Морфоэпидемиологический анализ первично-множественного рака желудка в витебской и гомельской областях Республики Беларусь и иммуногистохимическая оценка синхронного и спорадического рака желудка

Белок р53 является фактором транскрипции, который регулирует клеточный цикл, апоптоз, ответ на стрессорные воздействия, в том числе генотоксические (ДНК-повреждающие), и целый ряд других важных клеточных процессов, обеспечивая стабильность генома [119].

При повреждении ДНК (мутации) экспрессируется ген wt p53 и соответствующий протеин [120], который блокирует клеточный цикл и ингибирует дальнейшую репликацию поврежденной ДНК. Это создает условия для удаления поврежденного места в ДНК и репарации ее измененного участка. Если репарация наступает, то клетка продолжает делиться и давать потомство нормальных здоровых клеток. Если репарация не наступает, то включаются другие механизмы, обеспечивающие уничтожение такой клетки с поврежденной (мутантной) ДНК, то есть развивается генетическая программа клеточной смерти - апоптоз [121]. Если апоптоз не наступает, клетка подвергается некрозу, или клетки с мутацией продолжают делиться, что приводит к селекции мутантных клеток с нарушенным механизмом регуляции пролиферации пролиферации, с последующим образованием клонов малигнизированных клеток [122].

Нарушения механизма развития апоптоза наступают, когда ген wt р53 утрачивает свою функцию. Это может быть следствием мутации гена wt р53 с образованием мутантного типа - mt р53 или результатом блокады wt р53 другими белками [123]. К белкам, блокирующим wt р53 относятся эндогенные Bcl-2, некоторые цитокины, MDM-2, экзогенные вирусные протеины Е1В, Е6, BHRF-1 и др. [124, 125, 126, 127, 128].

Одним из главных ингибиторов апоптоза является протеин Bcl-2, который принадлежит к большому семейству белков. Одни из них ингибируют апоптоз (Bcl-2, Вс1-Х1 и пр.), другие активируют (Вах, Bad, Bid и пр.) [129]. Локализация Bcl-2 - наружная мембрана митохондрий, он определяется во многих типах нормальных клеток [130, 131].

Важнейшим интегральным показателем особенностей клинического течения опухолей является скорость их роста, которая в значительной степени определяется пролиферативной активностью (ПА) [132]. Традиционный подсчет митотической активности не отражает пролиферативный потенциал опухоли, так как собственно митоз занимает несколько часов, а подготовка к нему - около 24ч. Изучение негистонового протеина Ki-67, экспрессирующегося во всех клетках, вышедших из G0 и ранней G1 фазы митоза, позволяет определить именно «скрытый» пролиферативный потенциал опухоли[133]. Среди существующих маркеров пролиферации, таких, как белки, связанные с ядрышковыми организаторами, синтетический аналог тимидина 5-бром-2-дезоксиуридин и ядерный антиген пролиферирующих клеток, оптимальным считается антиген Кі-67. Он трактуется как показатель, отражающий величину пролиферативного пула. Его применение не требует дополнительных воздействий на больных, а подсчет пролиферирующих клеток прост и надежен.

Her-2/neu (c-erb B2) - онкоген, принадлежащий к семейству рецепторов эпидермального фактора роста. В геноме человека нуклеотидные последовательности гена c-erb B2 локализованы на длинном плече 17 хромосомы (17q21). С-erb B2 определяет выработку трансмембранного белка с молекулярной массой 185 kDa HER2 [134].

Трансмембранные рецепторы эпидермального фактора роста семейства EGFR (HER-1, HER-2, HER-3, HER-4) состоят из внеклеточного и внутриклеточного доменов, а также трансмембранной части. Внутриклеточный домен обладает тирозинкиназной активностью, а внеклеточный обеспечивает взаимодействие рецептора со специфическим лигандом. Неактивные в виде мономеров рецепторы при связывании внеклеточного домена со специфическим лигандом активизируются и образуют гомо- и гетеродимеры. В результате включаются механизмы, ответственные за основные клеточные процессы (апоптоз, миграция, рост и дифференцировка, адгезия клеток). Стимуляция этого рецептора приводит к запуску транскрипционных механизмов, что ускоряет пролиферацию и рост клеток.

Характеризованные выше молекулярно-биологические маркеры в последние годы наиболее часто используются в исследованиях для диагностики и оценки прогноза злокачественных новообразований.

И.И. Антонеева, С.Б. Петров (2008) отмечают, что в процессе прогрессирования РЯ в первичном опухолевом узле, возможно, имеет место отбор р53+ неопластических клеток, характеризующихся высокой пролиферативной активностью и гиперэкспрессией онкопротеина Bcl-2[135].

При изучении особенности экспрессии молекулярно-биологических маркеров пролиферации апоптоза у больных раком легкого Н.В. Севостьянова и соавторы (2004) установили, что как для плоскоклеточного, так и мелкоклеточного рака легкого значение экспрессии р53 и Ki-67 были выше в новообразованиях с метастазами. Значение экспрессии Bcl-2 были выше для плоскоклеточного рака с метастазами (60%), по сравнению с опухолью без метастазов (38,2%) для мелкоклеточного рака таких различий не наблюдалось [136].

Сведения о том, что тканевой гомеостаз, определяющийся, в частности, балансом между пролиферацией и апоптозом, нарушается при злокачественной трансформации, подтверждаются исследованиями при пищеводе Баррета [137]. Поэтому ряд авторов справедливо полагает, что при мониторинге больных пищеводом Баррета необходимо использовать коэффициент Ki-67/p53 [138]. Так, ими было показано, что активная пролиферация без нарушения апоптоза более характерна для кишечной метаплазии без дисплазии, а ее сочетание с нарушением апоптоза свидетельствует о начале неопластической прогрессии ПБ.

При РЖ исследования с использованием вышеперечисленных биологических маркеров относительно немногочисленны и посвящены вопросам ранней диагностики и прогнозу.

Yao Zheng et al. (2010) исследовали 47 случаев биопсий при кишечной метаплазии и 37 случаев карциномы желудка иммуногистохимически по экспресссии р53, Ki-67 и с-erbB-2 (Her2/neu). При этом случаи кишечной метаплазии наряду с выделением на основании гистохимии муцинов трех типов (полная, неполная с секрецией сульфомуцинов) подразделялись на простую кишечную метаплазию и атипическую. Последняя характеризовалась наличием выраженной митотической активности, в т.ч. с наличием патологических митозов. Экспрессия р53 в клетках простой кишечной метаплазии составила 20,0%, при атипической - 40,7%. Этот маркер экспрессировался значимо реже в простой кишечной метаплазии, чем в карциноме желудка. Вместе с тем, его экспрессия в клетках атипической кишечной метаплазии не отличалась от карциномы желудка. Экспрессия HER-2/neu в клетках простой кишечной метаплазии была значимо ниже, чем в клетках карциномы. Значения экспрессии этого маркера в клетках атипической кишечной метаплазии и карциномы не отличались. Важно отметить, что при оценке позитивности экспрессии HER-2/neu в клетках карциномы желудка за положительную реакцию принимали более чем 10% клеток с мембранным окрашиванием, то при оценке кишечной метаплазии более чем 10% клеток с цитоплазматическим окрашиванием [139].

