Создание и испытание новых лекарственных препаратов

9. Висмута нитрат основной: физические свойства, испытание на подлинность, количественное определение, применение, хранение

Bismuthi subnitras - висмута основной нитрат

Висмута нитрат основной - белый аморфный порошок, практически нерастворим в воде и этаноле, растворим в кислотах (азотной, хлороводородной). Однако смоченный водой, он окрашивает синюю лакмусовую бумагу в красный цвет вследствие гидролиза с образованием азотной кислоты и гидроксида висмутила:

O=Bi?O?Bi+ H2O> HNO3 + 2 Bi

Химический состав висмута нитрата основного непостоянен. Указанная структура в наибольшей степени соответствует фармакопейному препарату. Однако в нем могут содержаться примеси и других основных солей нитрата висмута различной степени гидролиза.

Ангидридная гидратированная смесь гидроксида висмутила (висмутила нитрат)(дигидроксинитрат)и висмутила нитрата

Подлинность висмута нитрата основного устанавливают прокаливанием, которое приводит к разложению с образованием желто-бурых паров (диоксид азота) и желтого остатка (оксид висмута).

При добавлении сульфида натрия к раствору висмута нитрата основного в минеральной кислоте выпадает коричнево-черный осадок (сульфид висмута):

2Bi(NO3)3+3Na2S ->Bi2S3 v+6NaNO3

Если взболтать около 0,1 г висмута нитрата основного с разведенной серной кислтой, а затем профильтровать, то после добавления к фильтрату 2 капель раствора йодида калия образуется черный осадок иодида висмута, растворимый в избытке реактива с образованием желто-оранжевого раствора комплексной соли:

Bi2(SO4)3++6KI->2BiI3v+3K2SO4

BiI3+KI->KBiI4

Висмута натрат основной в соответствии с требованиями ФС проверяют на кислотность водного извлечения (после 30 мин взбалтывания и 6-ти часового настаивания 5 г лекарственного вещества с 75 мл воды). Проверяют потерю в массе при высушивании (не болеем3%), микробиологическую частоту (ГФ XI, вып. 2, с. 193) Устанавливают так же предельное содержание солей щелочных и щелочноземельных металлов (не более 0,5%), карбонатов, сульфатов, хлоридов, солей аммония, , меди, серебра, свинца, мышьяка и теллура.

Испытания на чистоту. В природе висмутовые руды могут включать медь, свинец, цинк, мышьяк, теллур. Поэтому препарат может быть загрязнен этими элементами.

Медь обнаруживают, растворив ЛС в азотной кислоте и осадив основные соли висмута, образовавшиеся вследствие гидролиза при разбавлении и нагревании раствора. Фильтрат после добавления аммиака должен оставаться бесцветным. В присутствии меди образуется ультрамариновый аммиачный комплекс.

Для обнаружения свинца используют тот же фильтрат, что и в случае обнаружения меди. При добавлении к нему разведенной серной кислоты в присутствии ионов свинца образуется белая муть.

Определение мышьяка и теллура проводят по методу ГФ XI, используя в качестве восстановителя гипофосфит натрия:

2Na(H2PO2) + Na2TeO3 > Te + 2Na2(HPO3) + H2O

Образуется темное окрашивание за счет выделения элементных форм.

Вследствие высокой токсичности мышьяка и часто недопустимости его присутствия в ЛС применяют чувствительные реакции для его обнаружения.

Соли щелочных и щелочно-земельных металлов определяют, предварительно растворив ЛС в соляной кислоте и осадив сульфид висмута. Фильтрат выпаривают досуха и остаток прокаливают до постоянной массы. Остаток оксидов и неразложившихся солей не должен превышать 0,5 %.

Содержание карбонатов не должно превышать количество, которое можно обнаружить по выделению углекислого газа при добавлении к 1 мг препарата 3 мл азотной кислоты. Соли аммония не должны обнаруживаться по запаху при кипячении 1 г препарата с 5 мл раствора натрия гидроксида.

Количественное определение выполняют комплексон метрическим методом. Навеску, растворенную в нагретой азотной кислоте, титруют в 0,05М раствором трилона Б (ЭДТА Na2) в присутствии индикатора ксиленолового оранжевого или пирокатехинового фиолетового. В процессе титрования титрования титрант связывает ионы висмута, образовавшиеся при растворении лекарственного вещества в азотной кислоте, в комплексное соединение..

