Иммунология и иммуногенетика

-чувство страха, беспокойства, пульсирующая головная боль, шум в ушах, проливной пот, иногда очень резкий зуд всего тела, переходящий в крапивницу и отек Квинке;

-тошнота, рвота, острые коликообразные боли в животе, резкое вздутие, понос. Возможны непроизвольные дефекация и мочеиспускание.

Сывороточная болезнь может возникнуть после введения какой-либо лечебной сыворотки, иногда антибиотиков, но не у всех людей, а по данным разных авторов в 10-60% случаев. Важнейшим условием развития сывороточной болезни является предрасположенность человека к аллергии (аллергическая конституция). Сущность ее еще до конца не раскрыта. Возможно она определяется особенностями вегетативной нервной системы, активностью гистаминазы крови и других показателей, характеризующих настройку организма к аллергическим реакциям. В отличии от анафилактического шока, сывороточная болезнь может возникнуть и после первичного введения чужеродной сыворотки.

Механизм развития сывороточной болезни заключается в том, что введенный в организм чужеродный белок вызывает образование антител. Антитела частично фиксируются на клетках, часть их циркулирует в крови.

В результате соединения аллергена с антителом возникает иммунный комплекс, который оседает на эндотелии капилляров кожи, почек и других органов. Это вызывает повреждение эндотелия капилляров, увеличение проницаемости. Развивается аллергический отек, крапивница, воспаление лимфатических узлов, клубочков почек и другие расстройства, характерные для сывороточной болезни.

Бронхиальная астма также относится к аллергическим реакциям немедленного типа у человека. Она характеризуется более или менее внезапно наступающим приступом удушья с резким затруднением фазы выдоха в результате диффузного нарушения проходимости в системе мелких бронхиол.

Нарушение бронхиальной проводимости определяется следующими факторами:

бронхоспазмом - спастическим сокращением гладкомышечных волокон мелких бронхов с уменьшением их просвета;

отеком слизистой оболочки бронхов вследствие повышения проницаемости стенок кровеносных капилляров;

гиперсекрецией слизистых желез и закупоркой бронхов вязким секретом.

Поллиноз (сенная лихорадка, сенная астма) - периодически возникающая болезнь, связанная с попаданием в дыхательные пути и конъюктиву пыльцы растений из воздуха в период их цветения. Результатом аллергической реакции ее проявлением являются ринит, конъюктивит, общее недомогание, повышение температуры.

Крапивница и отек Квинке - это явления одного порядка: преходящая припухлость на коже, слизистых оболочках, иногда и внутренних органах, нередко сопровождающаяся резким зудом. Мучительный зуд при крапивнице в результате раздражения поверхностных окончаний кожных нервов. При отеке Квинке кожного зуда как правило не бывает, так как процесс локализуется в подкожном слое, не распространяясь на чувствительные окончания кожных нервов.

В развитии этих состояний большую роль играет наследственность.

На первом месте среди аллергенов стоят пищевые продукты.

Иммунодефицитные состояния

Иммунодефицитные состояния -- наследственные (первичные) или же приобретенные (вторичные) дефициты иммунного ответа.

Наиболее характерным клиническим проявлением первичных иммунодефицитных состояний являются рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и пищевого канала, пиодермии, артриты, остеомиелиты. Первичные иммунодефицитные состояния могут зависеть от дефицита Т- или В-системы иммунитета и вспомогательных клеток, а также бывают комбинированными. При недостаточности гуморального иммунитета преобладают бактериальные инфекции, а при недостаточности клеточного -- вирусные и грибковые.

Недостаточность гуморального иммунитета

Этот вид недостаточности связан с нарушением со стороны В-клеток. Для него характерны склонность к гнойно-воспалительным заболеваниям и развитию коллагенозов. Некоторые организмы не способны вообще вырабатывать г-глобулины (агаммаглобулинемия) или «моделировать» г-глобулин (создавать конфигурацию, комплементарную антигену) и вырабатывают преимущественно неполные антитела. Отдельные особи не способны в достаточной степени дифференцировать антигены, поэтому вырабатывают антитела слабой специфичности или образуют аутоантитела к неизмененным собственным белкам.

Различают три типа недостаточности антител: физиологическую, наследственную, или первичную, и приобретенную.

Физиологическая недостаточность имеется у детей до З мес. У здоровых детей при рождении в крови содержится материнский IgG, небольшое количество собственных IgG, IgМ, IgА. Иммуноглобулины, полученные от матери, содержат антитела против всех видов микробов, с которыми контактировала мать, благодаря чему ребенок оказывается защищенным против них на протяжении первых месяцев жизни. Уровень материнских иммуноглобулинов постепенно снижается, уровень же иммуноглобулинов ребенка в крови повышается. Однако, поскольку уровень IgА в первые месяцы очень низкий, детский организм оказывается высоковосприимчивым к респираторным и кишечным инфекциям.

