Новые возможности лечения алкогольной болезни. Перспективы применения Цереброкурина

В настоящее время Цереброкурин нашел широкое применение в клинической практике. Установлены следующие его эффекты [50, 52]:

1. Курсовое лечение Цереброкурином не оказывает сколько-нибудь заметного отрицательного влияния на процессы кроветворения, гемостаз, азотовыделительную функцию почек и пигментообразующую функцию печени.

2. При курсовом лечении Цереброкурин проявляет умеренный гепатопротекторный эффект.

3. Уже при кратковременном десятидневном применении Цереброкурин оказывает оптимизирующий, регулирующий гиполипидемический эффект, снижая уровень общего холестерина, ХС ЛПНП и коэффициент атерогенности у больных с исходно нарушенным обменом липидов и липопротеинов.

4. Умеренное гепатопротекторное и в большей мере гиполипидемическое действие Цереброкурина следует рассматривать как дополнительный существенный метаболический эффект препарата, расширяющий спектр его применения у больных c сосудистой патологией.

5. Цереброкурин является эффективным терапевтическим средством в лечении больных с остаточными явлениями ОНМК, в том числе перенесших реконструктивные операции на магистральных сосудах головы в связи с ОНМК, у больных с начальной и умеренной хронической дисциркуляторной энцефалопатией.

6. Цереброкурин при курсовом применении вызывает заметное субъективное улучшение у пациентов с различной степенью выраженности церебральной сосудистой патологии: улучшение общего состояния, увеличение общей двигательной активности, уменьшение и исчезновение головных болей и головокружений, уменьшение болей и увеличение объема движений в паретической конечности, уменьшение эмоциональных нарушений.

7. Цереброкурин при курсовом лечении обусловливал реституцию патологической неврологической симптоматики: снижение тонуса и спастичности, повышение мышечной силы и объема движений в паретической конечности, уменьшение анизокории, улучшение выполнения координационных проб.

8. По данным нейропсихологических исследований установлено улучшение памяти, внимания, эмоционально-волевых установок. У пациентов с афатическими нарушениями отмечалось улучшение спонтанной, диалоговой, автоматизированной, повторной речи, появлялась способность к пересказу текста, увеличивался объем слухоречевой памяти.

9. Цереброкурин оказывал положительное влияние на церебральную гемодинамику (по данным реоэнцефалографического и допплеровского исследования): у больных с остаточными явлениями ОНМК и хронической дисциркуляторной энцефалопатией снижался повышенный тонус мозговых сосудов, происходило адекватное изменение пульсового кровенаполнения, несколько увеличивался кровоток по магистральным (наружной и внутренней сонной) артериям головы, уменьшались явления асимметрии артериального кровотока и венозной дисциркуляции.

10. Цереброкурин вызывал сложную перестройку функциональных систем, генерирующих альфа-, бета-, дельта- и тета-ритмы, качественно отличную у больных с различными исходными типами ЭЭГ-нарушений. В целом повышение энергетики мозга, уменьшение патологической активности, регулирующее влияние препарата на функциональное состояние структур - пейсмейкеров ритмов мозга на всех уровнях (корковом, корково-подкорковом, гемодинамическом) создает благоприятную основу для проведения физической, психологической и социальной реабилитации больных с церебральной сосудистой патологией, в особенности перенесших ОНМК.

11. Оптимизирующий гиполипидемический эффект у больных с исходно нарушенным обменом липидов и липопротеинов, умеренно выраженное гепатопротекторное влияние следует рассматривать как дополнительный, существенный метаболический механизм воздействия препарата, расширяющий спектр его применения у больных с церебральной сосудистой патологией.

12. Отсутствие побочных явлений, положительное действие на нейрометаболизм и церебральную гемодинамику, нейропсихологические функции в сочетании с нормализующим влиянием на функцию печени и обмен липидов и липопротеинов позволяют рекомендовать Цереброкурин для комплексной терапии различных форм церебральной сосудистой патологии.