Не отмечено различий по экспрессии Ki-67 между клетками атипичной кишечной метаплазии и карциномы желудка. Они были выше, чем в клетках простой кишечной метаплазии.

В исследовании Ryo Wada et al. (2005) 12 случаев минимальных повреждений (менее чем 1мм в максимальном диаметре с гистологическим строением хорошо дифференцированной аденокарциномы)были выявлены в дистальном отделе желудка в результате патогистологического исследования 210 наблюдений резецированных желудков. Кроме того, была изучена слизистая рядом с участками опухолевого повреждения. При этом было проведено иммуногистохимическое исследование на муцины кишечного и желудочного имунотипа, а также на гиперэкспрессию онкогена р53. В опухолевых поражениях в 83% случаев отмечен кишечный фенотип муцина, в 17% желудочный. Клетки во всех случаях микрокарцином были позитивны по кишечным муцинам и р53[140].

В ряде работ показано, что при исходах НР-гастрита в атрофию, метаплазию и дисплазию значительно уменьшается число апоптозов эпителиальных клеток [141, 142, 143]. Антиапоптотическую потенцию НР по отношению к эпителию СОЖ связывают с их способностью экспрессировать ген Bcl-2, блокирующий апоптоз [143, 144], и репрессировать ген р53, индицирующий апоптоз [145].

А.В. Балабеков и соавторы (2009) показали, что развитие Н.pylori-ассоциированного хронического атрофического гастрита с псевдопилорической и кишечной метаплазией эпителия сопровождается усилием экспрессии маркера клеточной пролиферации-протеина Ki-67 и маркера нарушенного апоптоза - мутантного протеина р53 [146].

В.Т. Зорькиным (2010) на основании исследования 115 резецированных желудков с большим и малым сальником и регионарными узлами установлено, что к основным неблагоприятным иммуногистохимическим прогностическим признакам следует отнести: ИМ Кi-67 свыше 50%, ИМ р53 свыше 60%[147].

В обзоре литературы И.В. Степанова (2010) показано, что в карциномах желудка соматические мутации в гене онкосупрессоре р53 являются наиболее общими генетическими изменениями и обнаруживаются у 60% больных [148].

Поскольку мутантный белок р53 часто более устойчив, чем его дикий тип, считают, что иммуногистохимическая положительная реакция на р53 обусловлена детекцией исключительно мутантного типа р53. В р53 позитивных раках желудка отмечена не только высокая активность, но также и активность пролиферации, оцененная с помощью Ki-67. В ряде исследований показано, что экспрессия р53 значительно коррелировала с глубиной инвазии опухоли, но не было выявлено связи между экспрессией р53 и выживаемостью [149]. Хотя есть предложения об отношении между экспрессией р53 и худшим прогнозом, остается до конца неясным, является ли р53 независимым прогностическим фактором. Старший возраст, мужской пол, больший размер опухоли и высокодифференцированная гистологическая структура опухоли положительно корелируют с экспрессией р53. При этом положительная экспрессия р53 более характерна для кишечного типа РЖ, чем для диффузного [150].

По данным И.А. Даниловой (2011), кишечный РЖ иммуногистохимически характеризуется интенсивным клеточным обновлением (Bcl-2/1+), выраженной ПА (Ki-67/4+; PSNA/3+). Для диффузного РЖ установлен низкий(Ki-67+/25%/4+), умеренный (PSNA+/50%/3+) пролиферативный и низкий (Bcl-2+/50%/3+) апоптотический потенциал [151].

Иммуногистохимические исследования при первично-множественных новообразованиях при РЖ крайне малочисленны и посвящены в основном оценке мультицентрических синхронных новообразований. Ulusses Ribeiro Jr. et al. (2007) обнаружили синхронные первично-множественные опухоли желудка у 19 из 553 пациентов (3,43%). При этом синхронные опухоли чаще, чем солитарные, диагностировались в ранней стадии, и чаще имели строение аденокарциномы. На основании иммуногистохимической оценки генов супрессорного развития опухоли (р53) и генов мутаторного развития (hMLH1, hMSH2, hMSH6) установлено, что они независимо друг от друга участвуют в развитии синхронных опухолей желудка [152].

В исследовании А.А. Свиридова (2003) в 10 случаях синхронных ПМЗО при РЖ изучалась экспрессия СК-7, СК-19, СК-20, Muc 2. При этом в 8 наблюдениях отмечались различия в экспрессии хотя бы одного из исследованных антигенов. В двух наблюдениях их экспрессия не отличалась, как и в контрольной группе (первичная опухоль и метастатическое поражение при РЖ и раке молочной железы). Эти данные показывают перспективность использования иммуногистохимического метода в дифференциальной диагностике второй опухоли при синхронной полинеоплазии и метастатическим поражением [90].

В литературе имеются единичные сообщения о маркерах пролиферативной активности при синхронных колоректальных новообразованиях. Так, H. Asakawa et al. (2001), исследовав операционный материал 31 случая синхронных и 90 случаев одиночных колоректальных раков, показали, что ПА в синхронных опухолях значимо выше [153].

В связи с положительными результатами лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессией этого маркера герцептином, в последние годы интенсивно изучается экспрессия данного маркера при злокачественных опухолях других локализаций. В обзоре И.П. Ганьшиной (2002) представлены сведения о его экспрессии при различных злокачественных опухолях (кроме рака молочной железы) см. таблица 1.1 [154].

Таблица 1.1 Гиперэкспрессия HER2/neu при различных злокачественных опухолях (кроме рака молочной железы)

Тип опухоли	HER2+ и HER3+больные (ИГХ) в %	FISH больные в %
Рак поджелудочной железы	21	26%
Рак почки	0-11
Колоректальный рак	8,6-17
Рак пищевода	29
Рак мочевого пузыря	10-67
Рак желудка	11-16
Рак яичника	25
Немелкоклеточный рак легкого	4,3-29	100%-3+ опухоли 0%-2+ опухоли
Рак предстательной железы	0-10	0-53
Плоскоклеточный рак головы и шеи	17	5
Гепатоцеллюлярный рак	3
Рак пищевода		19
Рак слюнной железы	3-90
Герминогенные опухоли яичка	23	3
Продолжение таблицы 1.1
Тип опухоли	HER2+ и HER3+больные (ИГХ) в %	FISH больные в %
Остеогенная саркома у детей	0
Феохромоцитома почек и надпочечников	0
Низкодифференцированные карциномы из неизвестного первичного очага	11

Анализ данных таблицы показывает, что гиперэкспрессия HER2/neu характерна для многих злокачественных новообразований, однако ее частота колеблется в довольно широких пределах, по данным различных исследователей, для каждой локализации. Обращает на себя внимание гиперэкспрессия данного маркера клетками карцином ЖКТ (рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак пищевода, РЖ, гепатоцеллюлярный рак, рак слюнной железы).

