Окислительный стресс и его последствия для организма человека

В нормально функционирующем организме АОЗ эффективно поддерживает концентрации оксидантов на физиологическом уровне. Тем не менее, известно, что с возрастом окислительный стресс усиливается, а его прогрессирующее развитие можно считать одним из маркеров старения. Общепринято мнение, что возрастание ОС при старении является следствием снижения эффективности АОЗ. Эта точка зрения является на сегодняшний день теоретической базой, обосновывающей применение антиоксидантов в гериатрической практике, а также для профилактики болезней возраста. Казалось бы, она подтверждается огромным массивом фактического материала, полученного за полвека. Львиная доля экспериментальных работ посвящена изучению генерации оксидантов в митохондриях. Предполагается существование такой цепочки событий: генерация супероксиданиона > повреждения ДНК > снижение синтеза СОД > увеличение содержания супероксиданиона > повреждение мембраны > распад органеллы > выход в цитоплазму цитохрома с, который индуцирует апоптоз апоптоз дегенерация ткани гибель организма. Усиление продукции супероксиданиона в комплексе электрон-транспортной цепи связывают с его повреждающим действием на белки комплекса, содержащие Fe-S кластеры. Повреждение белков вызывает увеличение продукции оксидантов - раскручивается так называемый «порочный круг». Переизбыток Н₂О₂ приводит к остановке клеточного цикла, снижению количества митохондрий.

Такие данные интерпретируются однозначно, исходя из априорной установки, что причиной окислительного стресса является снижение АОЗ. Действительно, недостаток низкомолекулярных антиоксидантов, таких как аскорбат, в-каротен, б-токоферол способствует усилению свободно-радикального окисления [3]. Между тем, практически неизвестно, как изменяется содержание этих соединений в организме с возрастом, тем более что эти вещества являются нутриентами, т.е. поступают в организм извне и недостаток их содержания легко восполняется.

С возрастом увеличивается содержание в организме железа, причем у мужчин процесс накопления железа длится всю жизнь, а у женщин он интенсифицируется в постменопаузальном периоде [62]. Это может быть обусловлено не столько снижением содержания ферритина или трансферритина, количество которых, напротив повышается [32], сколько усилением генерации оксидантов. В клетках скелетной и сердечной мышц старых животных генерация оксидантов увеличивается, что сопровождается увеличением содержания MgСО и глутатион пероксидазы в митохондриях [24] т.е. эффективность АОЗ возрастает в ответ на усиление продукции оксидантов. В то же время содержание Zn/CuСО и каталазы в цитоплазме снижается. Окислительные повреждения митохондрий считаются ведущим фактором в старении организма. Однако в тканях старых животных обнаружено всего не более 1% митохондрий с поврежденным геномом [36]. Более значительным является увеличение числа митохондрий в клетке, которые, правда, имеют уменьшенные размеры, что может свидетельствовать об интенсификации процесса окисления [35]. В целом же дыхательная функция митохондрий при старении организма снижается [64].

Перепродукция оксидантов индуцирует увеличение проницаемости мембраны митохондрии, высвобождение цитохрома с, активирует другие апоптогенные факторы и запускает программу апоптоза [58]. Возрастное нарастание ОС сопровождается ростом числа апоптозов [25]. На поздних этапах старения апоптозы интенсифицируются [13]. Потеря клеток приводит к снижению массы органа. Снижение массы скелетной мышцы, а также числа кардиомиоцитов - характерная особенность старческого возраста [44]. Причины и механизмы усиления продукции оксидантов при старении организма неизвестны.

