Одна из причин снижения качества лекарственных средств - их микробная контаминация в процессе производства или применения, которая может привести к снижению терапевтического эффекта препаратов или развитию у больного различного рода заболеваний. В связи с этим инъекционные лекарственные формы можно применять только при отсутствии в них микроорганизмов, т. е. стерильными. Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда сохранение стерильности гарантировать нельзя.

Каждое антимикробное вещество, используемое для консервации лекарств, должно обеспечивать безопасность больного и необходимое качество лекарственного препарата. Исходя из этого к консервантам предъявляются следующие требования:

· широкий спектр антимикробного действия при низких концентрациях;

· хорошая растворимость;

· совместимость с большинством лекарственных и вспомогательных веществ, упаковочными материалами;

· стабильность в широком интервале рН и температуры среды в течение срока годности лекарственного препарата;

· отсутствие влияния на органолептические свойства лекарственного препарата;

· отсутствие способности к образованию устойчивой формы микроорганизмов.

Консерванты не должны снижать фармакологическую эффективность действующего вещества или оказывать токсическое, аллергизирующее и раздражающее действие на организм человека.

До настоящего времени не найдено еще ни одного химического соединения, полностью отвечающего этим требованиям. Каждое из применяемых консервантов имеет определенные ограничения, поэтому их используют в тех случаях, когда предотвратить контаминацию лекарственных средств другими способами невозможно.

3.2 Способы приготовления и аппаратура в технологии эмульсий и суспензий

При приготовлении эмульсий в заводских условиях находят применение способы:

1) смешения;

2) размалывания в жидкой среде;

3) раздробления с помощью ультразвука.

Выбор способа приготовления зависит от ожидаемой степени дисперсности лекарственных веществ и особенностей исходных веществ, в том числе эмульгатора.

Смешение фаз

Смешением могут быть получены лишь легко образующиеся эмульсии. Простейшим способом является использование для этой цели планетарных и пропеллерных мешалок. Эмульсии, получаемые путем взбалтывания или перемешивания, как правило, грубо- и полидисперсны (состоят из капелек разных размеров) и для повышения устойчивости часто нуждаются в дополнительной гомогенизации.

Более тонкодисперсные эмульсии получают с помощью турбинных установок (рис. 2). В турбинном распылителе (рис. 1) одна дисперсная фаза подается по трубе 2 снизу, другая (с растворенным в ней эмульгатором) - по трубе 3 сверху. При вращении турбины 1 обе дисперсные фазы с большой скоростью вылетают, распыляясь, через сопла 4 в перпендикулярных направлениях и у выхода из сопла в точке скрещения стрелок смешиваются, образуя эмульсию. В других конструкциях турбинных смесителей турбина вращается в непрерывной фазе и подает в нее другую фазу, распыленную до степени тумана.

Размалывание в жидкой среде

Для приготовления суспензий и эмульсий, содержащих нерастворимые твердые вещества, мешалки и турбины малоприменимы, поскольку не обеспечивают высокой дисперсности твердой фазы. В этом случае применяются роторно-пульсационный аппарат и разных конструкции коллоидные мельницы.

Роторно-пульсационный аппарат (РПА). Аппарат (рис. 3) состоит из ротора 1 и статора 2, встроенных в корпус 3. Кромки прорезей во внутреннем цилиндре статора выполнены заостренными, а отверстия на наружных цилиндрах ротора и статора имеют овальную форму. Во внутренней зоне ротора и снаружи установлены по четыре радиальные лопасти 4 и 5. Обрабатываемая среда поступает по входному патрубку 6 и удаляется из аппарата через патрубок 7. Ротор вращается со скоростью 47 об/с с помощью электродвигателя.

Рис. 3. Роторно-пульсационный аппарат (РПА)

Коллоидные мельницы. В современных коллоидных мельницах размалывание происходит в жидкой среде при помощи удара или растирания.