13. Первоначальная базисная доза должна составлять не менее 20 мл (10 инъекций). Усиление интенсивности терапии в виде продления первоначального курса до 15-20 инъекций и повторные курсы особенно желательны при грубой органической патологии мозга, в частности у больных с перенесенным ОНМК.

Высокая степень эффективности, позитивное влияние на метаболизм мозговой ткани позволяют говорить о целесообразности применения Цереброкурина и при алкогольной болезни. Проведенные нами экспериментальные исследования показали высокую нейропротекторную активность данного препарата в условиях 30-дневной насильственной алкоголизации крыс [30].

Так, 30-дневное введение крысам алкоголя приводило к снижению экспрессии генов раннего реагирования c-fos, вызывая этим нарушение процессов обучения и памяти. Курсовое назначение нейропептидов приводило к увеличению количества с-fos-позитивных нейронов в CA1 зоне гиппокампа по отношению к контрольной группе. Важно отметить, что увеличение экспрессии гена c-fos под влиянием Цереброкурина происходило на фоне восстановления когнитивных функций алкоголизированных животных.

Цереброкурин продемонстрировал способность нормализовать экспрессию гена c-fos. Данный эффект Цереброкурина, вызывающий увеличение количества c-fos белка в нейроцитах на 50 % по сравнению с контролем, является одним из главных звеньев их церебропротекторного действия - за счет усиления экспрессии гена c-fos изменялся морфологический тип гибели нейронов, переключаясь на более мягкий апоптический путь. Апоптическая гибель нейронов является оптимальным, упорядоченным процессом прекращения жизнедеятельности деструктивно измененных нейронов, при котором стабилизируются клеточные мембраны, содержание клеток утилизируется путем образования апоптических телец и их фагоцитоза, без развития воспалительной реакции. За счет нормализации экспрессии гена c-fos Цереброкурин позитивно влиял и на когнитивный дефицит алкоголизированных крыс. Известно, что ген c-fos не реагирует на очень сильную стимуляцию, например, световую, звуковую или болевую, в тех случаях, когда воздействие не несет в себе элементов новизны. Но как только ситуация обогащается новой информацией, ген "просыпается". На системном уровне активность генов в мозге при обучении переходит под когнитивный контроль. Подобная динамика экспрессии гена была отмечена и в экспериментах по месячной алкоголизации крыс [30]. Исследования экспрессии c-fos на 3-и сутки алкоголизации животных показали статистически достоверное по отношению к интактным животным усиление экспрессии гена в CA1 зоне гиппокампа (зона, отвечающая за такие интегративные функции головного мозга, как обучение, мышление, память). После 1-месячной алкоголизации крыс обучали в тесте условной реакции пассивного избегания (УРПИ), после чего у крыс исследовалась экспрессия гена c-fos в той же зоне гиппокампа. В этом случае не было зафиксировано увеличения экспрессии гена, хотя в интактной группе животных, подвергшихся обучению, было отмечено существенное повышение числа с-fos-позитивных нейронов в CA1 зоне гиппокампа. Важно отметить, что животные с 1-месячной алкоголизацией в тесте УРПИ продемонстрировали наличие стойкого когнитивного дефицита. При проведении УРПИ животных, получавших Цереброкурин, наличие когнитивного дефицита не было нами зарегистрировано. Можно предположить, что в механизме развития когнитивного дефицита у алкоголизированных крыс существенную роль играет подавление экспрессии гена раннего реагирования, так как белковые продукты этого гена выполняют разнообразные функции в нервных клетках [29, 30]. В частности, изменяют связи нейрона, устанавливая функциональную специализацию клетки в системе. Данное предположение подтверждается и опытами других исследователей, в которых показано, что подавление трансляции мРНК c-fos в структурах мозга нарушает кратковременную память в различных моделях обучения у разных видов животных. Следует отметить, что введение Цереброкурина вызывало не гиперэкспрессию генов, а их нормализацию. Проведенные экспериментальные исследования показали, что в головном мозге крыс после введения 40% этанола в течение 30 суток наблюдалось угнетение энергетического метаболизма. Так, ингибировалась активность цитохром-С-оксидазы, отмечалось снижение уровня гликогена, глюкозо-6-фосфата, малата, наблюдалось торможение продукции АТФ. Кроме того, на фоне развивающегося энергодефицита в мозговой ткани усиливались процессы окислительной модификации белка мозга и увеличение маркерных продуктов - АФГ и КФГ на фоне угнетения активности СОД. Курсовое назначение Цереброкурина приводило к нормализации показателей оксидативного стресса, а также к восстановлению макроэргов в головном мозге. Данный эффект нейропептида объясняется его способностью позитивно влиять на глобальный фактор транскрипции AP-1, который ответственен за синтез супероксиддисмутазы и каталазы, а также ингибировать развитие митохондриальной дисфункции. В наших ранних исследованиях была установлена его способность тормозить открытие митохондриальной поры [18].

