8. З метою підвищення ефективності лікування хворих на радіаційно-асоційовані ЗЛ та враховуючи їх клітинні і біологічні особливості, являється перспективним застосування запропонованих адаптованих хіміотерапевтичних схем лікування НХЛ та ЛГМ з агресивним перебігом.

9. Включення препаратів рлІФН-альфа до схем хіміотерапевтичного лікування ЗЛ покращує його результати при фолікулярних НХЛ, але не всі лімфоми однаково чутливі до їх дії. На основі проведених досліджень розроблені рекомендації для призначення ІФН-альфа та оцінки його ефективності з врахуванням форми ЗЛ та показників стану імунної системи хворого.

10. Застосування рекомбінантних препаратів Г-КСФ і ГМ-КСФ при хіміотерапевтичній мієлосупресії у дітей та дорослих хворих на НХЛ усуває небезпечну для життя хіміотерапевтично-індуковану нейтрофілопенію, розширює можливості лікування ЗЛ, сприяє відновленню не тільки кровотворення, а і показників протипухлинного імунного захисту організму. В теперішній час найбільш адекватним методом лікування хворих на злоякісні лімфоми є сучасна хіміотерапія з застосуванням препаратів цитокінів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. - К.: Наукова думка, 1998.- 317с.

Зак К.П., Киндзельский Л.П., Бутенко А.К. Большие гранулосодержащие лимфоциты в патологии. - К.: Наукова думка, 1992. - 163 с.

Киндзельский Л.П., Злочевская Л.Л., Бутенко А.К., Шабаева М.М., Жукова В.М., Рудая О.И. Значение количественного определения больших гранулосодержащих лимфоцитов при опухолевых заболеваниях // Клиническая онкология. - Киев: Здоровье. - 1988. - С. 92-94.

Бутенко А.К., Хоменко Б.М. Ультраструктурная характеристика NKHI+ и CD8+ субпопуляций больших гранулосодержащих лимфоцитов крови больных лимфогранулематозом // Эксперим. онкология. - 1989. - Т.11, № 5. - С. 56-59.

Бутенко А.К. О геномных нарушениях при злокачественных лимфомах // Эксперим. онкология. - 1992. - Т.14, № 3. - С. 7-13.

Бутенко З.А., Киндзельский Л.П., Бутенко А.К., Смирнова И.А., Науменко О.И., Кишинская Е.Г., Санукова Л.Н. Характеристика злокачественных лимфом, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр у лиц, проживающих в Чернобыльском регионе // Эксперим. онкология. - 1992. - Т.14, № 6. - С. 36-40.

Бутенко З.А., Киндзельський Л.П., Бутенко А.К., Смирнова І.А., Науменко О.І., Кишинська О.Г., Санукова Л.М. Виявлення геному вірусу ЕБВ у клітинах радіаційно-асоційованих злоякісних лімфом // Доповіді АН України. - 1993. - №1. - С. 100-104.

Науменко О.И., Бутенко А.К., Галахин К.А. Ультраструктурные особенности фолликулярных дендритных клеток при лимфопролифератвных заболеваниях // Эксперим. онкология. - 1994. - Т.16, № 4-6. - С. 361-365.

Бутенко А.К., Смирнова И.А., Кишинская Е.Г. Определение генома вируса Эпштейна-Барр в клетках лимфатических узлов и крови больных злокачественными лимфомами из Чернобыльского региона // Эксперим. онкология. - 1994. - Т.16, № 3. - С. 164-168.

Naumenko O.I., Butenko A.K. Ultrastructural and immunocytochemical peculiarities of lymph node lymphoid and microenvironmental cells in malignant EBV+ lymphomas // Cytometry. - 1994. - 7. - P. 56.

Бутенко А.К. СПИД-ассоциированные злокачественные лимфомы // Журнал АМН України. - 1996. - Т.2, № 4. - С. 576-591.

Бутенко А.К. Опыт лечения периферических Т-клеточных лимфом по новой программе // Лікарська справа. Врачебное дело. - 1996. - №7-9. - С. 160-162.