Соотношение твердой и жидкой фаз колеблется в пределах от 1:2 до 1:6 в зависимости от свойств твердого измельчаемого материала. Коллоидное измельчение является сложным и малоизученным процессом. Конструкции коллоидных мельниц, имеющих промышленное применение, немногочисленны. Наибольший интерес для фармацевтической промышленности представляют бильные и виброкавитационные мельницы.

В роторно-бильной коллоидной мельнице (рис. 4) суспензия, подлежащая измельчению, подается через штуцер 8 в корпус 1, где проходит между билами 3, укрепленными на роторе 4, вращающемся на валу 5, и контрударниками 6, закрепленными неподвижно в корпусе. Ряды бил ротора расположены между рядами контрударников корпуса. Измельченный материал выходит из штуцера 9. Если степень измельчения недостаточна, суспензия пропускается через мельницу вторично. Корпус измельчителя можно охлаждать. Предназначенная для этого жидкость поступает через штуцер 2 и выводится через штуцер 7.

Вследствие высокой скорости движения бил и частиц и их встреч с контрударниками в мельнице развивается значительный кавитационный эффект, поэтому такие мельницы иногда называют кавитационными измельчителями. Они используются для получения суспензий, а также могут применяться для получения и гомогенизации эмульсий. Производительность такой мельницы с диаметром ротора 200 и 800 мм и скоростью вращения 3000-12 000 об/мин составляет до 100 кг суспензии в час.

Виброкавитациоиная коллоидная мельница изображена на рис. 4. Измельчитель состоит из статора 2 и ротора 3, находящихся в корпусе 1. На поверхности статора и ротора нанесены канавки 4, направленные вдоль них. Суспензия через штуцер 5 поступает в кольцевой зазор между статором и ротором и выходит через штуцер 6. При вращении ротора на валу 8 со скоростью 18 000 об/мин частицы суспензии, двигаясь от канавок ротора к канавкам статора, совершают колебания большой частоты, близкие к ультразвуковым, и измельчаются до размера 1 мкм. Мельницу можно охлаждать; охлаждающая жидкость проходит через штуцеры 7 и 9. Производительность виброкавитационной коллоидной мельницы с диаметром ротора 500 мм составляет 500-700 кг суспензии в час.

Для гомогенизации эмульсий применяют также специальные аппараты-гомогенизаторы, имеющие разное устройство. В гомогенизаторах одного типа грубодисперсная эмульсия под высоким давлением продавливается через узкие каналы и щели. В гомогенизаторах другого типа эмульсия под воздействием центробежной силы, возникающей при вращении диска, продавливается через щели в этом диске, распыляясь до состояния тумана. Эмульсия подается через полую ось.

Рис. 6. Устройство гомогенизатора СВА-3

Гомогенизатор предназначен для получения мелкодисперсной, равноперемешанной, устойчивой структуры вязких продуктов, получаемых из нескольких ингредиентов. Продукт, попадая в гомогенизатор, проходит через узкие, постоянно меняющиеся зазоры между ротором и статором. При этом происходит его измельчение до мелкодисперсного состояния, одновременно осуществляется перекачка продукта.

Бироторный гомогенизатор состоит из двух конических соосно установленных роторов: наружного 1 и внутреннего 2, расположенных внутри корпуса 3, имеющего входной 4 и выходной 5 патрубки. Рабочими поверхностями являются боковые поверхности роторов, обращенных друг к другу и выполненных в виде зубьев. Внутренний ротор 2 смонтирован на полом валу б, вращающимся от шкива 7. Наружный ротор 1 смонтирован на валу 8, вращающимся от шкива 9. у наружного ротора 1 торцевая поверхность на входе выполнена в виде крыльчатки 10, а на выходе 11 имеет окна 12 и лопатки 13.

Рис. 7. Бироторный гомогенизатор

Результатом использования такого аппарата является его высокая производительность, получение тонких суспензий и эмульсий с размером частиц 0,5 мкм, при малых материально- и энергозатратах.

Гомогенизатор клапанного (плунжерного) типа. Основной его частью является гомогенизирующий клапан. Жидкость нагнетается под давлением (350 -г- 450)102 кПа в канал и движется со скоростью 150-250 м/с через узкую щель между клапаном 9 и седлом 5. Высота клапанной щели при работе гомогенизатора не превышает 0,1 мм.