В связи с высокой нейротропной активностью Цереброкурина в условиях экспериментальной алкоголизации крыс можно ставить вопрос о дальнейшем углубленном изучении данного препарата с целью его применения в клинической практике для лечения алкоголизма и связанного с ним поражения центральной нервной системы.

Таким образом, обобщение накопленных сведений и дальнейшее исследование нейрохимии и нейробиологии синдрома психической зависимости от психоактивных веществ позволит определить направления фармакологической коррекции психического состояния пациентов в ремиссии, обозначить группы лекарственных препаратов, подавляющих влечение к психоактивным веществам.

Литература

1. Нужный В.П. Механизмы и клинические проявления токсического действия алкоголя: Руководство по наркологии / Под ред. Н.И. Иванца. - М.: Медпрактика, 2002. - Т. 1. - С. 74-94.

2. Альтшулер В.Б. Клиника алкоголизма: Руководство по наркологии / Под ред. Н.И. Иванца. - М.: Медпрактика, 2002. - Т. 1. - С. 203-233.

3. Пивень Б.Н. Экзогенно-органические заболевания головного мозга. - М.: Медицина, 1998. - 144 с.

4. Энтин Г.М., Крылов Е.Н. Клиника и терапия алкогольных заболеваний. - М.: МНИИ психиатрии, 1994. - Т. 1. - 229 с.

5. Шабанов П.Д. Наркология: Практическое руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 560 с.

6. Беленичев И.Ф., Ганчева О.В. Сигнальная роль активных форм кислорода в регуляции физиологических функций // Патология. - 2005. - Т. 2, № 1. - С. 4-10.

7. Губський Ю.І., Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І. та ін. Основні шляхи утворення активних форм кисню в нормі та при ішемічних патологіях // Совр. пробл. токсикол. - 2004. - № 2. - С. 8-16.

8. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Павлов С.В. и др. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (обзор литературы) // Совр. пробл. токсикол. - 2005. - № 3. - С. 20-26.

9. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - № 4. - С. 21-28.

10. Halliwell B., Auroma O. Molecular Biology of Free Radicals in Human Diseases. - St. Lucia London: OICA Int, 1999. - 352 p.

11. Бєленічев І.Ф., Губський Ю.І., Левицький Є.Л. та ін. Антиоксидантна система захисту організму (огляд літератури) // Совр. пробл. токсикол. - 2002. - № 3. - С. 24-31.

12. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге // Нейрохимия. - 1996. - Т. 13. - С. 271-278.

13. Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреждение ДНК и апоптоз // Лікування та діагн. - 2001. - № 4. - С. 8-11.

14. Paul V.N., Chopra K., Kulkarni S.K. Рrooxidant role of histidine in hypoxic stressed mice and Fe3+-induced lipid peroxidation // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 22, № 7. - P. 551-555.