При ПКРП частота выявления гиперэкспрессии HER-2, по разным данным, варьирует от 0 до 56% [155,156]. Гиперэкспрессия связана с плохим послеоперационным прогнозом течения заболевания [157, 158, 159, 160]. Позитивная экспрессия HER-2 в клетках ПКРП отмечена в 54,8% (17/31), из них гиперэкспрессия белка (3+) выявлялась в 5 (16,1%) случаях. Повышенная экспрессия HER-2 в опухоли была связана с прогрессированием ПКРП и наблюдалась значимо чаще у пациентов с развившимися в ранние сроки после операции локальным рецидивом или отдаленными метастазами[161].

Особое место при РЖ занимает экспрессия HER-2/neu. Так, при РЖ гиперэкспрессия HER-2/neu варьируется в пределах 10-38 % [20, 150,162, 163, 164, 165,166]. Исследования по выявлению экспрессии HER2/neu в материале гастробиопсий единичны. Так, M. Kimura et al. (2005г.) в 8 образцах, полученных от трех больных РЖ, обнаружили гиперэкспрессию в 3 образцах которая, однако, не была подтверждена методом амплификации. Во всех трех случаях отмечена значительная внутриопухолевая гетерогенность экспрессии, на основании чего сделано заключение о большей перспективности определения экспрессии этого маркера в резецированных желудках [167].

В исследовании S.D. Xie et al. (2009) на 218 резецированных желудках по поводу рака, где экспрессия HER 2/neu протеина оценивалась с помощью иммуногистохимического окрашивания, показано, что в 41 из 218 (18,8%) случаев была выявлена положительная экспрессия HER 2/neu. Была установлена корреляция между HER2/neu экспрессией и более плохими показателями общей выживаемости пациентов. При многофакторном анализе было установлено, что экспрессия HER2/neu является важным независимым прогностическим маркером при РЖ [168]. О неблагоприятном течении РЖ, клетки которого экспрессируют HER2/neu, свидетельствуют исследования и других авторов [164, 169, 170, 171], поскольку она коррелирует со стадией заболевания и присутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах[172].

Важно отметить, что в приведенных нами выше исследованиях частоты экспрессии HER-2/neu при РЖ не всегда анализируется зависимость от гистологического типа. Такой анализ проведен в работах Tanner, Lordick, Garvalos. Так, Lordick et al. (2007) на большом материале (n=1527) обнаружил гиперэкспрессию HER-2/neu в 34% при кишечном типе РЖ и в 6% при диффузном типе РЖ [166]. У Tanner et al. (2005) при исследовании 231 случая РЖ данное соотношение составляло 21,1% и 2% соответственно [164]. Garvalos et al. (2007) (n=166) - 16% и 7%. Все авторы отмечают, что в опухолях гастроэзофагеального сочленения наблюдался более высокий процент случаев гиперэкспрессии HER-2/neu по сравнению с опухолями в желудке [165].

Высокая эффективность герцептина у больных раком молочной железы создает перспективы его использования при других новообразованиях. Большой проблемой является отсутствие стандартов для определения гиперэкспрессии HER2/neu у пациентов с другими злокачественными опухолями. На сегодняшний день применяются стандарты, разработанные для больных раком молочной железы: FISH или иммуногистохимическое (ИГХ) исследование [19].

На основании убедительных результатов исследования III фазы ToGA заявка на расширение списка показаний к применению герцептина была рассмотрена регуляторными органами Европейского Союза по ускоренной процедуре, что позволило многим пациентом быстрее получить лечение, продлевающее жизнь. Данное одобрение вступило в силу сразу же после принятия решения во всех странах Евросоюза и государственных Европейских ассоциациях свободной торговли (Исландия, Лихтенштейн, Норвегия). Для опухолей желудка единственным маркером, для которого доказана клиническая значимость, является HER2/neu. Частота амплификации этого онкогена в опухолях больных РЖ и кардиоэзофагеальным раком составила 22,1%. Причем лечение трастузумабом в комбинации со стандартной химиотерапией у больных этой группы повышало частоту объективных эффектов до 47,3% по сравнению с 34,5% для стандартной химиотерапии (р=0.0017), а также медиану выживаемости до 13,5мес. против 11,1 мес. соответственно (р=0.0048). На основании этого исследования добавление трастузумаба к химиотерапии первой линии при HER2/neu опухолях стало одной их опций для РЖ [173].

ToGA - первое рандомизированное исследование III фазы по изучению герцептина в качестве терапии неоперабельного местно-распространенного, рецидивирующего и/или метастатического HER2-положительного РЖ. Для этого исследования было обследовано около 3800 больных.

У каждого пациента определяли HER2-статус опухоли, в результате чего в исследование были включены 594 больных HER2-положительным РЖ. Предпосылкой для проведения этого исследования послужила беспрецедентная эффективность таргетной терапии, герцептином у больных HER2-положительным раком молочной железы. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается при РЖ [174].

Таким образом, в последние годы, несмотря на достаточно широкое внедрение иммуногистохимических методов в практику онкоморфологии, такие исследования при РЖ относительно немногочисленны и в основном касаются морфогенеза, прогноза и дифференциальной диагностики. Работы, посвященные поиску морфологических подходов прогнозирования второй опухоли при РЖ, единичны и касаются в основном мультицентрических новообразований.

В тоже время, отдельные исследования указывают, что ПА, определяемая иммуногистохимическим методом по уровню экспрессии Ki-67, была выше в синхронных опухолях кишки, по сравнению с одиночными карциномами этого органа.

Эти же исследователи подчеркивают, что пролиферативная активность, возможно, обусловлена более выраженными мутациями wt p53.

рак желудок полинеоплазия морфологический

Заключение

На основании вышеприведенных данных можно выдвинуть гипотезу, что влияние малых доз радиации способно индуцировать развитие второй опухоли ввиду наличия нестабильности генной структуры при возникновении первой опухоли. Отсюда целесообразно провести сравнительный анализ структуры, динамики и соотношения гистологических типов ПМЗО в регионах с различной степенью радиационного загрязнения.

Для прогнозирования развития второй опухоли целесообразно провести сравнительный анализ уровня экспрессии маркеров пролиферации и апоптоза Ki-67, Bcl-2, wt p53 в стандартизованных по морфологии и степени распространенности процесса группах. При этом в качестве группы сравнения следует взять синхронные опухоли с поражением желудка и толстой кишки, т.к. при синхронной полинеоплазии не предполагается участия фактора лечения (химио- и лучевая терапия).

Выявление экспрессии эпидермального фактора роста при раке молочной железы является основанием к назначению высокоэффективной таргетной терапии герцептином.

