Основы фармакологии

Эринит - имеет только историческое значение

Способ применения сублингвальный из-за того, что при этом препарат минует печень.

Фармакодинамика нитратов

1. Основной эффект - гидродинамическая разгрузка уменьшает венозный возврат - преднагрузку, общее периферическое сопротивление сосудов - постнагрузку

Вследствие этого уменьшается работа сердца и его потребность в кислороде

2. Незначительно увеличивается доставка кислорода в миокард

Уменьшение сосудистого тонуса и вазоконстрикторных рефлексов, увеличение количества коллатералей и ретроградного кровотока

3. Фибринолитический эффект - улучшение миккроциркуляции

4. Противоаритмическое действие

Побочные эффекты

1. Связанные с системным сосудорасширяющим действием (при уменьшении артериального давление более чем на 10 миллиметров)

а) уменьшение коронарной перфузии

б) рефлекторная тахикардия

в) нарушения мозгового кровообращения --> головные боли типа мигреней

2. Развитие нитратной зависимости - чаще не у больных, а на производстве нитроглицерина

3. Развитие толерантности к нитратам

Противопоказания

1. Острый инфекционный миокардит с гипотонией и брадикардией (относительное противопоказание).

2. Увеличение внутричерепного давления

3. Глаукома (2. и 3. - абсолютные противопоказания)

4. Атриовентрикулярная блокада

5. Идиосинкразии (индивидуальная непереносимость)

Аллергические реакции крайне редки.

Производные сидноиминов

Молсидамин (Корватон) Гидродинамическая разгрузка:

Уменьшение: венозного возврата, потребления кислорода, общего периферического сопротивления сосудов, агрегационная способность тромбоцитов, увеличение эластичности начальной части аорты, слабое болеутоляющее действие

Не вызывает феномен "обкрадывания", меньше снижает артериальное давление

Фармакокинетика - таблетки: сублингвально или внутрь

Производные пиримидина и фенилалкиламинов

Производные пиримидина - Дипиридамол, фенилалкиламинов - Лидофлазин, разных групп - Карбокромен, Эуфиллин, Папаверин, Но-шпа.

Лидофлазин - блокирует фосфодиэстеразу (это приводит к накоплению циклической АМФ)

Дипиридамол - ингибирует аденозиндезаминазу (фермент, превращающий аденозин в инозин), это приводит к накоплению аденозина и расширению сосудов сердца.

Кроме этого: действует избирательно, при длительном применении активно развивается коллатеральное кровообращение, активный дезагрегант, уменьшает гипертрофию, снижает вероятность инфаркта

Показания:

1. Длительное лечение хронической ишемической болезни сердца с целью профилактики стенокардии и инфаркта

2. Для диагностики скрытых заболеваний сердца по наличию/отсутствию феномена "обкрадывания"

Антагонисты кальциевых каналов

1. Уменьшают потребление кислорода миокардом: отрицательное ино- и тонотропное действие, уменьшает венозный возврат и общее периферическое сопротивление сосудов

2. Увеличивают доставку кислорода в сердце

3. Противоаритмическое действие

4. Замедляет атеросклероз, уменьшает кальциноз стенки

Классификация

1. Производные папаверина Веропамил = финоптин = изоптин

2. Производные гидропиридина Нифетидин = коринфар = кордафен = кордипин = адалат = фенигидин

3. Производные пиперазина Цинноризин (стугерон)

Кроме того: Дилтиазем (кордил), Израдипин (ломир), Верапамил

Влияет на миокард, введение внутрь, начало - 15-30 минут, продолжительность - 6-8 часов выраженное противоаритмическое, отрицательный ино-, тоно-, хронотропный эффект, слабое сосудорасширяющее.

Нифетидин

Влияет на тонус сосудов, введение сублингвально, начало - 5-10 минут, продолжительность - 3-4 часа, ино-, тоно-, хронотропное действие отсутствует, сильное сосудорасширяющее действие

Побочно:

Гипотония, приводящая к тахикардии. Веропамил уменьшает сократимость миокарда - у пожилых людей может возникнуть сердечная недостаточность, могут возникать атриовентрикулярные блокады.

Бета-адреноблокаторы

Уменьшают потребность миокарда в кислороде. Отрицательный ино-, тоно-, хронотропный эффект, уменьшение частоты сердечных сокращений и артериального давления. Центральное антиадренергическое действие, антирениновое действие - уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Противоаритмическое действие.

Побочно

1. Связанное с некардиоселективностью бронхоспазм, нарушение периферической микроциркуляции, гипогликемия

2. Связанные с миокардом снижение активности миокарда --> сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости (атриовентрикулярные блокады)

Противопоказания

1. Состояния, протекающие с уменьшением артериального давления и сократимости миокарда

2. Левожелудочковая недостаточность - абсолютное

3. Аритмии по типу атриовентрикулярных блокад

4. Бронхообструктивные заболевания

Адренергические смешанного типа действия

Амиодарон

Блок: бета-адренорецепторов сердца (слабое отрицательное ино-, тоно-, хронотропное действие), -адренорецепторов сосудов, рецепторов к глюкагону (улучшает депонирование углеводов)

Бета-адреномиметики (не применяются)

Увеличивают сократимость миокарда - увеличивается концентрация аденозина - расширяются сосуды. Но при атеросклерозе расширения сосудов не происходит

Вспомогательные

Относятся к разным группам: психотропные (транквилизаторы и седативные), антикоагулянты и антиагреганты (улучшают микроциркуляцию и гемореологию), анаболические стероиды, антигипоксанты, антитиреоидные средства (увеличивают коэффициент Р/О в митохондриях), антибрадикининные средства.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Называть их гипотензивными неправильно, так как они назначаются при гипертензии для снижения артериального давления и применять их при нормальных цифрах артериального давления нецелесообразно.