Наследственная недостаточность -- гипо- или агаммаглобулинемия -- чаще встречается у детей. Дети с агаммаглобулинемией обычно погибают от инфекции в раннем возрасте. У этих больных полностью отсутствуют червеобразный отросток, групповые лимфатические фолликулы и небные миндалины. Судьба детей с гипогаммаглобулинемией зависит от того, является ли дефицит иммуноглобулинов резким или умеренным, транзиторным или постоянным и от проведения профилактических мероприятий для повышения устойчивости организма ребенка к инфекции. Одним из проявлений недостаточности гуморального иммунитета является болезнь тяжелых цепей. Дефицит связан с дефектом м-, г- или б-цепей. Нарушения в структуре цепей касаются NH2-концевой части. В ряде работ отмечено, что Fс-фрагмент имеет нормальную структуру. В сыворотке крови больных содержатся моноклональные тяжелые цепи г-глобулинов, имеющие от 1/2 до 3/4 ММ нормальных цепей. М. Ouchterlony с сотрудниками (1972), исследовав белки крови и мочи трех больных синдромом г-цепей, выявили, что все они принадлежат к подклассу G1.

При болезни б-цепей чаще поражается пищевой канал. В ворсинках тонких кишок наблюдается инфильтрация лимфоцитами, плазмоцитами и ретикулярными клетками. г-Глобулины при болезни тяжелых цепей представляют димеры дефектных Н-цепей с ММ 25000--40000, соединенных дисульфидной связью. Для недостаточности, с низким содержанием в сыворотке крови иммуноглобулинов всех классов, характерны рецидивирующие вирусные и бактериальные инфекции, появляющиеся после истощения антител матери в возрасте 5--б мес. При болезнях г-цепей наблюдается лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, лейкопения, тромбоцитопения, повышенное количество эозинофилов, плазмоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация тканей.

Приобретенная недостаточность антител является результатом патологических изменений в постнатальном периоде и встречается чаще, чем наследственная. Клинические наблюдения показали, что потеря сывороточных белков при нефрите или недостаточная их продукция при миеломатозе и лимфатической лейкемии обычно сопровождается повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям вследствие вторичной гипогаммаглобулинемии. У больных с приобретенной гипогаммаглобулинемией часто возникают тимомы.

При протеинурии снижается уровень IgG, в то время как количество IgМ не изменяется. При гипогаммаглобулинемии, обусловленной протеинурией, возможен вторичный иммунный ответ и инфекционные заболевания протекают легче, чем при врожденной гипогаммаглобулинемии.

Все виды приобретенной недостаточности антител разделяют на 5 категорий: физиологическая, катаболическая, костномозговые нарушения, недостаточность, зависящая от токсических факторов, и первичная ретикулоэндотелиальная неоплазия. При нарушениях первых трех категорий снижается преимущественно количество IgG, при нарушениях последних двух категорий происходит последовательное снижение уровня IgМ, а затем IgА и IgG.

У больных с недостаточностью гуморального иммунного ответа отмечаются аллергические заболевания, однако проявления как анафилаксии, так и ГЗТ бывают ослаблены. Встречающиеся нарушения содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов отдельных классов называют дисгаммаглобулинемией. Она сопровождает многие заболевания: хронические гнойно-воспалительные процессы верхних дыхательных путей, рецидивирующие бактериальные инфекции пищевого канала. Инфекции у детей развиваются обычно спустя 6 мес. после рождения, т.е. после исчезновения антител, полученных от матери. Лица с дефицитом в сыворотке крови иммуноглобулинов одного из классов по сравнению со здоровыми чаще болеют инфекционными заболеваниями.

Недостаточность клеточного иммунитета

К возбудителям некоторых инфекций невосприимчивость формируют реакции клеточного иммунитета. Некоторые вирусные инфекции у больных с гипогаммаглобулинемией (как врожденной, так и приобретенной) протекают, как у здоровых людей, хотя титры специфических противовирусных антител при этом обычно низкие. При врожденной агаммаглобулинемии корь протекает нормально и дает стойкий иммунитет, хотя специфические антитела не образуются (Ф. Бернет). При недостаточности клеточного иммунитета отсутствуют или снижены иммунные реакции замедленного типа, наблюдаются повторные заболевания вирусными инфекциями, а у экспериментальных животных длительно выживают аллогенные кожные лоскуты.