Анализ литературы по экспрессии Her2/neu при РЖ показывает, что такие исследования немногочисленны и довольно противоречивы, не всегда проводились с тщательным клинико-морфологическим сопоставлением, а при ПМЗО отсутствуют. В тоже время, учитывая возможность применения таргетной терапии герцептином, одобренной в странах Евросоюза и России без дополнительных испытаний при лечении метастатического РЖ, отдельные сообщения о положительных результатах такого лечения предполагают необходимость дальнейшего изучения экспрессии Her2/neu как при спорадическом РЖ, так и при РЖ в составе ПМЗО.

Список использованных источников

1. Hamilton, S. R. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System / S. R. Hamilton, L. A. Aaltonen; World Health Organization Classification of Tumours, Lyon, 2000.

2. Kelley, J. R. Gastric cancer epidemiology and risk factors / J.R. Kelley, J.M. Duggan // J. Clin. Epidemiol. - 2003. - Vol. 56. - P. 1-9.

3. Предрак и рак желудка: клинико-морфологическое, экологическое, ультраструктурное и иммуногистохимическое исследование / Ю.В. Крылов [и др.]; под общ. ред. Ю.В.Крылова. - Гомель: Гомел. гос. мед. ун-т., 2006. - 188 с.

4. Медведев, М. Н. Клинико-морфологический анализ предраковых заболеваний и рака желудка в различных регионах Республики Беларусь: дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / М.Н. Медведев. - Витебск, 1998. - 152 л.

5. Эпидемиология злокачественных новообразований в Республике Беларусь / И.В. Залуцкий [и др.]. - Минск: Зорны верасень, 2006. - 207 с.

6. Чиссов, В.И. Первично-множественные злокачественные опухоли: рук-во для врачей / В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг; под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. - М.: Медицина, 2000. - 336 с.

7. Вашкамадзе, Л. А. Общая характеристика колоректальных полинеоплазий / Л.А. Вашкамадзе, В.А. Ошейник // Мед. консультация. - 2004. - № 2. - С. 24-28.

8. Артемова, Н. А. Первично-множественные злокачественные опухоли, одной из которых является рак легкого, в Республике Беларусь / Н.А. Артемова // Вопр. организации и информатизации здравоохр. - 2009. - № 3. - С. 22-34.

9. Мерабишвили, В.М. Проблемы учета больных с первично-множественными опухолями / В.М. Мерабишвили, С.П. , Т.В. Резникова // Избранные вопр. онкологии: материалы Междунар. науч.-практ. конф. - Барнаул, 1999. - С. 48-50.

10. Kaneko, S. Epidemiological analysis of site relationships of synchronous and metachronous multiple primary cancers in the Japan National Cancer Center, 1962-1996 / S. Kaneko, N. Yamaguchi // Jpn. J. Clin. Oncol. - Vol. 29. - P. 96-105.

11. Генетика рака желудка кишечного тракта / Р. Ф. Гарькавцева [и др.] // Соврем. онкология. - 2001. - Т. 3, № 4. - С. 1-6.

12. Park, Y.J. Risk of gastric cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer in Korea / Y.J. Park, K.H. Shin, J.G. Park // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - P. 2994-2998.

13. Frequent replication errors at microsatellite loci in tumors of patients with multiple primary cancers / A. Horii [et al.] // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 3373-3375.

14. The significance of microsatellite instability in predicting the development of metachronous multiple colorectal carcinomas in patients with nonfamilial colorectal carcinoma / S. Masubuchi [et al.] // Cancer. - 1999. - Vol. 85. - P. 1917-1924.

15. Synchronous multiple primary gastrointestinal cancer exhibits frequent microsatellite instability / H. Ohtani [et al.] // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 86. - P. 678-683.

16. Мелкоклеточный рак и карциноиды легких: морфология и экспрессия биомолекулярных маркеров опухолевого роста / М.А. Пальцев [и др.] // Архив патологии. - 2000. - № 5. - С. 11-17.

17. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells is associated with poor response to chemotherapy / L. Campos [et al.] // Blood. - 1993. - Vol. 81. - P. 3091-3096.

18. Evan, G.I. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer / G.I. Evan, K.H. Vousden // Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 342-348.

19. Ганьшина, И.П. Герцептин: Новые перспективы в лечении рака / И.П. Ганьшина, Е.В. Степанова // Фарматека. - 2002. - № 12. - C. 24.

20. Expression of HER2 in gastric cancer: comparison between protein expression and gene amplification using a new commercial kit / T. Yano [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - Р. 4053.

21. Correlation between HER2/neu overexpression/amplification and clinicopathologic parameters in advanced gastric cancer (AGC) patients: A prospective study / C. Gravalos [et al.] // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. - 2006. - Vol. 46. - P. 4089.

22. Луд, А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка: автореф. … дис. канд. мед. наук: 14.00.14 / А.Н. Луд. - М.: Университет, 2010. - 28 с.

23. Лушников, Е.Ф. Итоги двадцатилетних морфологических исследований медицинских последствий Чернобыльской аварии / Е.Ф. Лушников // Архив патологии. - 2006. - Т. 68, № 2. - С. 3-7.

24. Заридзе, Д. Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака / Д. Г. Заридзе // Архив патологии. - 2002. - № 2. - С. 53-61.

25. Ионизирующие излучения: Источники и биологические эффекты. НКДАР. Доклад за 1982 г ООН. - Т. 1, 2. - Нью-Йорк, 1982.

26. Кавецкий, Р. Е. Взаимодействие организма и опухоли / Р.Е. Кавецкий. - Киев: Наукова думка, 1977. - C. 235.

27. НКДАР. Радиационный канцерогенез у человека. - Нью-Йорк, 1977.

28. Cancer Statistics, 1986 / Amer. Cancer Society - New York: Profess. Education publ., 1986.- P.37.

29. Эпидемиологические аспекты радиационного канцерогенеза / А.Ф. Цыб [и др.] // Радиация и риск. - 1995. - № 6. - С. 78-114.

30. Концепция оптимизации системы радиационной защиты в атомной отрасли: управление индивидуальными канцерогенными рисками и оказание адресной медицинской помощи / В. К. Иванов [и др.] // Радиация и риск. - 2004. - № 1 - С. 62.

31. Оценка связи полиморфизмов гена р53 с риском развития злокачественных новообразований у работников производства, сопряженного с радиационным воздействием / В. А. Белявская [и др.] // Сибир. онкол. журн. - 2008. - № 1 (25). - С. 25-50.

32. Сравнительный анализ заболеваний, выявленных при фиброгастродуоденоскопии в Бешенковичском и Буда-Кошелевском районах Республики Беларусь / Е. И. Михайлова [и др.] // Здравоохранение. - 2001. - № 1. - С. 19-21.

33. Study of stomach cancer in atomic bomb survivors. Histological findings and prognosis / Ch. Ito [et al.] // J. Radiat. Res. - 1989. - Vol. 30, № 2. - P. 164-175.