Классификация Артериальных гипертензий (АГ)

1. Первичная гипертензия - в 80% случаев (причина не ясна) Ее называют - гипертоническая болезнь. Лечение - снижение артериального давления.

2. Симптоматическая (на фоне другого заболевания). Лечение - устранение причины, ее вызвавшей.

Артериальное давление - интегративный показатель, характеризующий то перфузионное давление, под которым кровоснабжаются органы и ткани. При снижении артериального давления падает органный кровоток - возникают нарушения их функций.

Артериальное давление снижают, чтобы уменьшить риск возникновения заболеваний: при увеличении артериального давления на 10 мм рт ст риск возникновения инфаркта миокарда увеличивается в 3 раза, увеличивается вероятность развития патологий мозгового кровообращения. В результате лечение должно исходить из 2-х принципов: необходимо снизить артериальное давление, но сохранить на приемлемом уровне органный кровоток. Поэтому давление снижают умеренно (180 --> 150),а не доводят сразу до нормы (в особенности это относится к людям пожилого возраста, длительно испытывающим повышенное артериальное давление).

Артериальное давление (АД) = Тонус сосудов (нейрогенный и миогенный) + Работа сердца (частота сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный выброс (СВ)) + Объем циркулирующей крови (ОЦК).

При введении лекарств организм борется со снижением давления: тонус сосудов снижен лекарствами --> остаются ОЦК и работа сердца - они повышаются - лекарство перестает действовать --> необходимо:

а) Мощное средство, которое может противостоять всем механизмам.

б) Комплексная терапия, влияющая сразу на все системы повышения давления.

По степени тяжести:

Легкая, умеренная, тяжелая, злокачественная

Гипертонические кризы - внезапные, резкие повышения артериального давления (160 --> 250). Нужна экстренная помощь. Лекарства вводятся внутривенно или сублингвально. Существует 4 возможности снижения АД --> 4 группы препаратов.

1. Антиадренергические средства (симпатическая регуляция сосудов и сердца).

2. Периферические вазодилятаторы - снижают миогенный компонент тонуса, но при атеросклерозе действуют слабо.

3. Нормализаторы водно-солевого баланса (диуретики) - уменьшают ОЦК + выводят из стенки сосудов натрий (профилактика атеросклероза).

4. Антагонисты ангиотензина - 2 --> последние исторически, по значению - наоборот.

Антагонисты ангиотензина-2

Функции ангиотензина-2:

1. Вазоконстриктор (самый сильный в организме). В стенке сосуда есть рецепторы к нему.

2. Увеличивает секрецию альдостерона - задержка натрия и воды - отек сосудистой стенки + увеличение ОЦК - увеличение артериального давления.

3. Центральное действие - есть рецепторы, увеличивающие симпатический тонус.

Группа перекрывает все 3 механизма - монотерапия

Препараты уменьшающие активность ренина плазмы за счет уменьшения выработки ренина в почках - антиадренергические препараты (особенно бета-блокаторы).

2. Блокаторы конвертирующего фермента - наиболее мощные и перспективные.

Каптоприл, Эналаприл, Рамиприл

Механизм:

1. Уменьшение вазоконстрикции, обусловленной ангиотензином-2

2. Уменьшение секреции альдостерона - уменьшение задержки натрия и воды.

3. За счет центрального действия блокируют симпатомиметический эффект ангиотензина-2

4. Защищают кинины (вазодилятаторы) от разрушения.

Показания:

1. Монотерапия АГ любой степени, но в основном умеренной, тяжелой, злокачественной.

2. Препятствуют гиперкальпии миокарда при хронической сердечной недостаточности.

3. Эффективны при диабетических ангиопатиях

4. Препятствуют развитию диабетической нефропатии, не допуская повышения АД в почках.

Для купирования гипертонических кризов не применяются, так как выпускаются только в таблетках.

Сравнительная характеристика препаратов:

Каптоприл

Применяется 4 раза в день - неудобно для длительного применения + большое количество побочных эффектов:

Ортостатическая гипотензия, головная боль, головокружение, рефлекторная тахикардия (попытка организма препятствовать снижению АД).

Эналаприл, Рамиприл

а) в их составе нет атома серы - менее выражены побочные эффекты

б) средства пролонгированного действия (1 - 2 (в тяжелых случаях))

3. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов сосудов

Саралазин - внутривенно, для снятия гипертонических кризов, теоретически можно лечить АГ любой степени, но много побочных эффектов - не применяется.