При недостаточности клеточного иммунитета трансплантированные лоскуты кожи девочек выживают у мальчиков, сохраняя половой хроматин ядра до 5 лет, но пересаженные лимфоузлы теряют способность синтезировать антитела спустя 2 мес. после тр. трансплантации. При вскрытии трупов детей, погибших от недостаточности клеточных иммунных реакций, отмечается гипоплазия отсутствие лимфоидной ткани и лимфоузлов, в структуре которых преобладают ретикулярные клетки; тимус очень маленьких размеров, количество лимфоцитов в нем резко уменьшено.

Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что невосприимчивость к вирусным и вызываемым патогенными грибами заболеваниям обусловлена главным образом клеточным иммунитетом, так как при дефиците Т-системы чаще возникают вирусные и грибковые инфекции. Дети с дефицитом Т-системы иммунитета тяжело переносят краснуху и другие вирусные инфекции. У них возникают заболевания даже при вакцинации живыми вирусными вакцинами. Инфекции у детей с Т-дефицитными состояниями развиваются обычно вскоре после рождения.

Как правило, синдром недостаточности клеточного иммунитета сочетается с поражениями тимуса, щитовидной и паращитовидной желез. Нередко он комбинируется с лимфоцитопенией и гипогаммаглобулинемией, хотя может встречаться и при нормальном уровне г-глобулина. Развитие иммунодефицита у тимэктомированных мышей можно предотвратить трансплантацией тимуса молодых животных сингенной линии. О. Брутон (1952) установил, что наблюдаемая у мальчиков врожденная гипогаммаглобулинемия обычно сопровождается недостаточностью клеточного иммунитета, лимфоцитопенией (менее 1000 в 1 мкл) и патологическими изменениями в тимусе.

При одновременной недостаточности клеточного и гуморального иммунитета (swiss -- форма гипогаммаглобулинемии) дети погибают от вирусной, бактериальной или грибковой инфекции в первые недели жизни. Комбинированные нарушения клеточного и гуморального иммунитета встречаются при атаксии -- телеангиэктазии -- заболевании, характеризующемся высокой восприимчивостью к инфекции, прогрессирующими мозговыми расстройствами, поражением конъюнктивы и сосудов кожи вокруг глаз. Нарушается синтез антител, отсутствуют изогемагглютинины. Дети с таким заболеванием погибают обычно вскоре после рождения.

Врожденные иммунодефицитные состояния обусловлены генетической блокадой Т- или В-системы иммунитета или выключением этих систем. Блокада может происходить на различных уровнях, от чего зависит проявление иммунодефицитного состояния конкретным дефектом и определенными клиническими признаками. Первым звеном нарушений может явиться блокада процессов дифференцировки стволовых клеток. В этом случае в костном мозге отсутствуют полипотентные стволовые клетки, а следовательно, и иммунокомпетентные как Т-, так и В-клетки в лимфоидных органах.

Второй уровень генетического блока -- отсутствие тимуса, сумки Фабрициуса или нарушение способности стволовых клеток колонизировать центральные органы иммунитета. Здесь возможны 3 варианта: стволовые клетки не колонизируют тимус, сумку Фабрициуса или оба эти органа. В основе дефицитного состояния будут лежать те же нарушения, что и при частичной блокаде первого звена.

Генетическая блокада возможна на различных этапах дифференцировки Т- и В-клеток. Например, может быть нарушено превращение клеток-предшественников в эффекторные Т-клетки, клетки-помощники, супрессоры или может быть блокирован синтез маркеров, что приведет к нарушениям функции соответствующих субпопуляций Т-лимфоцитов. Аналогичные дефекты, связанные с блокадой процессов дифференцировки и созревания иммунокомпетентных клеток, могут наблюдаться и в В-системе иммунитета. Здесь возможна блокада дифференцировки пре-В-клеток в В-клетки, обусловленная отсутствием сумки Фабрициуса или ее аналогов, так и генетическими дефектами в стволовых клетках.

Развитие Т- и В-системы иммунитета с уровнем реализации возможных генетических дефектов

С - стволовая клетка, Тт - тимическая клетка,

Тп - переферическая клетка,

Вм-, Вг-, Вб- - В-клетки

Возможны нарушения процессов трансформации клеток-предшественниц в антителообразующие клетки, а также процессов синтеза, транспорта или секреции антител антителообразующими клетками. Известны случаи, когда в крови имеются лимфоциты, содержащие рецепторы IgМ, IgG и IgА, но нарушена их способность трансформироваться в антителообразующие клетки.