15. Dhar-Mascareno M., Cacramo J.M. Hypoxia - reoxygenation - induced mitochondrial damage and apoptosis in human endothelial cells // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - Vol. 38, № 10. - P. 1548-1554.

16. Buttke T.M., Sadstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis // Immunol. Today. - 1994. - 15. - P. 7-14.

17. Carmody R.J., Cotter T.G. Signalling apoptosis a radical approach // Redox Rep. - 2001. - 6. - P. 77-90.

18. Беленичев И.Ф., Колесник Ю.М., Павлов С.В., Абрамов А.В., Бухтиярова Н.В. Митохондриальная дисфункция при церебральной патологии. Нейропротекция Цереброкурином // Международный неврологический журнал. - 2008. - № 4(20). - С. 23-29.

19. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс - общий механизм повреждения при заболеваниях центральной нервной системы // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1996. - № 2. - С. 111-114.

20. Xie Y.W., Wolin M.A. Role of nitric oxide and its interaction with superoxide in the suppression of cardiac muscle mitochondrial resperation. Involvement in response to hypoxia/reoxygenation // Circulation. - 1996. - 94. - P. 2580-2586.

21. Лукьянова Л.Д., Дудченко А.М. Регуляторная роль митохондриальной дисфункции при гипоксии и ее взаимодействие с транскрипционной активностью // Вестн. РАМН. - 2007. - № 2. - С. 3-13.

22. Галкин М.А., Сыроешкин А.В. Кинетический механизм реакции синтеза АТФ, катализируемый митохондриальной F 0- F 1-АТФазой // Биохимия. - 1999. - Т. 64, вып. 10. - С. 1393-1403.

23. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: Пер с англ.: В 2 т. - М.: Мир, 1993. - Т. 1. - 384 с.

24. Беленичев ИФ., Павлов С.В., Губский Ю.И., Левицкий Е.Л., Бабенко Л.П. Влияние производного хиназолина на экспрессию генов раннего реагирования, процессы свободнорадикального окисления в тканях головного мозга при хроническом иммобилизационном стрессе // Современные проблемы токсикологии. - 2007. - № 2. - С. 41-44.

25. Okazaki K., Sagata N. The Mos/MAP kinase pathway stabilize c-Fos by phosphorylation and augments its transforming activity in NIH 3T3 cells // EMBO J. - 1995. - Vol. 14. - P. 5048.

26. Colotta F., Polentarutti N., Sironi M., Mantovani A. Expression and involvement of c-fos and c-jun protooncogenes in programmed cell death by growth factor deprivation in lymphoid cell lines // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 18278-18283.

27. Roffler-Tarlov S., Gibson J., Tarlov E., Stolarov J., Chapman D., Alexiou M., Papaioannou V. Programmed cell death in the absence of c-Fos and c-Jun // Development. - 1996. - Vol. 122. - P. 1-9.

28. Sheng, M., Greenberg M.E. The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system // Neuron. - 1990. - 4. - 477-485.

29. Александров Ю.И., Греченко Т.Н., Гаврилов В.В. и др. Закономерности формирования и реализации индивидуального опыта // ЖВНД. - 1997. - Т. 1, № 2. - С. 34-45.

30. Беленичев И.Ф., Левицкий Е.Л., Павлов С.В. Роль гена раннего реагирования c - fos в норме и при нейродеструктивной токсической патологии. Возможности фармакокоррекции нейропептидными лекарственными средствами // Совр. пробл. токсикол. - 2008. - № 1. - С. 17-27.

31. Brann D.W., Bhat G.K., Lamar C.A., Mahesh V.B. Gaseous transmitters and neuroendocrine regulation // Neuroendocrinology. - 1997. - № 65. - P. 385-395.

32. Зозуля И.С., Мартынюк В.Ю., Майструк О.А. Нейропротекторы, ноотропы, нейрометаболиты в интенсивной терапии поражений нервной системы. - К., 2005. - 130 с.

33. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

34. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов // Вестник РАМН. - 2000. - № 9. - С. 531-537.

35. Пирадов М.А. Нейрореаниматология инсульта: состояние проблемы // Вестник РАМН. - 2003. - № 12. - С. 68-70.

36. Скворцова В.И., Гудкова В.В., Иванова Г.Е. Принципы ранней реабилитации больных с инсультом // Инсульт. - 2002. - № 7. - С. 28-33.

37. Chapman C.A., Olanov C.W. Neuroprotective approaches to the treatment of neurodegenerative disorders. - London: Academic Press Limited, 2002. - 360 p.

38. Черний В.И., Ельский В.Н., Городник Г.А., Колесников А.Н. Острая церебральная недостаточность. - Донецк, 2007. - 511 с.

39. Гарибова Т.Л., Галаева И.П., Воронина Т.А. и др. Эффект нооглютила у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой (гемморагическим инсультом) // Эксперименталь-ная и клиническая фармакология. - 2003. - № 3. - С. 18-22.

40. Калинский П.П., Соловьев А.П. Опыт применения фенотропила при лечении астенического синдрома и вегетативных нарушений острого периода закрытой черепно-мозговой травмы. Отчет об апробации препарата в Главном клиническом госпитале Тихоокеанского флота. - Владивосток, 2005.

41. Иванец Н.Н., Ахапкина В.И. Применение Фенотропила у больных хроническим алкоголизмом // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 19-23 апреля 2004, Москва. - С. 169.

42. Волошин В.М., Ахапкина В.И. Эффективность малых доз Фенотропила в общесоматической практике // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 19-23 апреля 2004, Москва. - С. 112.

43. Колосова С.А., Воробьева О.В., Ахапкина В.И. Результаты клинических иследований применения Фенотропила при лечении астенических расстройств психогенного генеза // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 19-23 апреля 2004, Москва. - С. 194.

44. Шабалов Н.П., Скоромец А.А., Шумилина А.П., Платонова Т.Н. и др. Ноотропные и нейропротективные препараты в детской неврологической практике // Вестн. Рос. воен.-мед. академии. - 2001. - № 1(5). - С. 24-29.

45. Цыган В.Н., Богословский М.М. Влияние кортексина на память и внимание // Воен.-мед. журн. - 2004. - № 9. - С. 46-48.

46. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Стец В.Р. Ноотропная терапия: прошлое, настоящее, будущее // Новости медицины и фармации. - 2004. - № 26. - С. 34-41.

47. Gupta M., Gupta Y.K., Agarwal S. et al. A randomized double-blind placebo controlled trial of melatonin add-on therapy in epileptic children on valproate monotherapy: effect of glutathione peroxidase and glutathione reductase enzymes // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - V. 58. - Р. 542-547.

48. Козловская М.М., Козловский И.И., Вальдман Е.А., Середенин С.Б. Селанк и короткие пептиды семейства тафтсина в регуляции адаптивного поведения при стрессе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2002. - Т. 88, № 6. - С. 751-761.

49. Арефьева И.А. Изучение действия аналога АКТГ и тафтсина на клетки нервной системы млекопитающих: Дисс... канд. биол. наук. - М., 1992.

50. Ена Л.М., Кузнецова С.М., Кузнецов В.Н. и др. Материалы экспериментальных и клинических испытаний препарата "Цереброкурин". - К., 1997. - 115 с.

51. Сергиенко А.Н. Применение препарата Цереброкурин при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний сетчатки // Новости медицины и фармации. - 2001. - № 12(97). - С. 8.

52. Евтушенко С.К., Дубовцева О.А. Диагностика и лечение речевых нарушений у детей с психической и неврологической патологией // Журнал неврологии и психиатрии им. С. C . Корсакова. - 2001. - № 7. - С. 62-65.

Размещено на Allbest.ru