34. Effects of A-Bomb Radiation on the Human Body edited by Hiroshima International Council for Medical Care of the Radiation-Exposed / I. Shigematsu [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 1787-1788.

35. A-Bomb Radiation Effects Digest edited by Hiroshima International Council for Medical Care of the Radiation-Exposed / I. Shigematsu [et al.] // JAMA. - 1993. - Vol. 272. - P. 90.

36. Отличительные характеристики злокачественных новообразований у населения Алтайского края, подвергшегося длительному радиационному воздействию вследствие многолетних испытаний ядерных зарядов на Семипалатинском полигоне / А.Ф. Лазарев [и др.] // Вопр. онкологии. - 1995. - Т. 41, № 2. - С. 23-25.

37. Булдаков, Л.А. Радиоактивные вещества и человек / Л.А. Булдаков. - М.: Энергоатомиздат, 1990. - 160 с.

38. Барабой, В. А. Проблема перекисного окисления в радиобиологии / В.А. Барабой, Е.Е. Чеботарев // Радиобиология. - 1986. - Т. 26, №5. - С. 591-597.

39. Коломийцева, И. К. Радиационная биохимия мембранных липидов / И. К. Коломийцева. - М.: Наука, 1989. - 181 с.

40. Рассела, Р. С. Радиоактивность и пища человека / Р.С. Рассела; под ред. Р.С. Рассела. - М.: Атомиздат, 1971. - 376 с.

41. Морфологическая оценка изменения структуры слизистой оболочки желудка детей и подростков, подвергшихся радиационному воздействию после аварии на ЧАЭС / А. И. Герасимович [и др.] // Научно-практические аспекты сохранения здоровья людей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС: тез. докл. науч. конф., Гомель, 15-17 апр. 1992 г. / НИИ радиац. медицины. - Минск, 1992. - С. 180-181.

42. Патоморфоз хронических гастритов у детей и подростков Беларуси в условиях экологического воздействия после катастрофы на ЧАЭС / А.Н. Аринчин [и др.]; под ред. Н.А. Гресь, Т.И. Поляковой. - Минск, 1995. - 203 с.

43. Лушников, Е. Ф. Радиологическая культура патологоанатома / Е.Ф. Лушников, В.Ф. Степаненко // Архив патологии. - 2008. - Т. 70. - С. 58-60.

44. Ильенко, А. И. Экология животных в радиационном биогеоценозе / А. И. Ильенко, Т.П. Крапивко. - М.: Наука, 1989. - 224 с.

45. Гончарова, Р. И. Биологические эффекты в природных популяциях мелких грызунов. Описание стационаров. Динамика концентраций г-излучающих радионуклидов в популяциях двух видов мелких млекопитающих / Р.И. Гончарова, Н.И. Рябоконь // Радиац. биолог. радиоэкология. - 1998. - Т. 38, № 5. - С. 737-745.

46. Environmental impact of the Chernodyl fallout: mutagenesis in bank vole from Sweeden / M. Cristaldi [et al.] // Int. J. Radiat. Biol. - 1991. - Vol. 59. - P. 31-40.

47. Accumulation of Cs 137 and Sr 90 from abiotic and biotic sourses in rodents at Chornobyl, Ukrain / R. K. Сhesser [et al.] // Environ. Toxicol. Chem. - 2001. - Vol. 20. - P. 1927-1935.

48. Long-term development of the radionuclide exposure of murine rodent populations is Belarus after the Chernobyl accident / N. I. Ryabokon [et al.] // Radiat. Environ. Biophys. - 2005. - Vol. 44. - P. 169-181.

49. Рябоконь, Н. И. Динамика радиоэкологических и генетических процессов в популяциях модельных видом млекопитающих при радиоактивных загрязнениях экосистем / Н. И.Рябоконь, Р.И. Гончарова // Радиация и экосистемы: материалы Междунар. науч. конф., Гомель, 16-17 окт. 2008 г. / РНИУП Институт радиологии. - Гомель, 2008. - С. 246-249.

50. Наяунасць радыёнуклідау у арганізме людзей, якія жывуць на забруджанай у выніку аварыі на ЧАЭС тэрыторыі / М. Р. Паплыка [і інш.] // Весці Акад. навук Беларусі. - 1993. - № 3. - С. 54-58.

51. Распределение 137Сs по органам и тканям диких кабанов, обитающих на территории национального парка «Припятский» / А. В. Углянец [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2006. - № 2 (8). - С. 128-133.

52. Kaneko, S. Epidemiological analysis of site relationships of synchronous and metachronous multiple primary cancers in the National Cancer Center / S. Kaneko, N. Yamaguchi // Jpn. J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 29. - P. 96-105.

53. Чиссов, В.И. Первично-множественные злокачественные опухоли: рук-во для врачей / В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг; под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. - М.: Медицина, 2000. - 336 с.

54. Kobayashi, Y. Occurrence of multiple primary cancer at the National Cancer Center Hospital / Y. Kobayashi, H. Arimoto, S. Watanabe // Jpn. J. Clin Oncol. - 1991. - Vol. 21. - P. 233-251.

55. Warren, S. Multiple primary malignant tumors, a survey of the literature and statistical study / S. Warren, T. Ehrenreich // Am. J. Cancer. - 1932. - Vol. 16. - P. 1353.

56. Слинчак, С. М. Множественные злокачественные опухоли / С. М. Слинчак. - Киев: Здоровье, 1968. - 192 с.

57. Зисман, И.Ф. Клинические аспекты первичной множественности злокачественных новообразований / И.Ф. Зисман, Г.Д. Кириченко. - Кишинев: Штиинца, 1978. - 148 с.

58. Мосидзе, Б.А. Операбельность и отдаленные результаты лечения рецидивов и метахронных злокачественных опухолей толстой кишки / Б.А Мосидзе, Н. Н. Симонов, Л. И. Снежко // Вестн. хирургии. - 1978. - Т. 126, № 6. - С. 32-35.

59. Koopenfels, R.V. Mehrfach malignome / R.V. Koopenfels, G. Thiede // Strahlentherapie. - 1973. - Vol. 146, № 6. - P. 619-632.

60. Ekelund, G.R. Multiple carcinomas of the colon and rectum / G.R. Ekelund, B. Pihl // Cancer. - 1974. - Vol. 33, № 6. - P. 1630-1634.

61. Rao, D.B. Multiple primary malignancy in the elderly / D.B. Rao, R.R. Batina, M. Ray // J. Amer. Geriatr. Soc. - 1978. - Vol.26, № 11. - P. 526-527.

62. Bone carcinoma ase second malignant neoplasm in children; influence of radiation and genetic predisposition / A.T. Meadows [et al.] // Cancer. - 1980. - Vol.46, № 12. - P. 2603-2606.

63. Паяниди, Ю. Г. Первично-множественные злокачественные опухоли женских половых органов: клиники, закономерности развития и прогноз / дис. … д-ра мед. наук: 14.00.14 / Ю. Г. Паяниди. - М., 2006. - 222 л.