При изучении стареющего организма обращает на себя внимание явление аккумуляции поврежденных продуктов. Недоступны для действия механизмов деградации белки, формирующие перекрестные сшивки с липидами, т.е. продукты повреждения липидными перекисями. Одним из надежных маркеров старения является липофусцин, внутриклеточные скопления которого могут составлять до 50% от ее содержимого [65]. Липофусцин - желто-коричневый пигмент, содержащий каротеноиды, которые придают ему окраску, и белки, модифицированные липидами. Его образование инициируется железом [41] и является прямым следствием липидной пероксидации. Стабильной модификации подвергаются в основном долгоживущие экстрацеллюлярные белки, такие как коллаген, кристаллин и эластин. Но в этом случае модифицирующим агентом являются не продукты перекисного окисления липидов, а глюкоза. Глюкоза взаимодействует с белками, аминокислотами, нуклеиновыми кислотами. При взаимодействии глюкозы с аминогруппами образуются продукты Амадори. Реакция Майларда способствует медленной продукции высокореактивных токсичных соединений неизвестной структуры, называемых «конечные продукты прогрессирующего гликозилирования» - AGE (advanced glycation end products) [34]. Продуктом Амадори является также пентозидин, соединение, образующееся в результате перекрестных сшивок между аргинином, лизином и пентозой. Накопление пентозидина - следствие повышенного уровня глюкозы. Его содержание увеличивается в тканях диабетиков и стареющего организма [50]. Внеклеточные скопления амилоидного в-пептида (Ав) ассоциированы с нейродегенеративным процессом, характерным для старческого возраста (болезнь Альцгеймера). Образование Ав сопряжено с возрастными изменениями обмена глюкозы [16]. Нейрофибриллярные сплетения и сенильные бляшки в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера содержат такие AGE, как пиррамин и пентозидин, которые не обнаруживаются у здоровых людей [55]. В мононуклеарных клетках и в микроглии мозга найден рецептор к AGE и Ав (RAGE - receptor AGE) [49]. Связывание AGE и Ав с рецептором индуцирует генерацию оксидантов [54]. Ав присуще высокое содержание метионина. Эта аминокислота образует свободный радикал, поэтому сам Ав непосредственно может выступать как окислитель и активировать каскад апоптоза [22]. Таким образом, в процессе старения аккумулируются продукты, модифицированные липоперекисями и глюкозой, увеличивается число апоптозов, характеризующих дегенеративный процесс. Формирование и накопление модифицированных продуктов - длительный процесс. Их характерная черта состоит в том, что они избегают деградации и, кроме того, являются активными индукторами окисления, т.е. интенсифицируют свое собственное воспроизводство. Такие соединения, как AGE, Aв, липофусцин, могут быть не только продуктами, но и факторами возрастного ОС.

В большинстве случаев пусковым механизмом каскада апоптоза является окислительное повреждение митохондрий. Между тем, апоптозы вызываются ЖК и глюкозой, т.е. субстратом окисления и модифицирующим агентом, а также поврежденными продуктами и оксидантами, т.е. агентами повреждения. Не удивительно, что число апоптозов при старении прогрессирует. Апоптозы инициируются как лизисом митохондрий, так и другими механизмами, в которых митохондрии не участвуют. Нетрудно увидеть, что основным субстратом окисления при возрастном ОС являются липиды, прежде всего ненасыщенные ЖК, а основными модифицирующими агентами - глюкоза и липидные перекиси. В то же время апоптозы индуцируются насыщенной пальмитиновой кислотой и глюкозой при их повышенном содержании во внеклеточном пространстве. Но избыток ЖК и глюкозы создается механизмами, не имеющими прямого отношения к ОС.

Анализ фактического материала показывает, что возрастной ОС тесно связан с увеличением количества продуктов перекисного окисления липидов и модифицирующим воздействием липоперекисей. Понятно, что пероксидации подвергаются не только липиды мембран и липопротеидов. Отмечено, что в течение жизни в организме изменяется соотношение жир/вода в пользу жира [42]. К концу среднего возраста масса жировой ткани у человека достигает максимального значения, а затем начинает постепенно снижаться. Потеря жира, аккумулированного в жировой ткани, интенсифицируется после 75 лет [10]. Несмотря на то, что в старости общее количество жира в теле снижается, его относительное содержание либо не изменяется, либо возрастает [27]. Происходит перераспределение жира в нежировые ткани. С возрастом образуются внутриклеточные скопления триглицеридов (ТГ) в скелетной мышце, кардиомиоцитах, гепатоцитах, спленоцитах, в костном мозге, тимусе, в-клетках поджелудочной железы.

