compensation processes in sensory and motor neurons, glial cells, microcirculatory bed and connective tissue.

Key words: toxic neuropathy, Etoposide, Doxorubicin, Cisplatin, Vincristin, peripheral nerve, dorsal root ganglion, spinal cord, microcirculation, morphometry.

Размещено на Allbest.ru