4. Уменьшающие секрецию альдостерона (мочегонные средства)

Спиронолактон - слабое, малоэффективное антигипертензивное средство. Применяется при: гиперальдостеронизме, как калий-сберегающий препарат.

Антиадренергические средства

а) Преимущественно центрального действия

б) Преимущественно периферического действия:

Симпатолитики - уменьшают выделение медиаторов, Альфа-адренолитики - исключают влияние норадреналина, Бета-адренолитики - тоже на сердце, Альфа, бета-адренолитики

Ганглиоблокаторы - являются холинолитиками, но и симпатические и парасимпатические ганглии устроены одинаково - прерывание импульса на уровне ганглия. Из-за слишком широкого спектра действия при АГ не применяются. Обладают быстрым и сильным эффектом - применяются для купирования гипертонических кризов и при сердечной недостаточности.

Антиадренергические центрального действия

Клофеллин и Гуанфацин - активируют пресинаптические -2 адренорецепторы - уменьшается выделение норадреналина из окончаний

Метилдофа - нарушает синтез норадреналина, блокируя дофадекарбоксилазу - вместо норадреналина синтезируется "ложный медиатор" - альфа-метил-норадреналин, который, несмотря на похожесть не выполняет функция норадреналина.

Клиническая характеристика

Клофеллин:

1. Комбинированная терапия при умеренной и,реже - тяжелой АГ.

2. Иногда - для купирования гипертонического криза. При этом возможно кратковременное увеличение АД (на 15-20 минут) обусловленное его периферическим действием.

3. Лечение мигреней - уменьшает амплитуду пульсации артерий мозговых оболочек.

Гуанфацин

Комбинированное лечение АГ любой степени, обладает пролонгированным действием - применяется 1 раз в сутки.

Метилдофа

Слабое средство, быстро развивается привыкание (через месяц (уменьшение эффекта)), НО - не вредит при беременности.

Побочно

1. Задержка натрия - увеличение ОЦК - поэтому назначается с диуретиками

2. Сухость во рту - больные много пьют - увеличение ОЦК

3. Психомоторное торможение - глубокий сон + амнезия

4. Снижение либидо (полового влечения)

В целом препараты умеренной силы действия, применяются только для комплексной терапии, небезопасны для пациента, ё много побочных эффектов.

Адренергические периферического действия. Симпатолитики

Резерпин - нарушает депонирование медиатора в пресинаптическом окончании, что приводит к его быстрому разрушению, применяется в комплексе с диуретиками у пожилых людей.

Гуанетидин

(Октадин) имеет 2 механизма действия - резерпиноподобный + ингибирование обратного захвата норадреналина пресинаптическим окончанием = сильное действие, но много побочных действий: сильно задерживает натрий, у 100% пациентов вызывает ортостатический коллапс - применяется только в условиях стационара. Является "средством отчаяния" при тяжелых и злокачественных формах АГ, не поддающихся другому лечению.

Орнид - применяется не при АГ, а при аритмиях.

Альфа-адренолитики

Неселективные (альфа-1, альфа-2) не применяются, кроме Фентоламина для кратковременного снятия гипертонического криза. Селективные (альфа-1) - широко применяются.

Празозин

Монотерапия АГ любой степени, комбинированное лечение АГ любой степени, для купирования гипертонических кризов не применяется, так как плохо растворим. Длительность действия 8-10 часов - 2 раза в сутки.

Побочно:

1. У 20% ортостатическая гипотензия (это немного) - можно применять в амбулаторной практике

2. Головокружение, головная боль - помогает валидол, препараты, содержащие ментол (анальгин и амидопирин не помогают).

Бета-адреноблокаторы

Механизм:

1. Первые 4 недели приема основное действие - уменьшение СВ, брадикардия, по прошествии 4-х недель СВ восстанавливается (сердце "ускользает")

2. После 4-х недель симпатотормозный эффект - уменьшение нейрогенного сосудистого тонуса - расширение артериол.

3. Уменьшение синтеза ренина в почках

Применение: монотерапия АГ легкой степени (стресс), комбинированная терапия АГ любой степени. Не применяется для купирования гипертонических кризов так как не соответствует механизм.

При бронхиальной астме, сахарном диабете - применяют кардиоселективные бета-блокаторы, если изолированная АГ - любые.

Альфа и бета-блокаторы.

Лабетамол = 1/3 активности пропранолола + 1/7-1/8 активности празозина = хороший эффект.

Монотерапия легкой и умеренной степени АГ

Комбинированная при АГ любой степени

Для купирования гипертонических кризов не используется.

Периферические вазодилятаторы

"Старые, традиционные"

Папаверин, Эуфиллин, Ношпа, Дибазол.

Эуфиллин - внутривенное введение при купировании гипертонических кризов, Ношпа - при спастических заболеваниях внутренних гладкомышечных органов, Дибазол - адаптоген.

Но все они обладают низкой антигипертензивной активностью - не применяются.

2. Новые

Апрессин (Гидролазин в составе Эдельфана)

Комбинированное лечение АГ умеренных и тяжелых степеней, купирование гипертонических кризов.

Побочно: рефлекторная тахикардия, нарушения мозгового кровообращения, ортостатическая гипотензия, задержка натрия

Диазоксид

Создан специально для купирования гипертонических кризов, применяется только внутривенно, начало через 2-5 минут, продолжительность 2-3 часа.