окислительный стресс свободный радикал антиоксидантный

Заключение

Мировая практика применения антиоксидантов показала, что результаты антиоксидантной терапии непредсказуемы. Не проведены проспективные исследования ни по одному препарату. Отсутствуют убедительные доказательства эффективности и безопасности применения антиоксидантов, не исследована их фармакокинетика.

Надо принимать во внимание естественные физиологические меры, которые, как оказалось, использует организм в борьбе с неизбежным и необратимым накоплением неметаболизируемого жира. На каком-то этапе это накопление завершается перестройкой энергетического обмена, которое сопровождается нарушением перераспределения жирных кислот и холестерина, резистентностью к инсулину и лептину. В этот период снижаются адаптивные способности организма. Когда организму удается справиться с перестройкой метаболизма, мы имеет феномен долгожительства. Чтобы сделать процесс перестройки менее болезненным, необходимо помочь организму в его усилиях избавиться от бремени неметаболизируемого жира. Терапевтические мероприятия должны быть направлены на устранение резистентности к гормонам и повышение эффективности функционирования митохондрий, в первую очередь в клетках скелетной мышцы, которая составляет более 50% общей массы соматических клеток. Олеиновая кислота, содержащаяся в оливковом масле, является антагонистом пальмитиновой кислоты и предотвращает ее действие как индуктора апоптоза. Снижение уровня глюкозы в крови после восстановления чувствительности к инсулину, останавливает процесс гликозилирования белков. Подобную терапию можно назвать «прооксидантной». В сравнении с антиоксидантной прооксидантная терапия имеет больше аргументов «за», чем «против».

Литература

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. - М.: Медицина, 1990г. - С. 381.

2. PNAS published online before print September 10, 2009; Dee R. Denver et al.

3. Буеверов А.О. // Рос. журн. гастроэнт. гепатол. колопроктологии. - 2002. - № 4. - С.225.

4. Ames B.N. // J.Nutr. 2004. V. 134. P. 3164S.

5. Boden G., Chen X., Ruiz J., White J.V., Rosetti L. // J. Clin. Invest. - 1994. - V. 93. - P. 2438.

6. Bonadonna R.C., Groop L.C., Simonson D.C., Fronzo R.A. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 1994. - V. 266. - P. E505.

7. Bonen A., Dyck D.L., Ibrahami A., Abumrad N. // Am. J. Physiol.Endocrinol. Metab. - 1999. - V. 276. - P. E642.

8. Calles-Escandon J., Arcicio P.L., Gardner A.W., Bauman C., Pochlman E.T. // J. Appl. Physiol. - 1995. - V. 78. - P. 266.

9. Campra J.L., Reynolds T.B. // The liver: biology and pathobiology./ Arias J.M., Popper H., Schachter D., Shafritz D.A., Eds : NewYork : Raven Press, 2000. - P. 627.

10. Chien D., Dean D., Sahe A.K., Flatt J.P., Ruderman N.B. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2000. - V. 279. - P. E259.

11. Chumlea W.C., Rhyne R.L., Garry P.J., Hunt W.C. // Am. J. Human. Biol. - 1989. - V. 1. - P. 457.

12. Cnop M., Grupping A., Hoorens A., Bonsuens L., Pipeleers-Marichal M., Pipeleers D. // Am. J. Pathol. - 2000. - V. 156. - P. 237.

13. Drцge W.//Physiol. Rev.- 2002. - v.82. - N.1. - P.47-95.

14. Egbert A.M. // Nutr. Rev. - 1996. - V. 54. - P. 525.

15. Elliot R.M., Sonthon S., Arder D.B. // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - V. 26. - P. 646.

16. Fabris R., Nisoli F., Lombardi A.M., Tonello C., Serra R., Granzotto M., Cusin I., Rohner-Jeanrenaud F., Federspil G., Carruba M.O., Vettor R. // Diabetes. - 2001. - V. 50. - P. 601.

17. Finch C.E., Cohen D.M. // Exp. Neurol. - 1997. - V. 143. - P. 82.

18. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M., Yamada Y., Nakajima Y., Nakayama O., Makishima M., Matsuda M., Shimomura T. // J. Clin. Invest. - 2004. - V. 114. - P. 1752.

Размещено на Allbest.ru