Форма рабочей поверхности клапана обычно плоская либо конусная с небольшим углом конусности. Известны гомогенизаторы с плоскими клапанами и концентрическими рифлями (проточками), которые расположены на поверхности седла.

В гомогенизаторах применяются многоплунжерные насосы высокого давления с тремя, пятью и даже семью плунжерами. Плунжеры один по отношению к другому смещены для равномерной подачи жидкости в гомогенизирующий клапан. При ходе плунжера влево жидкость проходит через всасывающий клапан 2 в цилиндр, а при ходе плунжера вправо проталкивается через нагнетательный клапан 11 в камеру, на которой установлен манометр 10 для контроля за давлением. Далее жидкость по каналу поступает в гомогенизирующий клапан 9, в котором поднимает клапан 6, прижимаемый к седлу 5 пружиной 7.

Натяжение пружины регулируется винтом 8. Клапан и седло притерты друг к другу. В нерабочем положении клапан плотно прижат к седлу пружиной 7, которая сжата винтом 8, а в рабочем клапан приподнят давлением жидкости и находится в "плавающем" состоянии. При завинчивании винта давление пружины на клапан увеличивается, в результате чего высота клапанной щели уменьшается. Это приводит к увеличению гидравлических сопротивлений при движении жидкости через клапан

При завинчивании винта давление пружины на клапан увеличивается, в результате чего высота клапанной щели уменьшается. Это приводит к увеличению гидравлических сопротивлений при движении жидкости через клапан.

Гомогенизатор снабжен предохранительным пружинным клапаном, через который жидкость выходит наружу, когда давление в машине выше установленного.

Двигаясь с большой скоростью, жидкость оказывает сильное механическое воздействие на седло и клапан, что вызывает быстрый износ их. Клапан и седло изготовляют из стали высокой твердости. Они имеют обычно симметричную форму и рабочие поверхности с обеих сторон. Это позволяет после заметного износа рабочих поверхностей перевернуть седло и клапан другой стороной, использовать вторую пару рабочих поверхностей и продлить в 2 раза срок службы гомогенизирующего клапана.

Применение двухступенчатой гомогенизации обусловлено тем, что после одноступенчатой гомогенизации в продуктах, выходящих из гомогенизирующего клапана, наблюдается слипание диспергированных частиц и образование "гроздьев", которые ухудшают эффект диспергирования. Задача второй ступени состоит в раздроблении, рассеивании таких сравнительно неустойчивых образований.

Трехкапиллярный жидкостный микрореактор состоит из трех стеклянных капилляров, заполненных тремя жидкостями, образующими поток двойной эмульсии, - внешнего квадратного капилляра и двух внутренних цилиндрических капилляров, расположенных соосно. Внутренняя жидкость закачивается вдоль оси потока средней жидкости. При этом направления движения двух этих жидкостей совпадают. Внешняя же жидкость закачивается в противоположном направлении. Образующаяся система проходит через специальный капилляр, настройки которого позволяют менять соотношение жидкостей в формирующейся эмульсии, а также размер внешних и внутренних капель.

Рис. 9. Схема трехкапиллярного жидкостного микрореактора для приготовления двойных эмульсий. Направления движения жидкостей показаны стрелками. (Рисунок журнала Science)

Внутренняя жидкость остается изолированной от внешней жидкости на протяжении всего процесса образования эмульсии. Поскольку эти жидкости разделены, представляется возможным эффективно инкапсулировать различные вещества. Это очень важно для лекарств и других дорогостоящих препаратов.