Нитропруссид натрия - тоже

Начало через 2-5 минут, продолжительность 5 минут (сверхкороткое действие).

Применение:

Купирование гипертонических кризов

Левожелудочковая сердечная недостаточность (в том числе инфаркт миокарда)

В хирургии - управляемая гипотония

3. Антагонисты кальция

Специфические блокаторы кальциевых каналов (препятствуют входу кальция).

Нифедипин и Дилтиазем - наиболее выражено влияние на кальциевые каналы сосудистой стенки.

Применение:

Монотерапия АГ легкой и умеренной степени, комбинированная терапия всех степеней

Купирование гипертонических кризов, в том числе сублингвально.

Диуретики - производные тиазидов - монотерапия.

СЕРДЕЧНЫЕ СРЕДСТВА

Среди нарушений работы сердца можно выделить:

а) сердечная недостаточность и

б) нарушения ритма

Поэтому сердечные средства делятся на:

а) Кардиотонические средства

Увеличивается сила сердечных сокращений, улучшается гемодинамика.

б) Антиаритмические средства

Устраняют различные аритмии, действуют на проводящую систему и возбудимость сердца.

Кардиотонические:

1. Сердечные гликозиды

Безазотистые соединения растительного происхождения

2. Камфара

3. Другие кардиотонические средства

Не являются избирательными средствами, возбуждение ЦНС (кордиамин), воздействие на нейромедиаторы (Адреналин).

Наперстянка (Дигиталис)

Открыта в 1543 году Л. Фуксом. Ввел в применение 1785 году В. Визарер. Он описал ее основные свойства как мочегонные. Позже она была изучена Боткиным в качестве средства для лечения сердечной недостаточности.

Строфант

Молекула состоит из 2-х частей: гликона и агликона, в состав агликона входит лактонное кольцо. Гликон (сахаристая часть) отвечает за:

Растворимость, транспорт через клеточные мембраны, тропность к белкам, скорость выведения.

Агликон определяет кардиотонический эффект, по структуре напоминает стероидные гормоны. Разрыв лактонного кольца уменьшает или устраняет кардиотоническое действие гликозида. Этой структурой определяются и некоторые минералкортикоидные свойства строфанта. В зависимости от количества сахаристых частей молекулы сердечные гликозиды разделяются на монозиды, диозиды, и так далее (не более 5 сахаристых частей).

Раньше сердечные гликозиды разделяли на 2 группы:

1. Препараты для лечения хронической сердечной недоста точности ("группа Наперстянки")

2. Препараты для лечения острой сердечной недостаточнос ти ("группа Строфанта")

Но с появлением чистых гликозидов (вторичных и третичных) препараты наперстянки применяются и для лечения острой сердечной недостаточности.

Сейчас классификация по заряженности молекулы.

1. Полярные

Производные Строфантина: Коргликон

Хорошо растворимы, менее липофильные, плохо всасываются в желудочнокишечном тракте, почти не связываются с белками плазмы, назначаются внутривенно, применяются для лечения обострения или острой сердечной недостаточности.

2. Неполярные

Пример препарата: Дигитоксин, все свойства противоположны, принимают энтерально, используются для лечения хронической сердечной недостаточности.

3. Относительно полярные

Пример препарата: Дигоксин (Изоланид), все свойства промежуточны, используются для лечения и острой и хронической сердечной недостаточности.

Механизм

Общий для всех, 5 основных действий:

1. Положительное инотропное увеличение силы сердечных сокращений

2. Положительное тонотропное увеличение тонуса миокарда

3. Отрицательное хронотропное уменьшение частоты сердечных сокращений

4. Отрицательное дромотропное нарушение проведения импульса

5. Положительное батмотропное увеличение возбудимости, нарушения ритма

Лечебными эффектами являются 1,2 и 3 действия, 4 и 5 - признаки передозировки.

1. Положительное инотропное

Увеличение силы сердечных сокращений - результат прямого действия на кардиомиоциты (проверено на изолированном сердце). Сердечные гликозиды взаимодействуют с собственными рецепторами, они есть в сердце и ЦНС. При взаимодействии открываются кальциевые и натриевые каналы.

Нормальное сокращение миокарда

Этапы:

1. Мембранного электрогенеза

2. Сопряжения мембранного электрогенеза с биохимическими процессами

3. Непосредственной биохимии образования актомиозинового комплекса

4. Энергообеспечение.

Потенциал действия передается неидентифицированными системами внутрь клетки:

а) Выброс кальция из саркоплазматического ретикулума.

б) Увеличивается вход кальция в клетку через кальциевые каналы, включается кальций-натриевый насос (уменьшающий выход кальция).

в) Резко увеличивается концентрация кальция внутри клет ки.

Под влиянием кальция неактивный глобулярный актин переходит в фибриллярную форму. Этому переходу препятствуют ионы калия. Меромиозные отростки на миозине при сокращении связываются с миозиновыми рецепторами на актине, движение происходит путем относительного смещения миозина и актина друг относительно друга, катализатором этой реакции является тропомиозин, который исходно закрывает рецепторы на актине. Кальций взаимодействует с активной группой тропомиозина (тропонином) - открываются рецепторы - происходит гребущее движение.