64. Эпидемиология первично-множественного рака мочевыводящей системы у женщин и мочеполовой системы у мужчин в Алтайском крае / Д. И. Ганов [и др.] // Проблемы клин. медицины. - 2006. - № 1 (5). - С. 50-53.

65. Сельчук, В. Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития): дис. … д-ра мед. наук: 14.00.14 / В.Ю. Сельчук. - М., 1994. - 386 л.

66. Проблемы учета больных с первично-множественными опухолями / В.М. Мерабишвили [и др.] // Избр. вопр. онкологии: матер. Междунар. науч.-практ. конф., Барнаул, 20-21 июля 1999 г. - Барнаул, 1999. - С. 48-50.

67. Crocetti, E. Synchronous and metachronous diagnosis of multiple primary cancers / E. Crocetti, S. Arniani, E. Buiatti // Tumor. - 1998. - Vol. 84, № 1. - P. 9-13.

68. РЖ при первично-множественных злокачественных опухолях / В.И. Чиссов [и др.] // Первично-множественные злокачественные опухоли / Чиссов [и др.]; под. ред. В.И. Чиссова, А. Х. Трахтенберга. - М., 2000. - С. 233-241.

69. Features of second primary cancer in patients with gastric cancer / Y. Ikeda [et al.] // Oncology. - 2003. - Vol. 65. - P. 113-117.

70. Takekuni, K. The risk of second malignancy after adjuvant chemotherapy for stomach cancer / K. Takekuni, H. Furukawa, H. Tsukuma // Gastric Cancer. - 1999. - Vol. 2. - P. 206-209.

71. Treatment for second malignancies after gastrectomy for stomach cancer / H. Furukawa [et al.] // Hepatogastroenterology. - 1996. - Vol. 43. - P. 194-198.

72. Synchronous and metachronous primary malignancies in organs other than the stomach in patients with early gastric cancer / M. Ikeguchi [et al.] // Hepatogastroenterology. - 1995. - Vol. 42. - P. 672-676.

73. Скоропад, В. Ю. Результаты лечение первично-множественных злокачественных опухолей с локализацией одной из них в желудке / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов // Вопр. онкологии. - 2007. - Т. 53, № 3. - С. 298-303.

74. Залуцкий, И. В. Оптимизация диагностики первично-множественных синхронных злокачественных новообразований и раннего выявления метахронных опухолей / И. В. Залуцкий. - Минск, 2009. - С. 2-6.

75. Nationwide cancer incidence in Korea, 1999-2001. First result using the national cancer incidence database / H. R. Shin [et al.] // Cancer Res. Treat. - 2005. - Vol. 37. - P. 325-331.

76. Multiple primary malignant neoplasm with colorectal cancer / H. C. Kim [et al.] // J. Korean Cancer Assoc. - 1998. - Vol. 30. - P. 668-674.

77. Multiple primary cancer: an experience at the Cancer Institute Hospital with special reference to colorectal cancer / M. Ueno [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 8. - P. 162-167.

78. Clinical features of second other-site primary cancers among sporadic colorectal cancer patients-a hospital-based study of 3,722 cases / J. M. Chiang [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2004. - Vol. 59. - P. 1341-1344.

79. Synchronous gastric cancer in primary sporadic colorectal cancer patients in Korea / S. B. Lim [et al.] // Int. J. Colorectal Dis. - 2008. - Vol. 23. - P. 61-65.

80. The risk of subsequent primary cancers after colorectal cancer in southeast England / H.S. Evans [et al.] // Gut. - 2002. - Vol. 50. - P. 647-652.

81. Early gasrtic cancer / T. Lehnert [et al.] // Amer. J. Surg. - 1989. - Vol. 157. - P. 202-207.

82. Резяпкин, В.В. Первично-множественный метахронный рак тонкой и толстой кишки / В.В. Резяпкин, А.Б. Рыжаков // Клин. хирургия. - 1989. - № 5. - С. 60-61.

83. Upper gastrointestinal polips in Gardners syndrome / R.W. Burt [et al.] // Gastroenterology. - 1984. - Vol.86. - P. 295-301.

84. Metachronous gastric cancer after endoscopic resection: how effective is annual endoscopic surveillance? / N. Takeshi [et al.] // Gastric Cancer. - 2006. - Vol. 9. - P. 93-98.

85. Uemura, N. Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer in Japan / N. Uemura, S. Okamoto // Gastroenterol. Clin. North. Am. - 2000. - Vol. 29. - P. 819-827.

86. Guo-qing, S. Synchronous Multiple Primary Gastric Carcinomas: A Case Report / S. Guo-qing // Clin. Oncol. Cancer Res. - 2010. - Vol. 7. - P. 64-66.

87. Study of clinicopathological factors associated with the occurrence of synchronous multiple gastric carcinomas / N. Toshikatsu [et al.] // Gastric Cancer. - 2009. - Vol. 12. - P. 23-30.

88. Clinicopathological Characteristics of Synchronous Multiple Gastric Cancers in Chinese: An Analysis of 44 Cases / Zh. Rui-shan [et al.] // Chin. J. Cancer Res. - 2009. - Vol. 21, № 2. - P. 130-134.

89. Свиридов, А.А. Рак желудка в аспекте синхронных первично-множественных злокачественных новообразований: дис. … кан. мед. наук: 14.00.14 / А.А. Свиридов. - М., 2003. - 143 л.

90. Очерки первичной множественности злокачественных опухолей / А.В.Важенин [и др.]. - Челябинск: Иероглиф, 2000. - 314 с.

91. Lynch, H.T. Differential diagnosis of the cancer family syndrome / H.T. Lynch, A.J. Krush // Surg.Gynec. Obstet. - 1973. - Vol. 136. - P. 221-224.

92. Anderson, D. E. Genetic study of breast cancer: identification of high risk group / D.E. Anderson // Cancer. - 1974. - Vol. 34. - P. 1090-1097.

93. Ременник, Л. В. Состояние внешней среды в России / Л. В. Ременник, А. В. Тарасова // Злокачественные новообразования в России в 1980-1995 годах / Л.В. Ременник; под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Л.В. Ременник. - М., 1998. - С. 20-31.

94. Ременник, Л.В. Эпидемиология злокачественных новообразований / Л.В. Ременник, В.В. Старинский; под. ред. В.И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. - М., 2000. - С. 30-35.

95. Ханов, А.М. К вопросу частоты, распространенности и некоторых причин первично-множественных новообразований / А.М. Ханов, К.Ш. Ганцев // Соврем. технологии в онкологии: материалы VI Всерос. съезда онкологов. - М., 2005. - Т. 2. - С. 95-96.

96. Распространенность и риск возникновения первично-множественных опухолей по материалам популяционного канцер-регистра / Ш.Х. Ганцев [и др.] // Рос. онкол. журн. - 1998. - № 5. - С. 4-7.