При блокаде переключения синтеза IgМ на IgG или IgG на IgА соответственно будут синтезироваться только антитела класса М и G. В первом случае в сыворотке крови будут отсутствовать IgG, а во втором -- IgА.

При инкубации лимфоцитов таких больных с митогенами in vitroсинтез антител восстанавливается.

Для определения иммунологической реактивности больных используют ряд тестов, позволяющих оценить как клеточный, так и гуморальный иммунитет (табл.). При этом изучают количественное содержание и соотношение Т- и В-лимфоцитов, их функциональную активность, содержание иммуноглобулинов, антител различных классов, аутоантител, комплемента, активность фагоцитоза. Способность к иммунному ответу В. И. Йоффе предложил определять с помощью теста на общую иммунологическую реактивность. Под этим термином подразумевается потенциальная готовность к адекватному иммунному ответу на антигенное раздражение. Сущность метода состоит в том, что обследуемым лицам внутрикожно вводят 0,001 мл кроличьей антисыворотки против тканевых и сывороточных антигенов человека. В месте инъекции между тканевыми антигенами и введенными антителами происходит реакция антиген -- антитело и появляются все признаки ГЗТ и воспалительной реакции. Применив данную пробу на различных контингентах, автор дал положительную оценку данному тесту. Подводя итог обширным многолетним исследованиям, Йоффе и Б. И. Иоинесян-Зверкова заключили, что реакция позволяет оценивать общую иммунологическую реактивность, которая снижается при воздействии различных профессиональных вредностей, загрязнении атмосферного воздуха и неблагоприятных климатогеографических условиях. Снижение общей иммунологической реактивности при острых и хронических инфекциях и гнойно-воспалительных заболеваниях коррелирует с тяжестью течения заболеваний. При низких показателях прогноз ухудшается.

Табл. Диагностическая ценность иммунологических тестов

Иммунодефициты

Дисгаммаглобулинемии. Иммунные дефициты с селективным нарушением синтеза антител определенного класса чаще секреторного IgА иногда в комбинации с дефицитом IgG характеризуются повышением частоты инфекционных заболеваний слизистых оболочек, преимущественно верхних дыхательных путей и кишечного тракта. Болезни тяжелых цепей протекают как тяжелые кишечные инфекции.

Первичная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона). Болеют только мальчики. Содержание г-глобулинов в сыворотке крови составляет менее одного процента. Резко снижена резистентность к условно-патогенным бактериям и грибам, в то время как резистентность к вирусам (за исключением вируса полиомиелита) не нарушена. У детей возникают рецидивирующие гнойно-воспалительные заболевания слизистых оболочек, кожных покровов и паренхиматозных органов. В лимфоидных органах не обнаруживаются плазматические клетки.

Лимфоцитарная дизгенезия (синдром Незелофа). Генетическая количественная и качественная недостаточность Т-системы иммунитета. Заболевание характеризуется гнойно-воспалительными очагами во внутренних органах и в коже. Дети чаще погибают в первые месяцы жизни от сепсиса. На вскрытии обнаруживаются атрофия тимуса и лимфатических узлов.

Синдром Ди Джорджи. Врожденное отсутствие или же гипоплазия вилочковой железы, недоразвитие паращитовидных желез. Заболевание связано с нарушением процесса дифференциации эпителия глоточных карманов. Страдают чаще девочки. Заболевание проявляется инфекциями верхних дыхательных путей, кишечника и мочевого канала.

Комбинированные иммунодефициты. Иммунодефицитные состояния бывают комбинированные, т. е. имеется та или иная степень поражения как Т-, так и В-системы. Часто выявляется гипоплазия тимуса и дефицит IgA. Клинические проявления смешанных форм довольно разнообразны, но доминирующими являются рецидивирующие синусопульмональные инфекции, дерматиты, инфекции пищевого канала, неврологическая патология.

Недостаточность аденозиндезаминазы. Этот фермент катализирует отщепление аминогрупп от аденозина. Содержится он у человека в эритроцитах и в тканях. При недостаточности и при избытке аденозиндезаминазы нарушается, ряд метаболических процессов в лимфоидной ткани, следствием чего является изменение реактивных способностей лимфоцитов.

Ретикулярная дисгенезия. Иммунодефицит, обусловленный нарушениями дифференцировки стволовых клеток, что приводит к отсутствию лимфоцитов. Дети погибают от сепсиса в первые месяцы жизни.

Лимфоцитофтиз. Тяжелое заболевание, обусловленное дефицитом иммуноглобулинов всех классов и отсутствием реакций ГЗТ. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, отсутствуют герминативные центры в лимфатических узлах, в небных миндалинах и в групповых лимфоидных фоликулах. Дети погибают в первые месяцы жизни от сепсиса.