Энергия: миозин разрушает АТФ - кальций увеличивает АТФ-азную активность миозина. Энергетические субстраты - АТФ, АДФ, креатин-фосфат. Кальций увеличивает оборот АТФ.

Гликозиды воздействуют на все этапы:

1. Лактонное кольцо блокирует ферменты с SH-группой в калий-натриевом насосе - он работает медленнее - ионы ка лия, которые уже вышли не возвращаются - гипокалиегистия.

2. Увеличивается выброс ионов кальция.

Увеличивается количество кальция, входящее через кальциевые каналы. Нарушение функционирование калий-натриевого насоса - задержка выхода кальция - еще больше увеличивается кальциевый "залп". Увеличенная концентрация кальция и дефицит калия приводят к ускорению образования фибриллярного актина из глобулярного. Увеличение содержания кальция:

Увеличение скорости взаимодействия его с актином - ускорение открытия рецепторов на актине.

Ускорение взаимодействия миозина с АТФ + увеличение АТФ-азной активности миозина приводит к ускорению движения - ускорение расщепления АТФ (увеличение энергообеспечения).

Гликозиды:

1. Блокируют активный транспорт катехоламинов к сердцу - уменьшение их содержания в тканях - их больше в активной форме

2. Перераспределение натрия и калия

Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума - инотропный эффект.

3. Уменьшение фактора расслабления (не идентифицирован) Выброс кальция из ретикулума.

Общий итог влияния на обмен.

Содержание гликогена - уменьшается, содержание лактата - уменьшается, потребление глюкозы - уменьшается, потребление жирных кислот - увеличивается, обмен АТФ, АДФ, креатинфосфата - увеличивается, содержание АТФ, АДФ, креатинфосфата - увеличивается, потребление кислорода уменьшается или не изменяется

В результате не только увеличивается работа, но и увеличивается энергетический обмен, не приводя к дефициту кислорода и увеличению потребления глюкозы.

2. Отрицательное хронотропное (в основе лежит инотропное действие).

Брадикардия из-за включения блуждающего нерва:

а) синокардиальный эффект

Если увеличивается работа сердца - увеличивается давление - начинают реагировать барорецепторы синоаортальной зоны - импульсы идут в ядро блуждающего нерва - замедление работы сердца.

б) кардиокардиальный эффект

При увеличении силы сокращения происходит и более сильное сжатие - реагируют специальные рецепторы, расположенные в самом миокарде - импульсы в ядро блуждающего нерва - замедление работы сердца.

Сердечная недостаточность сопровождается застоем в венозной системе, особенно в устьях полых вен (там есть рецепторы). Чем больше застой - тем больше влияние на симпатические центры - увеличение частоты сокращений. Сердечные гликозиды увеличивают работу сердца и устраняют застой.

Дополнительно, при воздействии сердечных гликозидов уменьшается гипоксия (которая снижает критический уровень деполяризации синусового узла) - медленнее возникают потенциалы действия - уменьшается частота сердечных сокраще ний.

Суммарно:

Увеличиваются: коэффициент полезного действия, ударный объем, насосная функция сердца, коронарный кровоток, минутный объем крови (не смотря на замедление частоты сокращений), циркуляция крови, давление, скорость кровотока, мочеотделение (увеличивается почечный кровоток) - снижается объем циркулирующей крови.

Уменьшаются: период достижения максимального напряжения, остаточный объем, венозное давление (+ увеличивается тонус вен), портальная гипертензия, застой крови в тканях - исчезают отеки.

Доля выведения. Полярные не связываются с белками - быстрый и сильный эффект и быстрая элиминация через почки

КЕД - кошачья единица действия - количество препарата достаточное для того, чтобы вызвать остановку сердца у кошки в систолу.

Препараты наперстянки связываются до 80% - циркулируют по энтеропеченочному кругу:

Желудочно-кишечный тракт - печень - с желчью в ЖКТ - в печень и так далее.

Сравнительная характеристика препаратов Наперстянки:

Недостаток сердечных глликозидов - очень маленькая терапевтическая широта

Интоксикация

Резко выраженная брадикардия с появлением дромотропного действия (атрио-вентрикулярная задержка).

1. Уменьшение концентрации калия - нарушение проведения

2. Блок SH-групп ферментов - нарушение проведения

3. Увеличение интервала PQ (или полный атрио-вентрикулярный блок) - должно насторожить (токсическое действие).

Если доза еще увеличена - проявляется батмотропное действие

1. Увеличение входа кальция - более крутое нарастание деполяризации

2. Уменьшение калия - снижение уровня критической деполяризации

3. Нарушение атрио-вентрикулярной проводимости

Все это приводит к тому, что желудочки начинают сокращаться независимо от предсердий - явная гликозидная интоксикация - требует специального лечения: препараты калия, комплексоны, связывающие кальций (магниевая и натриевая соли ЭДТА - этилендиаминтетрауксусной кислоты), донаторы SH-групп, на западе - введение антител к Дигиталису (Наперстянке).