Бутенко А.К., Афанасьева В.В., Глуховская И.Ю., Климнюк Г.И., Балицкая О.В., Зак К.П. Ультраструктурная характеристика лейкоцитов крови при лечении рчГ-КСФ (филграстимом) химиотерапевтической миелосупрессии у детей с неходжкинскими лимфомами // Эксперим. онкология. - 1997. - Т.19, № 2. - С. 147-152.

Бутенко А.К. Рекомбинантные гемопоэтические колониестимулирующие факторы в лечении злокачественных лимфом // Журнал АМН України. - 1998. - Т.4, № 3. - С. 477-494.

Бутенко А.К. Применение рекомбинантных препаратов интерферона в лечении больных злокачественными лимфомами и лейкозом // Эксперим. онкология. - 1998. - Т.20, № 3-4. - С. 180-190.

Бутенко А.К. Посттрансплантационные злокачественные лимфомы // Онкология. - 1999. - № 2. С. 90-94.

Бутенко А.К. Неходжкинские фолликулярные лимфомы: иммуногистохимические и ультраструктурные особенности // Онкология. - 1999. - № 4. С. 270-274.

Бутенко А.К. Опыт лечения больных неходжкинскими злокачественными лимфомами с использованием интерферона-альфа 2а // Онкология.- 2000. - Т.2, №1-2. С. 72-74.

Афанасьева В.В., Бутенко А.К., Глуховская И.Ю., Зак К.П. Ультраструктура моноцитов крови у детей с неходжкинскими лимфомами леченных молграмостимом // Онкология. - 2000.- Т.2, №3. - С. 175-178.

Бутенко А.К. Особенности иммунофенотипа лимфоцитов крови у больных лимфогрануломатозом // Лікарська справа. Врачебное дело. - 2000.- №6. С.10-13.

Бутенко А.К. Иммунофенотип лимфоцитов крови при радиационноассоциированной болезни Ходжкина // Доповіді НАН України. - 2000. - №8.- С.192-194.

Бутенко А.К. Імунофенотип лімфоцитів крові у хворих з неходжкінськими лімфомами // Український медичний часопис. - 2000. - т.4, №18. - С. 119-121.

Кіндзельський Л.П., Сівкович С.О., Злочевська Л.Л., Бутенко А.К., Циганок Т.В., Губарєва А.А., Пономарьова О.В., Зотіков Л.О., Шабаєва М.М., Дьоміна Є.А., Усатенко В.Д., Томіліна Н.О., Капінос А.В. Особливості клінічного перебігу та лікування хворих на лімфоми, що підпали під хронічне опромінення внаслідок аварії на ЧАЕС // Методичні рекомендації, Укрмедпатент інформ, УНДІОР. - Київ. - 1994. - 18 с.

Butenko A.K. Change of natural killer cells in malignant lymphomas // Experimental Hematology. - 1991.- Vol. 19. - P. 548.

Butenko A.K. The flow cytometric and electron microscopic examination of blood CD56+ cells of patients with Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas // Analytical Cellular Pathology. - 1992. - Vol.4, № 3. - P.139-140.

Butenko A.K., Kindzelsky L.P., Change of number and structure of NK cells as sing of immunodeficiency in malignant lymphoma // 3 Meeting of Europ. Association for Haematopathology. October 7-11, 1990. Abstr., Wurzburg (FRG), 1990. - P. 67.

Butenko A.K., Kindzelsky L.P. New approaches to treatment of malignant lymphoproliferative disease with a view to chronic irradiation after the accident at the Chernobyl nuclear power plant // 4 Internat. Congress on Anti-Cancer Chemotherapy. February 2-5, 1993. Abstr. Paris (France), 1993. - P. 212.

Butenko A.K. Characterization and intensive chemotherapy of the radiation-associated malignant lymphomas // 5 Intern. Congress on Anti-Cancer Chemotherapy. February 2-6, 1995. Abstr. Paris (France), 1995. - P. 156.

Бутенко А.К. Лікування НХЛ високого ступеня злоякісності за допомогою хіміoтерапії у комплексному лікуванні злоякісних пухлин і м'ягких тканин у дітей // ІХ з'їзд онкологів України. 13-15 вересня 1995. Вінниця. Тез. доп. -- 1995. - С. 353.