97. Секержинская, Е. Л. особенности распространения первично-множественных злокачественных новообразований и их взаимосвязь с экзогенными факторами на модели Алтайского края: авторефер. … дис. канд. мед. наук: 14.01.12, 14.01.17 / Е.Л. Секержинская. - Барнаул: Университет, 2010. - 17 с.

98. Nakamura, K. Carcinoma of the stomach in incipient phase: its histo-genesis and histological appearances / K. Nakamura, H. Sugano, K. Takagi // Gann. - 1968. - Vol. 59, № 3. - P. 251-258.

99. Changes in the histologic types of gastric carcinoma in Japan / Y. Kato [et al.] // Cancer. - 1981. - Vol. 48, № 9. - P. 2084-2087.

100. Gastric Cancer treatment guidelines / Japanese Gastric Cancer Association. - 2nd ed. - Tokyo: Kanehara, 2004. - 156 p.

101. Mьller, G. General guidelines for surgery and pathology of the Japanese Research Society for Gastric Cancer / G. Muller // Chirurg. - 1985 - Vol. 56, № 8. - P. 539-552.

102. Mulligan, R.M. Histogenesis and biologic behavior of gastric carcinoma: study of one hundred thirty-eight cases / R.M. Mulligan, R.R. Rember // A. M. A. Arch. Pathol. - 1954. - Vol. 58, № 1. - P. 1-25.

103. Kubo, T. Histologic appearance of gastric carcinoma in high and low mortality countries: comparison between Kyushu, Japan and Minnesota / T. Kubo // Cancer. - 1971. - Vol. 28, № 3. - P. 726-734.

104. Sugano, H. Pathologic studies of human gastric cancer / H. Sugano, K. Nakamura, Y. Kato // Acta Pathol. Jpn. - 1982. - Vol. 32. - Suppl. 2. - P. 329-347.

105. Correlation of histological classifications of gastric carcinomas with location and prognosis / C. N. Demirkan [et al.] // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2002. - Vol. 26, № 6-7. - P. 610-615.

106. Goseki, N. Differences in the mode the extension of gastric cancer classified by histological types; new histological classification of gastric carcinoma / N. Goseki, T. Takizawa, M. Koike // Gut. - 1992. - Vol. 33. - P. 606-612.

107. Luminita, I. Overepression of p53 in gastric carcinomas and it's correlation with lauren and goseki classification / I. Luminita, T. Ovidiu // Sectiunea Genetica si Biologie Moleculara. - 2009. - Vol.10. - P. 69-76.

108. Данилова, И. А. Комплексное изучение основных морфологических форм рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки / И.А. Данилова, Н.М. Аничков // Архив патологии. - 2009. - № 5. - С. 27-31.

109. Анализ современного патоморфоза рака желудка на популяционном уровне / И.А. Данилова [и др.] // Мед. акад. журн. - 2008. - Т. 8, № 3. - С. 35-45.

110. Данилова, И.А. Опухоли желудка / И.А. Данилова // Атлас патологии опухолей человека / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков. - М.: Медицина, 2005. -Гл. 9. - С. 199-212.

111. Jarvi, O. Gastric glandular tumours provided with excretory ducts, and criticism of the theory of the tumours arising in heterotopic pancreas. Observations on the occurrence of atypical glands in the stomach / O. Jarvi, P. Lauren // Acta pathol. microbiol. scand. - 1964. - Vol. 62. - P. 1-23.

112. Morson, B.C. Carcinoma arising from areas of intestinal metaplasia in the gastric mucosa / B.C. Morson // Brit. J. Cancer. - 1955. - Vol. 9. - P. 377-385.

113. Vu, T. H. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology / T.H. Vu, Z. Werb // Genes Dev. - 2000. - Vol. 14. - P. 2123-2133.

114. Пугачев, К.К. Антигены опухолей желудочно-кишечного тракта: иммунохимическая, иммуногистологическая характеристики и перспективы использования: дис … д-ра мед. наук: 14.00.14 / К.К. Пугачев. - М., 1992. - 351 с.

115. Франк, Г.А. Антигенные маркеры предрака и рака желудка / Г.А. Франк, К.К. Пугачев // Архив патологии. - 1990. - № 3. - С. 72-75.

116. Иммуноморфология опухолевых маркеров при хроническом гастрите и раке желудка / Ю. В. Крылов [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2005. - №3. - С.13-19.

117. Биологические маркеры опухолей в клинике - достижения, проблемы, перспективы / Е. Н. Кушлинский [и др.] // Рос. биотерапевт. журн. - 2009. - Т. 8, №3. - С. 95-102.

118. Значение HER-2/NEU при раке желудка / А.Н.Луд [и др.] // Соврем. онкология. - 2010. - Т. 12, №2. - C. 3-6

119. Чумаков, П. М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П.М. Чумаков // Успехи биол. химии. - 2007. - Т. 47. - С. 3-52.

120. Growth arrest induced by wild-type p53 protein blocks cells prior to or near the restriction point in late G1 phase / D. Lin [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89, № 19. - P. 9210-9214.

121. Complementation by wild-type p53 of interleukin-6 effects on M1 cells: induction of cell cycle exit and cooperativity with c-myc suppression / N. Levy [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 1993. - Vol. 13, № 12. - P. 7942-7952.

122. Barak, Y. Enhanced binding of a 95 kDa protein to p53 in cells undergoing p53-mediated growth arrest / Y. Barak, M. Oren // EMBO J. - 1992. - Vol. 11, № 6. - P. 2115-2121.

123. Prokocimer, M. Structure and function of p53 in normal cells and their aberrations in cancer cells: projection on the hematologic cell lineages / M. Prokocimer, V. Rotter // Blood J. - 1994. - Vol. 84, № 8. - P. 2391-2411.

124. Chiou, S.K. Bcl-2 blocks p53-dependent apoptosis / S.K. Chiou, L. Rao, E. White // Mol. Cell. Biol. - 1994. - Vol. 14, № 4. - P. 2556-2563.

125. Chen, J. Regulation of transcription functions of the p53 tumor suppressor by the mdm-2 oncogene / J. Chen, J. Lin, A.J. Levine // Mol. Med. - 1995. - Vol. 1, № 2. - P. 142-152.

126. Regulation of p53 levels by the E1B 55-kilodalton protein and E4orf6 in adenovirus-infected cells / E. Querido [et al.] // J. Virol. - 1997. - Vol. 71, № 5. - P. 3788-3798.

127. Levine, A.J. The first 30 years of p53: growing ever more complex / A.J. Levine, M. Oren // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 9, № 10. - P. 749-758.

128. Hydrogen peroxide-induced apoptosis is CD95-independent, requires the release of mitochondria-derived reactive oxygen species and the activation of NF-kappaB / A. Dumont [et al.] // Oncogene. - 1999. - Vol. 18, № 3. - P. 747-757.

129. Brunelle, J.K. Control of mitochondrial apoptosis by the Bcl-2 family / J.K. Brunelle, A. Letai // J. Cell. Sci. - 2009. - Vol. 122. - Pt. 4. - P. 437-441.