Побочно:

1. Тошнота и рвота, в том числе при парентеральном введении (центральное действие - рецепторы в рвотном центре).

2. Нарушения зрения, ксантопсия (видение всего в желтом свете).

3. Головные боли, головокружение

4. Нейротоксические нарушения до делириев Исчезают только при отмене препаратов

Факторы увеличивающие чувствительность к сердечным гликозидам

1 Пожилой возраст

2 Выраженная сердечная недостаточность (поздняя стадия)

3 Легочная недостаточность, гипоксия

4 Почечная недостаточность

5 Электролитные нарушения (особенно гипокалиемия)

6 Нарушения кислотно-основного состояния (поэтому комбинируют с диуретиками)

Камфара

Эффект слабее сердечных гликозидов, является препаратом выбора при легочной недостаточности (рефлекторная стимуляция дыхания), является поверхностно-активным веществом - вытесняет токсины.

Недостатки:

Масляный раствор - поэтому вводится подкожно - болезненно, медленно развивается эффект - применяется поэтому не при чрезвычайных состояниях.

Другие

Не должны применяться. Увеличивают работу сердца на 20%, но при этом в 5-7 раз увеличивают потребление сердцем кислорода. Применяются при кардиогенном шоке - Дофамин. Стимулирует сердце + расширяет сосуды, Добутамин более эффективен (селективный бета-1 миметик).

ГИПЕРКАЛИЭМИЯ

1. Заболевания почек. Секретируются в дистальных канальцах. Калий-сберегающего механизма нет.

2. Дефицит альдостерона

3. Передозировка К-препаратов.

Для синтеза белка и гликогена требуется достаточно большое количество калия.

Изменение поверхностного потенциала клетки, изменения активности миокарда, нарушения проводимости с переходом на самостоятельный ритм, прекращение возбудимости миокарда вследствие невозможности возникновения клеточного потенциала.

ГИПОКАЛИЭМИЯ

Операции на ЖКТ, поносы, рвоты, уменьшение потребления калия, применение ионообменных веществ, ацидоз, алкалоз (не компенсированный в течении 5-6 дней).

Уменьшение мышечной активности, уменьшение проводимости и возбудимости мышечной ткани.

Регуляция обмена кальция

Паратгормон - задержка кальция в крови (увеличение реабсорбции кальция в почках).

Витамин В3 - транспорт кальция из кишечника в кость (оссификация кости).

Кальцитонин - поступление кальция из крови в кость.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Общая фармакология

Поляризация цитоплазматической мембраны зависит от работы калий-натриевого насосов, которые страдают при ишемии - аритмии.

Автоматизм

Частота может быть изменена при:

1) ускорение диастолической деполяризации

2) уменьшение порогового потенциала

3) изменение потенциала покоя

Механизм аритмии как объект фармакологического действия

а) изменение проведения импульса

б) изменения генерации импульса

в) сочетание а) и б)

Изменение нормального автоматизма. Появление эктопического очага. Ранняя или поздняя следовая деполяризация. Замедление быстрых ответов. Появление медленных ответов. Механизм re entry (круг возбуждения - повторное сокращение - желудочковая тахикардия).

Аритмогенным действием обладают:

Катехоламины, симпатомиметики, холинолитики, изменение кислотно-основного равновесия, некоторые общие анестетики (циклопропан), ксантин, эуфиллин, тиреоидные гормоны, ишемия и воспаления сердца.

Классификация

1 Блокаторы натриевых каналов

группа А: умеренное угнетение фазы 0, замедление проведения импульса, ускорение реполяризации (Хинидин, Новокаинамид, дезоксипирамид)

группа В: минимальное угнетение 0 фазы и замедление деполяризации, уменьшение проведения (Лидокаин, Дофенин, Мексилетин)

группа С: выраженное угнетение 0 фазы, и замедление проведения (Пропафенон (Ритмонорм,Пропанорм))

2 Блокаторы бета-2 адренорецепторов (Обзидан)

3 Блокаторы калиевых каналов: Орнид, Амиодарон, Сотакол

4 Блокаторы кальциевых каналов: Верапамил, Дилтиазем.

Отрицательное инотропное действие,на ЭКГ: увеличиваются QRST и QT.

Фармакокинетика препаратов группы А:

Период полувыведения = 6 часов, препарат через 4-10 часов разрушается. При индукции цитохрома Р450 (Рифампицин, барбитураты) происходит увеличение разрушения хинидина в печени.

Побочное действие:

1 Отрицательное инотропное действие

2 Сердечные блокады

3 Уменьшение артериального давления

4 Раздражение слизистой желудка

5 Нарушение зрения

Новокаинамид

Период полувыведения = 3 часа. Применяется при пароксизмальных аритмиях, побочно: уменьшение артериального давления, может быть обострение глаукомы. Курс лечения не более 3 месяцев, при более длительном - может быть иммунная патология по типу волчанки.

Дизопирамид отличается пролонгированным действием (период полувыведения = 6 часов)7

Аймалин входит в состав "Пульснорм"а, обладает симпатолитическим эффектом. Хинидинподобное действие, переносимость - лучше.

Этмозин - мягкий, хинидиноподобный, непродолжительный эффект.

Этацизин - более продолжительный эффект.