Синдром Луи-Бар (атаксия телеангиэктазия). Заболевание обусловлено снижением функции Т-лимфоцитов и синтеза IgA. Наблюдается атаксия, телеангиэктазия склер и кожи, поражение ЦНС и хронические воспалительные процессы в верхних дыхательных путях и в легких. Дефицит IgA и IgE регистрируется в 60 % случаев.

Синдром Вискотта-Олдрича. Иммунологическая недостаточность с экземой и тромбоцитопенией -- характеризуется недостаточностью периферических Т-клеток и клеточного иммунитета при отсутствии изменений в морфологическом строении тимуса. Снижена продукция IgM, нормальный или усиленный синтез IgG и увеличена продукция IgA и IgE. У больных с синдромами Луи-Барра и Вискотта-Олдрича обнаруживается повышенное содержание в сыворотке крови эмбриональных антигенов и повышенная частота новообразований.

У больных с иммунодефицитными состояниями, в особенности Т-системы, частота возникновения рака увеличивается в 1000 раз. В основном это опухоли лимфоидной системы. У этих больных значительно чаще встречаются аутоиммунные и аллергические заболевания.

Катаболизм ксеногенной (1) и аллогенной (2) сыворотки при иммунотерапии (Белланти).

В последние годы появились сообщения об успешном лечении больных иммунодефицитными состояниями. Для повышения гуморальной защиты вводят иммунные сыворотки, у-глобулины, оказывающие временный эффект (рис. 260). Для лечения синдромов, проявляющихся отсутствием тимуса, недоразвитием тимусзависимых зон в лимфоидных органах, недостаточностью Т-клеток и клеточного иммунитета, производится трансплантация неонатального тимуса. Пересадкой костного мозга и эмбриональной печени излечивают больных агаммаглобулинемией, а также комбинированными иммунодефицитами Поскольку при трансплантации костного мозга может возникнуть РТПХ, очень важно производить тщательный подбор донора по всем известным системам гистосовместимости.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Первое сообщение о неизвестном заболевании -- синдроме приобретенного иммунологического дефицита (СПИД) опубликовано в 1981 г. в США. За истекший период количество сообщений о нем возросло, и если вначале все они относились к США и касались единичных случаев, то сейчас география болезни значительно расширилась, а количество к началу 1986 г. составляло 16000. Больные СПИДом были обнаружены в Африке, Европе, Азии и Латинской Америке. Заболевание приобретает эпидемический характер, протекает тяжело и имеет неблагоприятный прогноз. Основные характерные проявления СПИДа -- инфекционные процессы, вызываемые условно-патогенными бактериями, вирусами и грибами, и злокачественные опухоли, протекающие на фоне специфического иммунодефицита.

Максимальная заболеваемость СПИДом относится к США. Ежедневно в США выявляется не менее трех-пяти новых больных СПИДом, а в каждый полугодовой интервал число их увеличивается в геометрической прогрессии. В США выявлено 80 % из числа заболевших. В Европе к 1986 г. было зарегистрировано около 1000 заболеваний. Заболевание обнаружено практически уже во всех европейских странах: Франции, Великобритании, Дании, Швейцарии, Испании, Чехословакии, Бельгии, Финляндии. На начало 1988 г. в мире было более 100000 больных СПИДом в 130 странах и от 5 до 10 млн. инфицированных вирусом носителей. В ближайшие годы число больных по прогнозам увеличится в 10 раз.

Первоначально СПИД был обнаружен у молодых мужчин гомосексуалистов, но затем он выявлен и в других группах людей. Группы больных представлены также женщинами -- половыми партнерами больных СПИДом мужчин, лицами, пристрастными к внутривенному введению наркотиков, а также ведущими беспорядочную половую жизнь, имеющими большое количество половых партнеров, жителями определенных географических зон, таких как о. Гаити, Центральная и Экваториальная Африка, больными гемофилией -- реципиентами препаратов крови. У 8--10 % населения Экваториальной Африки в крови обнаружены антитела к вирусу -- возбудителю СПИДа. Более 90 % больных -- молодые люди 20--49 лет, большинство заболевших -- мужчины.

Возбудитель СПИДа выделен в 1983 г. Л. Монтенье и сотрудниками в Институте Пастера во Франции и Р. Галло в США. Им оказался Т-лимфоцитотропный ретровирус, который был назван HTLV, а позже получил название HIV (Human Immunodeficiency Virus). Сегодня известно несколько серологических разновидностей семейства ретровирусов СПИДа: HIV -1, HIV -II, HIV - III. Биологическая особенность вируса -- способность развиваться внутри других вирусов.