Выделяющаяся азотная кислота не мешает титрованию, так как соли висмута количественно взаимодействуют с ЭДТА Na2 при рН 2-4.

Окрашенное комплексное соединение пирокатехинового фиолетового с ионом висмута имеет меньшую константу устойчивости, чем Bi3+ с динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты. При титровании ЭДТА Na2 отбирает ион висмута у индикатора и свяывает егов более прочный комплекс, не имеющей окраски. В эквивалентной точке выделяется свободный индикатор, который придает раствору желтую окраску. Учитывая непостоянство состава висмута нитрата основного, расчет содержания проводят по оксиду висмута, которого должно быть 79-82%.

Применяется в качестве вяжущего и антисептического средства при желудочно-кишечных заболеваниях. Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г. Входит в состав комбинированных антацидных препаратов (таблетки «Викалин», «Викаир» и др.). Применяют наружно в виде мази и присыпки (5 -10 %) при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек.

Хранение: в хорошо укупоренных банках в сухом, защищенном от света месте без доступа воздуха. При доступе влаги и света он постепенно гидролизуется с образованием азотной кислоты и оксидов азота.

10. Препараты соединений магния, применяемые в медицинской практике: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

Соединения магния применяют в медицинской практике в виде магния оксида, магния сульфата.

Соединения магния играют большую роль в деятельности центральной нервной системы млекопитающих. По физиологическому действию является антагонистом ионов кальция. Так, если соли магния вызывают наркоз и паралич, то ионы кальция снимают их действие. Аналогично, действие, оказываемое соединениями кальция, подавляется солями магния.

Магния оксид и магния сульфат различаются по физическим свойствам

Магния оксид: легкий, рыхлый порошок белого цвета, легко впитывает воду. Практически нерастворим в воде, растворим в разведенной соляной кислоте. Температура плавления -- 2825 °C.температура кипения -- 3600 °C.Плотность=3,58 г/см3.

Сульфат магния -- белый гигроскопичный порошок, кристаллы ромбической сингонии, параметры ячейки a = 0,482 нм, b =0,672 нм, c = 0,833 нм. При температуре 1010°С происходит переход в другую ромбическую фазу.

Образует несколько кристаллогидратов: MgSO4*nH2O, где n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12.

Наиболее изучены кристаллогидраты MgSO4*7H2O, MgSO4*6H2O и MgSO4*H2O.

Испытание на подлинность Подлинность препаратов магния определяется реакциями на магний-ион и на соответствующий анион соли.

Оксид магния переводят в растворимое состояние обработкой минеральной кислотой:

MgO + 2HCl > MgCl2+H2O

Основной официнальной реакцией на магний является образование белого мелко кристаллического осадка двойного фосфата аммония и магния.

MgCl2 + Na2HPO4 + NH3> NH4MgPO4v + NaCl

Проводится эта реакция действием на растворимую соль магния двузамещенным фосфатом натрия в аммиачном растворе в присутствии NН4С1 (аммиачный буферный раствор, рН 9,25). Присутствие аммиачной буферной системы необходимо во избежание образования аморфного осадка гидроксида магния.

Испытания на подлинность можно осуществлять, используя микрокристаллоскопическую реакцию капельным методом на предметном стекле. При быстрой кристаллизации образуется кристаллогидрат характерной формы.

Ион магния Мg2+ можно также обнаружить, осаждая его избытком гидроксида натрия. Образующийся Мg(ОН)2 представляет собой белый студенистый осадок, не растворимый в избытке раствора гидроксида натрия. При добавлении нескольких капель йода осадок приобретает темно-коричневую окраску.

Реакция с 8-оксихинолином в присутствии аммиака и хлорида аммония (аммиачный буфер) приводит к образованию зелено-желтого кристаллического осадка внутри-комплексного оксихинолината магния.

Очень чувствительной является реакция с хинализарином. Спиртовой раствор органического реактива при добавлении щелочи окрашивается в сине-фиолетовый цвет. В присутствии ионов Мg2+ окраска переходит из фиолетовой в васильково-синюю, что связано с образованием комплексного соединения.

Испытания на чистоту. В природе соединения магния обычно встречаются одновременно с минералами щелочноземельных элементов - кальция, бария, бериллия, а некоторые силикаты наряду с магнием содержат железо, поэтому в качестве примесей препараты магния могут содержать кальций, барий, железо, карбонаты щелочных металлов, тяжелые металлы.