Существуют препараты:Беннекор, Тирациллин.

Препараты группы В

Лидокаин

Менее прочно связывается с натриевыми каналами, более селективен при желудочковых аритмиях (так как связывается с деполяризованными клетками, у которых потенциал действия в желудочках больше). Малая биодоступность, период полувыведения 1.5 - 2 часа. Вводится внутривенно. Применяется при желудочковых аритмиях, особенно при неотложных состояниях, в кардиохирургии, для лечения гликозидной интоксикации.

Мексилетин биодоступность до 90%.

Дифенин

Период полувыведения = 6-24 часов,в зависимости от дозы. Может подавлять метаболизм антикоагулянтных, психотропных препаратов.

Побочное действие препаратов группы В: уменьшение артериального давления

Изменение на ЭКГ: уменьшение интервала QT.

Препараты группы С

Амиодарон

Увеличение интервала PQ, на 100% связывается с белками плазмы. Период выведения = 20 дней, следовательно повышается риск передозировки и кумуляции - препарат относится к резервным.

Бретилий (Орнид)

Наиболее эффективен при желудочковых аритмиях.

Блокаторы кальциевых каналов

Нифедипин, Верапамил, Дилтиазем.

Верапамил

Увеличение интервалов РР и РQ. Более ориентирован на предсердные аритмии (возможно применение сердечных гликозидов, нитратов).

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

Основные показания

Нефрон как мишень фармакодействия

1 Усиление клубочковой фильтрации (возможно, в основном на фоне снижения гемодинамики у пациента).

2 Нарушение канальцевой реабсорбции натрия и хлора

3 Антагонисты альдостерона

4 Антагонисты антидиуретического гормона

1 Осмотические диуретики

Нарушают концентрационную способность почек. Введение большой дозы неметаболизируемого вещества, которое плохо реабсорбируется и хорошо фильтруется. Вводится в кровь, что приводит к увеличению объема гиперосмотичной канальцевой мочи и увеличению скорости тока мочи -- увеличение потерь воды и электролитов.

Маннитол

Особенности: распространяется только по внеклеточному сектору. Вводить внутривенно, капельно.

Мочевина

Особенности: распространяется по всем секторам, попадая во внутриклеточный сектор приводит ко вторичной гипергидратации. Применяется внутривенно или внутрь.

Глицерин

Применяется внутрь.

Показания

Неотложные показания для предупреждения увеличения внутричерепного давления при инфарктах и инсультах, глаукома (особенно острая), предупреждение острой почечной недостаточности (в олигурической фазе), отравления (+ гемодиллюция).

Классификация

2 Петлевые диуретики

Фуросемид (лазикс), Буметадин (буфенокс),

Этакриновая кислота (урегид) ¦

Индокринон ¦ Производные этакриновой кислоты

Тикринафен ¦

Мишени

1 Натриевые каналы клетки

2 Сочетанный транспорт натрия,калия и 2-х ионов хлора.

3 Обмен натрия на катионы водорода

4 Транспорт натрия с хлором

Транспорт натрия

Трансцеллюлярный Парацеллюлярный

Фуросемид

Секретируется почками, ингибирует натриевый потенциал, приводит к увеличению потерь кальция и магния. Сосудорасширяющий эффект через 10-15 минут после введения до развития собственно диуретического действия.

Применение

Острая левожелудочковая недостаточность, гипертонический криз, отек легких, острая и хроническая почечная недостаточность, глаукома, острые отравления, отек мозга.

Побочные эффекты

Гипохлоремический алкалоз (ионы хлора замещается бикарбонат-ионами), гипокалиемия, гипонатриемия, ортостатические реакции, тромбоэмболические реакции, нарушение слуха, подагра, гипергликемия, раздражение слизистой (Этакриновая кислота).

3 Ртуть-содержащие диуретики

Новурит (органическое соединение ртути на базе теофиллина). Назначение через 1-2 недели, максимальное действие через 6-12 часов.

4 Тиазиды и тиазидоподобные

Дихлотиазид, Циклометиозид, Хлорталидон (Оксодолин), Хлопамид (Баринальдикс).

Мишень - транспорт натрия и хлора в начальном сегменте дистального канальца (электронейтральная помпа) -- электролитные потери (натрий, хлор, калий, протоны водорода), задержка выведения кальция (увеличивается его реабсорбция).

Показания

1 Отеки любого происхождения (нет толерантности)

2 Артериальная гипертензия

3 Глаукома, рецидивирующий нефролитиаз

Тиазиды вызывают:

1 Уменьшение объема циркулирующей крови

2 Уменьшение количества натрия в стенке сосудов --

а) уменьшение отека стенки сосуда -- уменьшение общего периферического сопротивления сосудов

б) уменьшение тонуса миоцитов -- уменьшение общего периферического сопротивления сосудов

Побочно

Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия, алкалоз, увеличение уровня холестерина и триглицеридов.