Ультразвуковое диспергирование

При воздействии ультразвуковых волн на жидкость возникает явление кавитации, заключающееся в следующем: ультразвуковые волны обладают собственным давлением на жидкость, которое накладывается на постоянное гидростатическое давление, определяемое, как известно, высотой столба жидкости и давлением газа над поверхностью этой жидкости. Если в жидкости распространяется ультразвуковая волна, оказывающая давление 1 атм., то в моменты сжатия суммарное давление в жидкости будет равно 2 атм. В фазе же разрежения давление ультразвука противодействует атмосферному давлению и общее давление в жидкости будет равно нулю. При амплитуде давления ультразвука выше 1 атм., например при 2 атм., в момент сжатия на жидкость будет действовать давление 3 атм., а в момент разрежения - растягивающие силы, равные 1 атм. Жидкости устойчивы против сжатия и очень чувствительны к растягивающим условиям, поэтому в момент разрежения в них образуется большое количество разрывов в местах, где их прочность ослаблена, например у посторонних твердых частиц. Эти маленькие полости, называемые кавитационными пузырьками, сохраняются различное время, после чего «захлопываются». Во время «захлопываний» развивается местное давление, достигающее сотен атмосфер и приводящее к разрушению твердых тел, находящихся вблизи пузырька. Явление ультразвуковой кавитации используется для получения эмульсий и суспензий, причем настолько высокодисперсных, что их можно вводить внутривенно. Кроме того, озвученные эмульсии и суспензии получаются стерильными, так как кавитация влечет за собой разрыв тел микроорганизмов и их спор.

Ультразвуковая кавитация достигается с помощью механических и электромеханических излучателей.

Механические излучатели. Для получения в жидкости мощного ультразвука применяют жидкостные свистки, в которых пучки ультразвука создаются колебаниями пластинки 2, возникающими под действием струи жидкости, выходящей под давлением из сопла 1 и разбивающейся о край пластинки. Жидкостный свисток работает в диапазоне от 400 до 30 000 Гц и обладает полезной мощностью в несколько десятков ватт.

Рис. 10. Схема получения эмульсии с помощью жидкостного свистка

Для получения эмульсий жидкостный свисток используется следующим образом. Установка состоит из ванны 1, с налитой в нее одной жидкостью и свистка 2, через который под давлением с помощью насоса из бака 3 прогоняют другую жидкость, эмульсию которой хотят получить. При этом создаются особо благоприятные условия и процесс образования эмульсии идет очень быстро. Например, 50 л эмульсии масла в воде можно получить меньше чем за 1 мин. С целью достижения более высокой дисперсности эмульсию можно еще раз пропустить через свисток. Механические излучатели очень просты по устройству и надежны в работе, но не позволяют получать ультразвуки большой частоты.

Электромеханические излучатели. Из электромеханических излучателей для типа суспензий и эмульсий в промышленных условиях более перспективны магнитострикционные излучатели. Магнитострикция - свойство некоторых материалов (например, никеля) менять свои размеры под действием сильного магнитного поля. Если магнитное поле непостоянно по величине и меняется с определенной частотой, то с такой же частотой будут изменяться размеры тела, находящегося в этом поле. Изменяя магнитное поле с частотой слышимых звуков (например, 10 кГц), можно заставить это тело колебаться с частотой слышимых звуков и, следовательно, получать слышимый звук. Изменение же магнитного поля с ультразвуковой частотой (например, 100 кГц) вызывает ультразвук.

Магнитострикционные излучатели обычно имеют вид сплошного или полого стержня с обмоткой, которую питает ток необходимой частоты. Материалами для стержня могут служить никель, нержавеющая сталь и некоторые сплавы (пермаллой, пермендюр и др.). Мощность излучения магнитострикционного излучателя зависит от мощности тока, проходящего по обмотке излучателя. В промышленных установках обычно находится несколько более крупных стержней. В жидкой среде ультразвуковые колебания образуются простым отпусканием магнитострикционного излучателя в жидкость.