Цепь РНК вируса состоит из 9193 нуклеотидов, содержащих 3 гена, кодирующих белки капсида, обратную транскриптазу и другие компоненты вируса. Характерной особенностью ретровирусов является наличие в корпускулах вирусов фермента обратной транскриптазы.

Посредством этого фермента синтезируется ДНК-копия РНК-хромосомы вируса, которая встраивается в геном хозяина и с помощью своих сигналов заставляет ДНК хозяина синтезировать вирусный материал и осуществлять сборку вирусных частиц. Вирусы СПИДа убивают Т-хелперы, а также вызывают их раковое перерождение. В результате поражения вирусом СПИДа количество Т-хелперов в крови снижается.

Инкубационный период может длиться до 10 лет. Считают, что только 50 % инфицированных вирусом людей заболевают СПИДом. К этому приводит сочетание ряда факторов и в первую очередь, видимо, вирусные инфекционные заболевания, при которых в крови и лимфоидных органах появляется очень большое количество Т-хелперов, поражающихся вирусом. Патогенетическое значение может иметь повышение активности нормальных киллеров, осуществляющих лизис не только пораженных вирусом, но и нормальных Т-хелперов. Наступающее при этом нарушение регуляторного действия Т-хелперов приводит к угнетению Т-клеточного иммунитета, что, в свою очередь, приводит к инфекции слизистых оболочек, вызванной условно-патогенной микрофлорой.

Возбудитель СПИДа содержится в крови и семенной жидкости больного. Заражение происходит только тремя способами: половым путем, при переливании инфицированной донорской крови или при пользовании общими шприцами и от инфицированной матери трансплацентарным путем во время беременности. У гомосексуалистов благоприятствующим моментом, вероятно, служит ректальная микротравматизация. Распространение СПИДа среди наркоманов, часто пользующихся общей иглой, обусловлено переносом возбудителя заболевания инфицированным инструментарием аналогично передаче эпидемического гепатита. СПИД не передается через воздух, воду и пищу, при пожатии рук, при поцелуях (но не половых), через собак, кошек, через кровососущих комаров. Не опасны обычные бытовые и социальные контакты с больными СПИДом, но можно заразиться через общие зубные щетки, бритвы, ножницы. При половых контактах от заражения предохраняет применение презервативов.

Патогенез СПИДа пока гипотетичен. Одним из основных его проявлений является иммунодепрессия, благоприятствующая развитию опухолевых процессов и/или агрессивных свойств условно-патогенной микрофлоры. Предполагается, что инфекционный агент может индуцировать онкогенез, стимулируя Т-клеточную пролиферацию с преобладанием одного клона. Высказывается также предположение о принадлежности СПИДа к аутоиммунным заболеваниям с направленностью аутоагрессии на Т-хелперы, возможно, вследствие возникновения антител против сперматозоидов, реагирующих перекрестно с Т-клетками. Иммунологическое обследование здоровых гомосексуалистов реципиентов спермы обнаружило у них высокую частоту аллогенной иммунизации, не выявленную у гомосексуалистов -- доноров спермы. В эксперименте доказано, что содержащиеся в сперме человека полиамины (спермин, спермидин и их предшественники) оказывают иммунодепрессивное действие, а инфекционный процесс, в частности вызванный цитомегаловирусом, резко увеличивает биосинтез полиаминов. Иммунодепрессивное действие спермы может быть также связано с ее трансглютаминазной активностью. Именно с содержанием трансглютаминаз в некоторых лекарственных препаратах, в частности противосвертывающих, связывают их депрессивное влияние. По-видимому, продолжительная иммунодепрессия, обусловленная приемом наркотиков, лечением кортикостероидами или другими иммунодепрессантами, также может способствовать развитию СПИДа.

Из мононуклеаров периферической крови больных СПИДом выделено вещество -- растворимый супрессорный фактор (РСФ), оказывающий ингибирующее действие на Т-лимфоциты. Фактор отличается от аналогично действующего супрессорного фактора, выделяющегося Т-лимфоцитами, активированными Кон-А. Предполагают, что с продукцией этого фактора связано развитие СПИДа. Возможно, что СПИД -- генетически детерминированная патология иммунной системы, проявление которой провоцируется инфекцией.