ГФ устанавливает допустимый предел каждой примеси: кальция не более 0,15%, растворимых карбонатов не более 1,25%, железа не более 0,03 %, тяжелых металлов не более 2,5•103%. Потеря массы при прокаливании не должна превышать 5 %.

Если исходное сырье для получения препаратов магния было плохо очищено от примесей железа, то и ЛС магния может быть слегка окрашено. Поэтому ГФХ регламентирует для препаратов магния определять прозрачность и цветность растворов.

В зависимости от способа получения ЛС магния могут содержать также примеси сульфатов, хлоридов. Содержание хлоридов не должно превышать 0,02 %, а сульфатов - 0,05 %. Если для обработки сырья использовалась серная или соляная кислоты, загрязненные мышьяком, в препарате может присутствовать также примесь мышьяка (не более 2 * 10-4%).

Количественное определение. Официальным методом количественного определения ЛС магния является комплексон метрический. При этом в качестве индикатора используется чаще всего кислотный хромовый черный специальный (эриохром черный Т). Его обычно применяют в кристаллическом виде.

Кислотный хромовый черный специальный взаимодействует при рН 9,5 - 10 с образованием непрочного винно-красного комплекса.

Титрант - 0,05 М раствор трилона-Б (ЭДТАNа2) связывает находящиеся в растворе ионы магния в комплексное соединение.

Поскольку при этом происходит выделение серной кислоты, для поддержания оптимального значения рН среды необходимо добавлять аммиачный буферный раствор.

В эквивалентной точке, когда все ионы магния будут связаны в комплексное соединение металл - ЭДТА Nа2, титрант вступает во взаимодействие с ионами магния, содержащимися в составе комплекса металл-индикатор. Последний имеет меньшую константу устойчивости, чем комплексное соединение ЭДТА Nа2 -металл, поэтому происходит разрушение комплекса индикатора с ионами магния. При этом красно-фиолетовая окраска раствора переходит в синюю окраску свободного индикатора:

Содержание магния в ЛС может быть определено также гравиметрическим методом (фармакопейный метод). При этом для осаждения используют как неорганические, так и органические реагенты.

Хранение. Соединения магния хранят в хорошо укупоренной таре, так как магния оксид взаимодействует с углекислым газом и влагой, содержащимися в воздухе, образуя примесь карбоната и гидроксида магния:

Магния сульфат в плохо укупоренной таре постепенно теряет кристаллизационную воду.

Магния оксид в дозах 0,5-1-3 г применяют при повышенной кислотности желудочного сока. Магния сульфат проявляет слабительный эффект при приеме внутрь больших доз (10-30г). При парентеральном введении 20-25%-ных растворов магния сульфат оказывает успокаивающее действие, поэтому его назначают в качестве седативного, противо судорожного, спазмолитического средства.

11. Препараты железа и его соединений: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

Железо широко распространено в природе. Так, в обычных почвах его содержание достигает 4 %. Функции железа в организме многочисленны и разнообразны. При общем содержании железа в организме человека 3 - 5 г 70 % сосредоточено в эритроцитах, где его концентрация составляет 20 мМ. В остальных тканях концентрация железа лишь 0,3 мМ; в основном - это разного рода резервные формы элемента.

Получение. Гептагидрат сульфата железа FeSO4•7H2O содержит природный минерал мелантерит. Его получают также, растворяя избыток восстановленного железа в 25-30%-ном растворе серной кислоты, при нагревании до 800С:

Fe + Н2SO4 > FeSO4•+ H2^

В медицинской практике применяют железа (II) сульфат.

Свойства. Ferrous Sulfate (Ferri (II) sulfas) - железа (II) сульфат FeSO4•H2O - светло-зеленый кристаллический порошок или прозрачные кристаллы светло-зеленого цвета. На воздухе выветривается. Железа (II) сульфат легко растворим в воде с образованием растворов слабокислой реакции. Практически не растворим в спирте. Окисляется на воздухе, приобретая бурую окраску.

.Определение подлинности. Катион железа (II) можно обнаружить с помощью различных реакций. ФС рекомендует для этого реакцию образования синего осадка турнбулевой сини при действии раствором гексацианоферрата(III) калия:

FeSO4 + K3[Fe(CN)6] > FeK[Fe(CN)6]v+ K2SO4

C cульфид-ионами катионы железа (II) образуют черный осадой сульфида:

FeSO4 + Na2S > FeSv+ Na2SO4

Из неофициальных реакций наиболее чувствительным реактивом является спиртовой раствор диметилглиоксима (реактив Чугаева), который образует с солями железа (II) внутрикомплексное соединение кроваво-красного цвета:

В образующемся диметилоксилате железа связи железа с азотом имитируют структуру тема.