Butenko A.K. High - dosage chemotherapy of сhildren's malignant lymphomas with using haematopoietic growth factor // 6 Intern. Congress on Anti-Cancer Chemotherapy. February 2 -5, 1996. Abstr. Paris (France), 1996. - P.181.

Butenko A.K. Clinical effect and ultrastructure characterization of peripheral blood cells after high-dose chemotherapy and supportive care therapy by Filgrastim (G-CSF) in non-Hodgkin's lymphomas // First UICC Cancer Management Meeting. June 28 - July 1, 1997. Abstr. Vienna (Austria), 1997. - P.259.

Butenko A.K., Gluhovskaja I., Afanasyeva V. Effect of rh-CSF (Filgrastim) on the ultrastructure of different blood cells in children with chemоtherapy-induced myelosuppression in non-Hodgkin's lymphomas // 7 Intern. Congress on Anti-Cancer Treatment. February 3-6, 1997. Abstr. Paris (France), 1997. - P. 26.

Бутенко А.К. Клинико-цитологическая характеристика лимфогранулематоза, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр // Онкология 2000. Тез. докл. II съезда онкологов стран СНГ. - Киев, Украина. 23-26 мая, 2000. - С.1262.

АНОТАЦІЯ

Бутенко А.К. Імунодефіцит-асоційовані злоякісні лімфоми (патогенез та тактика лікування). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України, Київ, 2000.

Узагальнені дані відносно злоякісних лімфом, що виникають за умов імунодефіциту. Вивчені та вперше охарактеризовані особливості різних форм НХЛ та ЛГМ, включаючи радіаційно-асоційовані, на основі застосованого комплексу клініко-морфологічних, імунологічних, імуногістохімічних, ультраструктурних та молекулярно-біологічних методів дослідження. Встановлено зв'язок змін клінічних проявів захворювання з біологічними властивостями злоякісних лімфом (імунофенотипом, ультраструктурою, експресією клітинних та вірусних генів) і станом імунітету хворого. Виявлено різний ступінь дефіциту Т-клітинної та ПК-клітинної ланок імунної системи у хворих ЗЛ різних груп, особливо вираженого при ЛГМ, що свідчить про роль ушкодження лімфоцитів цих популяцій в патогенезі ЗЛ. Вперше детально охарактеризовано ЛГМ, асоційований з вірусом Епштейна-Барр. Одержано докази належності ЗЛ, пов'язаних з впливом радіації, до імунодефіцит-асоційованих лімфом.

Представлено наукове обгрунтування модифікованих методів хіміотерапевтичного лікування хворих на агресивні злоякісні лімфоми. Доведена доцільність сполучення хіміо- та імунотерапії злоякісних лімфом з застосуванням рекомбінантних препаратів ІФН-альфа та гемопоетичних колонієстимулюючих факторів для підвищення ефективності лікування.

Ключові слова: імунодефіцит-асоційовані злоякісні лімфоми, неходжкінські лімфоми, лімфогранулематоз, радіація, Т- та ПК-клітинний імунітет, хіміотерапія, імунотерапія.

АННОТАЦИЯ

Бутенко А.К. Иммунодефицит-ассоциированные злокачественные лимфомы (патогенез и тактика лечения). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им.Р.Е.Кавецкого НАН Украины, Киев, 2000.

Целью работы явилось определение клинико-морфологических, иммунологических и молекулярно-биологических особенностей и патогенетических механизмов развития наиболее распространенных злокачественных лимфом и внедрение новых терапевтических подходов в их лечении.

Задачи исследования: 1. Охарактеризовать клинические, иммуногистологические и молекулярно-биологические особенности отдельных форм ЗЛ, включая радиационно-ассоциированные. 2. Провести ультраструктурный анализ клеток неходжкинских лимфом (НХЛ) и лимфогранулематоза (ЛГМ) у различных групп больных. 3. Определить состояние Т- и ЕК-клеточного иммунитета на основе изучения количественных и качественных изменений лимфоцитов различного иммунофенотипа в периферической крови и патологической ткани больных НХЛ и ЛГМ. 4. Выяснить участие В-лимфотропного вируса Эпштейна-Барр в развитии радиационно-ассоциированных ЗЛ. 5.Применить новые схемы химио- и биотерапии агрессивных ЗЛ.