Основной путь передачи инфекции -- половой. Источником инфекции наиболее часто являются здоровые носители обоих полов, т. е. лица с бессимптомной инфекцией, не подозревающие о том, что они заражены вирусом СПИД. Показано, что вирус проникает в Т-хелперы через рецепторы на поверхностной мембране лимфоцитов, представленные белком СD4. Пораженные вирусом Т-хелперы элиминируются из организма, что является главной причиной иммунодефицита при СПИД. Посредством обратной транскриптазы РНК генома вируса трансформируется в двухцепочечную ДНК и включается в геном клеток-мишеней, где представляет собой провирус. ДНК вируса воспроизводится при делении зараженных клеток, которые являются носителями латентной, поддерживающейся таким путем в течение ряда лет инфекции, способной переходить в активную форму. Установлено, что оболочечный гликопротеин 120 (gр. 120) вируса СПИД высвобождается из вирусных корпускул и связывается с молекулами СD4, активированных в результате инфицирования организма другими вирусами и бактериями Т-хелперов. Комплексы gр.120-СD4 распознаются Т-киллерами. Этот механизм приводит к разрушению и Т-хелперов неиифицированных HIV.

Углеводные структуры gр 120 распознаются антителами, а аминокислотная часть гликопротеина индуцирует клеточные реакции у больных. Наиболее интенсивный клеточный ответ вызывает структурный компонент НIV-1 --р24. Имеются данные о том, что этот протеин выявляется у части зараженных лиц, где НIV не выделяется. На этом основании рекомендуется для диагностики зараженности одновременно выделять НIV и выявлять р24.

В макрофагах НIV не погибает и фагоцитировавшие вирус макрофаги становятся резервуаром и переносчиками инфекции. Макрофаги обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. При занесении ими инфекции в мозг возникают поражения центральной нервной системы: энцефалиты, менингиты, миэлопатии, невропатии и др. На аутопсии признаки поражения ЦНС обнаруживаются 75 % больных СПИД.

Заболевания, вызываемые НIV-1 в особенности высоковирулентными его штаммами, протекают более тяжело. Такие штаммы могут возникать под воздействием факторов, повреждающих ДНК вирусов в клетке и в результате мутаций. НIV-1, по-видимому, перешел к человеку от приматов 20---100 лет тому назад и циркулировал среди небольших племен Центральной Африки, мало общавшихся с внешним миром. Тысячи случаев заболевания СПИД имели место в 1970-е годы.

Для лечения СПИД применяются десятки противовирусных препаратов и около 50 иммуномодуляторов. Растворимый СD4 в организме будет соединяться с корпускулами вируса, препятствуя их адсорбции на рецепторах Т-хелперов. Проводятся клинические испытания этого препарата. Вакцина против СПИД, по-видимому, будет получена из гликопротеиновых и белковых компонентов вируса, так как геном аттенуированных и инактивированных НIV, внедряясь в ДНК клетки, может активировать все латентные вирусы и стимулировать появление новых патогенных вирусов. Изучается возможность использования для вакцинации антиидиотипических антител к рецептору Т -- хелперов СD4.

Клиника. СПИД -- нозологически самостоятельное заболевание с тяжелым течением и плохим прогнозом. Летальность составляет 40--75 %, а при более длительном наблюдении 80 и даже 100 %. Болеют люди всех возрастов: СПИД описан у детей семимесячного возраста и после 70 лет.

Заболевание протекает относительно длительно, его часто можно разделить на три периода. Инкубационный период колеблется от 6 до 24--27 месяцев, затем обычно наступает стадия лимфаденопатии, продолжающаяся 2--4 г., и наконец, завершающая стадия полного клинического развития, приводящая к смерти в течение 1 месяца -- 1 года. Только 16 % больных СПИДом живут более 3 лет от начала заболевания. С начала клинически развернутой картины у больного появляется и прогрессирует общая слабость, ночные поты, повышается температура чаще до субфебрильпых цифр, но иногда и более высоких, беспокоит упорная диаррея, сопровождающаяся прогрессирующим снижением массы тела. На этом фоне появляются очаги воспалительных процессов. Чаще всего воспалительный процесс имеет легочную локализацию в виде пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Поражения легких наблюдаются в 45 % летальных исходов.

Часто в патологический процесс вовлекается пищеварительный канал. Поражается слизистая оболочка на всем протяжении, начиная с ротовой полости, включая желудок, тонкие и толстые кишки, желчный пузырь, иногда вплоть до некротического поражения, в связи с чем могут возникать изъязвления, перфорации, асцит.

У 40 % больных СПИДом отмечаются разнообразные поражения глаз: конъюктивиты, кератиты, ретиниты, кровоизлияния в сетчатку, а также появление белого пятна, нередко сопровождающееся снижением зрения. Появление белого пятна так же, как цитомегаловирусный ретинит,-- плохой прогностический признак.