Испытания на чистоту. Железо, применяемое в медицине, должно быть свободно от примесей сульфидов, хлоридов, меди, мышьяка. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,01 %. Для определения этих примесей препарат железа обрабатывают соляной кислотой и используют соответствующие фармакопейные реакции.

Количественное определение. Для определения содержания железа в препарате используют способность Fе (II) окисляться до Fе (III). Для этого применяют один из окислительно-восстановительных методов - перманганатометрию.

10FeSO4 + 2KMnO4 + 8H2SO4 > K2SO4 + 2MnSO4 + 5Fe2(SO4)3 + 8H2O

Использование хлороводородной кислоты вместо серной ведет к перерасходу титранта, т.к. избыток хлоридов взаимодействует с перманганат-ионом.

Простым методом, позволяющим быстро и точно определять содержание железа (II), является цериметрия. Соли железа (II) в присутствии разведенной серной кислоты и б,б/ -дипиридила приобретают интенсивное красное окрашивание.

Ce4+ +e->Ce3+

2FeSO4 + 2Ce(SO4)2>Fe2(SO4)3 + Ce2(SO4)3

Окраска исчезает после добавления избытка раствора сульфата церия (IV), что позволяет использовать б,б/ -дипиридила в качестве индикатора при цериметрическом определении.

Применение. Препараты железа играют важную роль в процессах кроветворения. Поэтому их используют в комплексной терапии гипохромных (железодефицитных) анемий. Назначают железа (II) сульфат внутрь по 0,05 - 0,3 г.

Лекарственные препараты железа:

- Феррум лек. Содержит 0,1 г железа (III)-иона в виде комплекса с мальтозой в 2 мл ампулированного раствора (для внутримышечных инъекций) или 0,1 г железа в 5 мл ампулированного раствора (для внутривенного введения);

- Ферроплекс. Содержит 0,05 г железа (II) сульфата и 0,03 г кислоты аскорбиновой;

- таблетки Феррокаль, содержащий 0,2 г железа (II) сульфата, 0,1 г кальция фруктозодифосфата и 0,02 церебролицетина;

- Конферон, капсулы содержащие по 0,25 г железа (III) сульфата и 0,036 г диоктилсульфосукцината натрия.

Хранение: в хорошо закупоренных емкостях в сухом месте, чтобы не допустить потери кристаллизационной воды. Он может окисляться во влажном воздухе с образованием основной соли Fe2(OH)4SO4. При 640С железа (II) сульфат плавится в своей кристаллизационной воде.

12. Фармакопейные радиоактивные препараты: подлинность, установление радиохимического состава, удельная активность

Радиоактимвные препарамты' (англ. radiopharmaceuticals; син.: радиофармпрепарамты, радиоиндикамторы, радиофармацевтимческие препарамты (соединемния, сремдства)) -- радиоактивные изотопы или их соединения с различными неорганическими или органическими веществами, предназначенные для медико-биологических исследований, радиоизотопной диагностики и лечения различных заболеваний, главным образом для лучевой терапии злокачественных опухолей

Радиоактивные препараты подразделяются на открытые и закрытые:

В закрытых препаратах радиоактивный материал заключен в защитное покрытие или капсулу, предотвращающую радиоактивное загрязнение окружающей среды и контакт с радиоактивным соединением пациента и персонала.

В открытых препаратах осуществляется прямой контакт радиоактивного вещества с тканями организма и окружающей средой

Единицей измерения радиоактивности в СИ является беккерель, (Бк); 1 Бк равен одному распаду в секунду.

Единицей измерения энергии ионизирующих излучений в СИ является Джоуль (Дж). Энергию радиоактивного излучения отдельных частиц обычно измеряют в мегаэлектронвольтах (МэВ).

Для оценки качества радиофармацевтических препаратов устанавливают их подлинность и измеряют активность. С этой целью используют следующие параметры и константы: преод полураспада; удельную активность - отношение активности радионуклида в препарате к массе всего препарата или к массе элемента; объемную активность - отношение активности радионуклида в препарате к объему препарата. Особенность качественной и количественной оценки радиофармацевтических препаратов заключается в использовании не только химических и физико-химических методов, но и радиометрического анализа.