130. Bcl-2 proto-oncogene expression in normal and neoplastic human myeloid cells / D. Delia [et al.] // Blood J. - 1992. - Vol. 79, № 5. - P. 1291-1298.

131. Bcl-x is expressed in embryonic and postnatal neural tissues and functions to prevent neuronal cell death / M. Gonzбlez-Garcнa [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92, № 10. - P. 4304-4308.

132. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров [и др.]; под ред. С.В. Петрова, Н.Г. Райхлина. - 2-е изд. - Казань: Титул, 2000. - 288 с.

133. Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности интестинального и диффузного типов карцином желудка / И. В. Степанов [и др.] // Сибир. онкол. журн. - 2010. - № 4. - С. 55-65

134. The product of the human c-erbB-2 gene: a 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine kinase activity / Т. Akiyama [et al.] // Science. - 1986. - Vol. 232. - P. 1644-1646.

135. Антонеева, И.И. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника / И.И. Антонеева, С.Б. Петров // Онкология. - 2008. - Т. 10, №2. - С. 234-237.

136. Особенности экспрессии молекулярно-биологических маркеров пролиферации и апоптоза у больных раком легкого / Н. В. Севостьянова [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2004. - № 2 (112). - С. 49-53.

137. Apoptosis in Barrett's oesophagus following antireflux surgery / L.Q. Chen [et al.] // Br. J. Surg. - 2002. - Vol. 89, №11. - Р. 1444-1449.

138. Reproducibility of p53 and Ki-67 immunoquantitation in Barrett's esophagus / W. Polkowski [et al.] // Anal. Quant. Cytol. Histol. - 1997. - Vol. 19, № 3. - Р. 246-254.

139. Expression of p53, c-erB-2 and Ki67 in intestinal metaplasia and gastric carcinoma / Y. Zheng [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 339-344.

140. Mucin phenotypic and p53 gene abnormality of gastric super-minute well-differentiated adenocarcinoma: Re-evaluation with relationship between histogenesis of well-differentiated adenocarcinoma and intestinal metaplasia in distal stomach / R. Wada [et al.] // J. of Carcinogenesis. - 2005. - Vol. 4. - P. 14-21.

141. Аруин, Л.И. Инфекция Helicobacter pylori канцерогенна для человека / Л.И. Аруин // Архив патологии. - 1997. - Т. 59, № 3 - С. 74-78.

142. The bcl-2 proto-oncogene and the gastrointestinal epithelial tumor progression model / M.P. Bronner [et al.] // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 146, № 1. - P. 20-26.

143. Seagusa, M. Bcl-2 expression and its association with cell kinetics in human gastric carcinomas and intestinal metaplasia / M. Seagusa, Y. Takano, I. Okayasu // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1995. - Vol. 121. - P. 357-363.

144. Lauwers, G.Y. Immunohistochemical evidence of aderrant bcl-2 protein expression in gastric epithelial dysplasia / G.Y. Lauwers, G.V. Scott, J. Hendricks // Cancer. - 1994. - Vol. 73. - P. 2900-2904.

145. The role of p53 in spontanejus and radiation - induced apoptosis in the gastrointestinal tract of normal and p53 - deficient mice / A.J. Merritt [et al.] // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 614-617.

146. Балабеков, А. В. Пролиферация и апоптоз при Н. pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите с метаплазией эпителия, / А.В. Балабеков, В.Д. Пасечников, С.З. Чуков // Кубан. науч. мед. вестн. - 2009. - № 6 (111). - С. 93-97.

147. Зорькин, В.Т. Исследование биомолекулярных маркеров и активности неоангиогенеза при раке желудка: автореф. … дис. канд. мед. наук: 14.01.12, 14.03.02 / В.Т. Зорькин; СибГМУ. - Томск, 2010. -26 с.

148. Levine, A.J. The p53 pathway: what questions remain to be explored? / A.J. Levine, W. Ни, Z. Feng // Cell Death Differ. - 2006. - Vol. 13. - P. 1027-1036.

149. Expression of Cyclooxygenase-2, p53 and Ki-67 in Gastric Cancer / W-S. Lee [et al.] // J. Korean. Med. Sci. - 2006. - Vol. 21. - P. 871-876.

150. Lee, K.E. Prognostic Significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in Gastric Cancer / K.E. Lee, H-J. Lee, Y.H. Kim // Jap. J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 33. - P. 173-179.

151. Данилова, И.А. Клинико-морфологический и популяционный анализ рака желудка с оценкой критериев выживаемости: автореф. … дис. д-ра мед. наук: 14.03.02 / И.А. Данилова; СПбГМУ им. И. П. Павлова. - СПб., 2011. - 50 с.

152. Clinicopathologic and Immunohistochemistry Characterization of Synchronous Multiple Primary Gastric Adenocarcinoma / R. Jr. Ulusses [et al.] // J. Gastrointest. Surg. - 2007. - Vol. 11. - P. 233-239.

153. Alternations of p53 gene, microsatellite instability and proliferation associated antigen Ki-67 in the synchronous multiple colorectal cancers/ Н. Asakawa [et al.] // Nipp. Shokakib. Gak. Zas. - 2001. - Vol. 98. - P. 1263-1271.

154. Ганьшина, И.П. Герцептин: новые перспективы в лечении рака / И.П. Ганьшина, Е.В. Степнова // Фарматека. - 2002. - №12. - С. 28-32

155. Freguencies of HER-2/neu expression and gene amplification in patients with oesophagel squamous cell carcinoma / K. Mimura [et al.] // Br. J. Cancer. - 2005. - Vol. 92. - P. 1253-1260.

156. Rubin, I. The basic biology of HER2 / I. Rubin, Y. Yarden // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. - P. 3-8.

157. C-erbB-2 oncoprotein expression related to chemoradioresistance in ecophageal squamous cell carcinoma / M. Akamatsu [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - Vol. 57. - P. 1323-1327.

158. HER-2overexpression (+3) in patients with squamous cell esophageal carcinoma with poorer survival / M. Dreilich [et al.] // Dis. Esophagus. - 2006. - Vol. 19, N 4. - P. 224-231.

159. Diffuse EGFR staining is associated with reduced overall survival in locally advanced oesophageal squamous cell cancer / L. Gibault [et al.] // Br. J. Cancer. - 2005. - Vol. 93. - P. 107-115.

160. Epidermal growth factor receptor and cyclin D1 are independently amplified and overexpressend in esophageal squamous cell carcinoma / P. Sunpaweravong [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 131. - P. 111-119.

161. Иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста при плоскоклеточном раке пищевода / В.В. Делекторская [и др.] // Архив патологии. - 2010. - Т. 72, №5. - С. 3-6.

162. Falck, V.G. C-erbB-2 oncogene product staining in gastric adenocarcinoma. An immunohistochemical study / V.G. Falck, W.J. Gullick // J. Pathol. - 1989. - Vol. 159. - P. 107-111.