5 Ингибиторы карбоангидразы

Диакарб

Выведение нелетучих кислот с сохранением щелочного резерва, увеличение потерь натрия, гидрокарбоната, калия, сдвиг кислотности мочи в щелочную сторону, а плазмы в кислую - ацидоз. К Диакарбу возникает быстрая толерантность в течении 3-4 дней -- поэтому широко используется:

1 В офтальмологии для терапии глаукомы так как карбоангидраза увеличивает приток жидкости к глазному яблоку

2 Как антисекреторный препарат при гиперацидных состояниях желудочнокишечного тракта

6 Калий-сберегающие диуретики

1 Антагонисты альдостерона

Спиронолактон (действуют его метаболиты) - конкурентный антагонист альдостерона. Уменьшение выведения калия и водорода, увеличение выведения натрия и воды.

Применение

а) Гиперальдостеронизм

б) В сочетании с другими диуретики

2 Амилорид (блокатор натриевых каналов -- задержка калия),

Триамтерен

7 Производные ксантина

Теобромин, Теофиллин, Эуфиллин.

1 Кардиотонический эффект (увеличение сердечного выброса)

2 Расширение сосудов почек. 1 и 2 приводит к улучшению почечного кровотока --

а) увеличение фильтрации

б) уменьшение выработки ренина -- уменьшение выработки альдостерона -- уменьшение выработки натрия

Комбинированные: Модуретик = Гидрохлортиазид + Амилорид, Триампур = Гидрохлортиазид + Тиамтрен, Адельфан = Гидрохлортиазид + Резерпин + Дигидролазин, Эзидрекс

8 Фитодиуретики

Лист Толокнянки, плоды Можжевельника, трава Хвоща полевого, Василек, лист Брусники, березовые почки.

ПРЕПАРАТЫ ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ ДЫХАНИЯ

Механизмы бронхообструктивного синдрома:

1 Бронхоспазм

2 Отек слизистой бронхов в результате воспаления

3 Закупорка просвета мокротой:

а) мокроты слишком много - гиперкриния

б) мокрота повышенной вязкости - дискриния

Пути борьбы с бронхообструктивным синдромом

1 Устранение бронхоспазма

2 Уменьшение отека

3 Улучшение отхождения мокроты

Физиологические механизмы регуляции тонуса бронхов

1 Симпатическая вегетативная нервная система

2 Парасимпатическая вегетативная нервная система

Парасимпатическая

На всем протяжении бронхиального дерева расположены М-холинорецепторы. Рецептор связан с мембранным ферментом - гуанилатциклазой. Этот фермент катализирует реакцию превращения ГТФ в циклическую форму ГМФ. При активации рецептора происходит накопление цГМФ -- открываются кальциевые каналы. Внеклеточный кальций поступает внутрь клетки. Когда концентрация кальция в клетке достигает определенного значения связанный кальций выходит из депо (митохондрий, комплекса Гольджи). Общая концентрация кальция увеличивается, что приводит к более сильному сокращению -- тонус гладких мышц бронхов повышается -- бронхоспазм --> в качестве лечения можно использовать М-холинолитики.

Симпатическая

Эффект активации бета-1 адренорецепторов.

1 Сердце - увеличение:

Частоты сердечных сокращений, силы сокращений, тонуса сердечной мышцы, скорости атриовентрикулярной проводимости, возбудимости ---> кардиостимуляция.

2 Жировая ткань - липолиз

3 Почки (юкстагломерулярный аппарат) - высвобождение ренина

Эффект активации бета-2 адренорецепторов

1 Бронхи (преимущественное место расположения) - дилятация

2 Скелетная мускулатура - увеличение гликогенолиза

3 Периферические сосуды - расслабление

4 Ткань поджелудочной железы - увеличение высвобождения инсулина - уменьшение концентрации глюкозы в крови.

5 Кишечник - уменьшение тонуса и перистальтики

6 Матка - расслабление.

Расположение рецепторов приведено для демонстрации возможных побочных эффектов.

Бета-2 адренорецепторы связаны с мембранным ферментом аденилатциклазой, которая катализирует реакцию превращения АТФ в цАМФ. При накоплении определенной концентрации цАМФ кальциевые каналы закрываются - уменьшается концентрация кальция внутри клетки - кальций поступает в депо - тонус мышц уменьшается - происходит бронходилятация --> в качестве лечения можно использовать адреномиметики.

Один из наиболее характерных примеров бронхообструктивного синдрома - бронхиальная астма. Бронхиальная астма - неоднородное по механизму заболевание:

а) Атопический вариант ("истинная" бронхиальная астма) - бронхообструкция в ответ на встречу со строго специфичным аллергеном.

б) Инфекционнозависимая бронхиальная астма - нет четкой зависимости от аллергена, конкретный аллерген не выявляется.

В атопическом варианте при повторной встрече с антигеном происходит дегрануляция тучных клеток - высвобождается гистамин. Среди эффектов гистамина - бронхоконстрикция.

Существует 2 типа гистаминовых рецепторов. В данном случае рассматриваются гистаминовые рецепторы 1 типа, находящиеся в стенке бронхов. Механизм действия - аналогичен механизму действия М-холинорецепторов - логично было бы предположить, что можно применять гистаминоблокаторы, но гистаминоблокаторы не применяются. Гистаминоблокаторы являются ингибиторами конкурентного типа, а при бронхиальной астме гистамина выделяется настолько много, что он вытесняет гистаминоблокаторы из связи с рецептором.