Испытания на чистоту характеризуются определением не только допустимых и недопустимых примесей других элементов (химическая чистота), но и оценкой содержания других радиоактивных изотопов в препарате (ее указывают, например, в виде доли от общей радиоактивности). Таким образом, для радиофармацевтического препарата важна характеристика радионуклидного состава.

Радиоактивный препарат называется радиохимически чистым, если в нем не содержатся примеси радионуклидов других элементов, кроме данного.

Кроме того, при оценке радиохимической чистоты радиофармацевтического препарата оценивают:

а) отношение активности радионуклида в основном химическом веществе препарата к общей активности радионуклида в препарате (в %);

б) наличие радиохимических примесей - примесей других химических соединений, содержащих тот же радионуклид, что и основное вещество (в %).

Удельную активность рассчитывают исходя из объемной активности и концентрации изучаемого химического соединения после подтверждения, что активность относится только к радионуклиду (радионуклидная чистота) и интересующим химическим формам (радиохимическая чистота).

Радиофармацевтические препараты испытывают на радионуклидную чистоту. Ядерно-физически чистые радиоактивные препараты содержат только один радионуклид. Таким образом, эти препараты одновременно являются и радиохимически чистыми (обратное утверждение неверно). При загрязнениях результаты измерений представляют как отношение активности основного радионуклида к общей активности препарата, обусловленной в том числе и присутствием радионуклидных примесей как того же, так и других элементов (в %).

Для определения радионуклидной чистоты радиофармацевтического препарата предварительно устанавливают подлинность каждого присутствующего радионуклида и измеряют их активность. Наиболее часто используют для определения радионуклидной чистоты гамма-спектрометрию. Это не совсем надежный метод, так как обычно нелегко детектировать альфа и бета излучатели.

Из-за различия периодов полураспада радионуклидов, присутствующих в радиофармацевтическом препарате, радионулкидная чистота меняется во времени.

Радионуклидный анализ включает в себя следующие этапы: обнаружение радионуклидных примесей, их идентификацию и определение активности.

Радиохимические примеси могут образовываться в результате:

- производства радионуклида;

- последующих химических операций;

- неполного препаративного разделения;

- химических изменений в результате хранения.

Требование к радиохимической чистоте должно выполняться в течение всего периода хранения. Для определения радиохимической чистоты могут быть использованы бумажная, тонкослойная, газовая, жидкостная хроматография и другие. Наиболее часто используются тонкослойная и бумажная хроматография.

В России существует система Государственного контроля качества радиофармацевтических препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью. Его осуществляет Государственный НИИ контроля качества ЛС.

Растворы радиоактивных препаратов упаковывают и хранят, руководствуясь требованиями НТД и специальными правилами.

-Растворы фармакопейных радиоактивных препаратов выпускают во флаконах, закрытых резиновыми пробками с металлическими колпаками, упакованными в защитные контейнеры.

- Флаконы должны иметь этикетку с названием препарата и изотопа. К контейнеру прилагают паспорт, в котором указывают активность препарата и содержание в нем химических, радиохимических и радионуклидных примесей.

Хранят растворы радиоактивных препаратов по списку А в специальных шкафах для радиоактивных веществ, строго соблюдая ОСП-72.

Из организма радиоактивные препараты выводятся постепенно через желудочно-кишечный тракт (до 90%) или через почки (до 10%), значительно реже - через слизистую оболочку рта, кожу, потовые и молочные железы.

Список литературы

1. Бочкарев В. В. Радиоактивные препараты // Краткая медицинская энциклопедия -- 2-е изд. -- М.: Советская Энциклопедия, 1989.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - Пятигорск, 2003. - 720 с.

3. Государственная фармакопея. - XI изд. - М., Т.1.

4. Арзамасцева А.П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. М.: Медицина, 2001. - 384 с.

5. Отраслевой стандарт «Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях. Основные положения» ОСТ 91500.05.0007-2003

6. Арзамасцев А.П., Печенников В.М., Родионова Г. М. и др. Анализ лекарственных смесей. - М.: Спутник, 2000. - 275с.

7. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. - Л.: Химия, 1975. - 230с.

8. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. - М.: Академия, 2004. - С.18.

9. Колипова Ю. Введение в правила организации хранения лекарственных средств. // Российские аптеки. - 2004. - №6.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - 1216 с.

11. Методы анализа лекарств. / Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко и др. - Киев: Здоровье, 2004. - 222с.

12. ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»

Размещено на Allbest.ru