В результате проведенных исследований у 471 человека с помощью примененного комплекса современных методов охарактеризованы особенности отдельных форм НХЛ и ЛГМ, включая радиационно-ассоциированные. Показано участие вируса ЭБВ в их развитии и впервые описаны клинико-цитологические особенности ЛГМ, ассоциированного с вирусом. Установлена взаимосвязь изменений клинических проявлений ЗЛ, возникающих в постчернобыльский период, с нарушениями иммунитета и их биологическими свойствами - иммунофенотипом клеток, нарушениями ультраструктуры ядер и межклеточных связей, гиперэкспрессией онкогенного белка bcl-2, интеграцией генома лимфотропного вируса ЭБВ в ДНК клеток и экспрессией вирусного белка LMPI и иРНК EBERI, характерных для иммунодефицит-ассоциированных ЗЛ.

Изучен иммунофенотип лимфоцитов крови при НХЛ и ЛГМ. Выявлены различной степени нарушения Т-клеточного (CD3+, CD4+,CD8+) и ЕК-клеточного (CD56+, CD57+) звеньев иммунной системы у больных ЗЛ различных групп, наиболее выраженных при радиационно-ассоциированном ЛГМ. Изменения субпопуляций лимфоцитов заключались в достоверном снижении абсолютного числа CD3+ и CD4+ клеток по сравнению с контрольной группой и, в меньшей степени, CD8+ клеток. Особенно значительными были количественные и качественные изменения CD56+ клеток. Полученные данные свидетельствуют о важной роли нарушений Т- и ЕК-клеточного иммунитета в иммунопатогенезе ЗЛ и служат доказательством принадлежности ЗЛ, связанных с воздействием радиации, к иммунодефицит-ассоциированным лимфомам. Разработаны и внедрены в клиническую практику адаптированные схемы химиотерапии больных с агрессивными лимфомами, в т.ч. у лиц, подвергшихся радиационному воздействию. Обосновано включение в схемы лечения НХЛ препаратов цитокинов рчИФН-альфа, рчГ-КСФ и рчГМ-КСФ при химиотерапевтической миелосупрессии у взрослых и детей.

Ключевые слова: иммунодефицит-ассоциированные злокачественные лимфомы, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, радиация, Т- и ЕК-клеточный иммунитет, химиотерапия, иммунотерапия.

SUMMARY

Butenko A.K. Immunodeficiency-associated malignant lymphomas (pathogenesis and tactics of treatment).

Butenko A.K. Thesis for a Doctor of Medical Sciences degree by speciality 14.01.07 - oncology. - R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2000.

Data on malignant lymphomas developing under immunodeficiency conditions have been summarized. For the first time the peculiar features of different forms of non-Hodgkin's lymphoma (NHL) and Hodgkin's disease (HD) including radiation-associated ones have been studied and analyzed on the basis of the complex of clinico-morphological, immunological, immunohistochemical, ultrastructural and molecular-biological methods. The relationship between changes in clinical manifestation of the disease, biological features of malignant lymphomas (immunophenotype, ultrastructure, expression of cell and virus-specific genes), and patient's immune status has been established. The different degree of deficiency in T- and NK-cell links of immune system has been revealed in patients with different malignant lymphomas with the most pronounced changes observed in the cases of HD being indicative of the role of such immunodeficiency in the immunopathogenesis of the disease. For the first time Epstein-Barr virus-associated HD has been characterized in details. Malignant lymphomas associated with radiation exposure have been found out to belong to the immunodeficiency-associated lymphomas.

The clinical use of the modified methods of chemotherapy of aggressive malignant lymphomas have been scientifically substantiated. The advantages of the combination of chemo- and immunotherapy of malignant lymphomas with recombinant IFN-alpha and hemopoietic colony-stimulating factors with the aim of improving the efficacy of the treatment have been demonstrated.

Key words: Immunodeficiency-associated malignant lymphomas, non-Hodgkin's lymphomas, Hodgkin's disease, radiation, T- and NK-cell immunity, chemotherapy, immunotherapy

Размещено на Allbest.ru