Рис. 11. Схема лабораторного прибора для получения эмульсий при помощи магнитострикции

Небольшой установкой для получения эмульсий может служить прибор, состоящий из сосуда 1, куда наливают масло, воду и эмульгатор. В дно сосуда с помощью резиновой пробки 3 вделан никелевый стержень 2, имеющий обмотку 4, через которую пропускают ток ультразвуковой частоты. Колебания никелевого стержня передаются смеси, и через несколько секунд из нее образуется эмульсия. Под влиянием ультразвуковой кавитации жидкость перемешивается с такой силой, что над ее поверхностью появляются фонтанчики высотой до 25 см («холодное кипение» жидкости). Никелевые стержни при работе обычно сильно нагреваются, поэтому их охлаждают водой.

А дальше технологический процесс идет как у растворов для парентерального применения.

3.3 Примеры суспензий и эмульсий для парентерального введения

Интралипид - 10 и 20% эмульсия соевого масла. Это молокообразная жидкость, содержащая незаменимые жирные кислоты: линоленовая, линолевая кислоты, лецитин яичного желтка (эмульгатор) и глицерол (осмотический корректор). Скорость вливания в первые 10 мин - 10 кап/мин, в последующий 10-30 мин - 20 кап/мин, далее - 60-70 кап/мин. Общая доза - 1-2 г/кг/сут. Инфузия 500 мл препарата продолжается 4-5 ч. Изоосмолярность позволяет инфузировать его в периферические вены. Хорошо сочетается с растворами аминокислот. Препарат показан во всех случаях, когда необходимо обеспечить высокий калораж при ограничении общего объёма инфузии, а также в качестве необходимого дополнения к углеводному питанию. Противопоказан он у больных в терминальном состоянии и шоке, в раннем послеоперационном и постреанимационном периодах, при гиперлипемии, диабетической коме, нефротическом синдроме, печеночной недостаточности, тромбоэмболических осложнениях (для предупреждения последних во флакон вводится гепарин - 1 ЕД на 1 мл р-ра). Энергетическая ценность 10% р-ра - 1100 ккал/л; 20% р-ра - 2200 ккал/л.

Группу жировых эмульсий, приготовленных из хлопкового масла, представляют липофундин 10% (Финляндия), липомул 15% (США), липофундин 15%(Германия) и липифизан 15% (Франция). По физико-химическим и биологическим свойствам эти препараты близки к интралипиду, но значительно отличаются от последнего более выраженной реактогенностью и нежелательным воздействием на кровообращение и дыхание. Поэтому в последние годы почти все новые жировые эмульсии создаются на основе соевого масла. Это липофундин-С 20% и эмульсан - 10 и 20% (Финляндия), венолипид (Япония),липофундин-“S” 10 и 20% (Германия), инфузолипол(Россия). На основе сафлорового масла разработан 20% липозин (США).

Примером суспензий для парентерального введения может быть, гидрокортизон, люкрин депа, дифферин, бусерелин депо и др.

3.4 Требования к суспензиям и эмульсиям

Суспензии для парентерального применения вводят только внутримышечно. Они должны соответствовать статье «Инъекции», если нет других указаний в частных статьях.

Эмульсии для парентерального применения должны соответствовать требованиям статьи «Инъекции».

Перед употреблением суспензии взбалтывают в течение 1-2 мин, при этом должно наблюдаться равномерное распределение частиц твердой фазы в жидкой дисперсионной среде.

Время седиментационной устойчивости суспензии или размер части твердой фазы должны быть указаны в частных статьях.

Маркировка. Для суспензий, полученных из порошков или гранул, должны быть указаны условия и время хранения после прибавления воды.

Все виды суспензий и эмульсий должны иметь указание: «Перед употреблением взбалтывать».

Упаковка суспензий. С соответствующим дозирующим устройством.

Хранение суспензий. В упаковке, обеспечивающей стабильность при хранении и транспортировании и, если необходимо, в прохладном месте.

Хранение эмульсий. В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности, в прохладном месте, не допуская замораживания.

Глава IV. Практическая часть

4.1 Характеристика препарата

Реополиглюкин - 10% коллоидный раствор полимера глюкозы (декстрана) с молекулярной массой 30 000 - 40 000 с добавлением изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы (две лекарственные формы). Прозрачная, бесцветная, апирогенная жидкость, без запаха, солоноватая или сладковатая на вкус.