Встречаются различные симптомы, свидетельствующие о поражении ЦНС: головные боли, деменция, нарушение равновесия и др. Возбудителем воспалительных процессов, поражающих нервную ткань, чаще всего оказывается цитомегаловирус.

У многих больных СПИДом развиваются генерализованные инфекционные или паразитарные заболевания: кандидоз, токсоплазмоз, герпесные инфекции, инфекционный мононуклеоз, кишечный амебиаз, редкие атипичные формы туберкулеза. В крови обычно обнаруживаются лейко-, лимфо-, тромбоцитопения и анемия.

У 40 % больных возникают злокачественные опухоли, чаще всего саркома Капоши в сочетании с хроническими инфекциями или самостоятельно. Саркома Капоши принадлежит к группе пролиферативно-метапластических заболеваний лимфоретикулярной системы, а по классификации опухолей кожи относится к злокачественным новообразованиям из кровеносных сосудов. Со времени ее описания венским дерматологом М. Капоши в 1872 г. эта опухоль встречалась редко (чаще в Экваториальной Африке), в основном у пожилых людей (средний возраст равнялся 63 годам) и протекала относительно благоприятно: продолжительность жизни составляла около 10 лет.

В США за период 1945--1975 гг. в национальном центре рака было зарегистрировано 92 больных саркомой Капоши. За 1981 -- 1982 гг. количество случаев резко возросло: в том же медицинском учреждении США лечилось уже 390 больных, 97 % которых относилось к больным СПИДом. Соответственно изменился возраст больных, в среднем он стал равным 37 годам. Изменилась и клиническая характеристика опухоли: течение ее стало более агрессивным, начали превалировать формы с поражениями внутренних органов, главным образом пищеварительного канала. Помимо саркомы Капоши у больных СПИДом встречаются и другие опухоли -- различные виды лимфом, рак прямой кишки.

Иммунологические нарушения. В отличие от клинического полиморфизма, присущего СПИДу, иммунологические нарушения при нем имеют типичную направленность. Наиболее характерно уменьшение лимфоцитов главным образом за счет субпопуляции Т-хелперов (ОКТ-4), иногда практически до полного их отсутствия, но значительно возрастает или остается без изменений субпопуляция Т-супрессоров (ОКТ-8). Одновременно снижается абсолютное число и активность естественных киллеров, резко снижается пролиферативный ответ на антигены и митогены. Нарушается функция В клеток, происходит поликлональная активация их, что выражается гипергаммаглобулинемией -- увеличением концентрации IgG и/или IgА.

Рис. Образование вирусных бляшек: 1 - вирусные корпускулы, 2 - слой агара с Т-лимфацитами, 3 - слой лимфоцитов - инфицированные вирусами Т-клетки погибли

В случае наступления ремиссии иммунологические отклонения обнаруживают тенденцию к нормализации, но закономерно вновь возникают при обострении или перед смертью. Кроме этого, обнаруживается снижение в сыворотке больных уровней тимических гормонов, интерферона, интерлейкина-2, появление антител против В-лимфоцитов, тимического эпителия, сперматозоонов, повышение титров антивирусных антител. Из-за наличия таких проявлений СПИД отнесен к категории аутоиммунных заболеваний. Наблюдается кожная анергия -- отсутствие кожных реакций ГЗТ на многие антигены.

Морфологические изменения. У умерших от СПИДа обнаруживаются распространенные воспалительно-нагноительные процессы различных органов: абсцессы легких, вызванные клебсиеллами; генерализованная цитомегаловирусная инфекция с поражением кишечника, печени, почек, сердца, лимфоузлов, подтвержденная микроскопически наличием клеток большого размера с характерными для этой инфекции включениями, изъязвлениями стенок пищевода и кишечника; токсоплазмоз мозга. Гистологическим исследованием тканей трупа установлено, что у больных СПИДом утрачена способность образовывать при воспалительном процессе гранулемы. Микроскопически (электронная микроскопия) в различных тканях обнаруживаются множественные трубчаторетикулярные структуры в цитоплазматическом ретикулуме эндотелиальных клеток, гистиоцитов и лимфоцитов. В цитологических препаратах, изготовленных из клеточных элементов различных жидкостей (смывов из бронхов, желудочного сока, слюны, мочи и др.),-- выраженная клеточная атипия, увеличение числа зрелых и незрелых лимфоретикулярных элементов.

В костном мозге -- нормальное или несколько увеличенное число ядерных клеток с нормальным отношением миелоидных и эритроидных клеток, умеренный плазмоцитоз и некоторое увеличение ретикулина. Количество лимфоцитов снижено. Кроме того, в пунктате костного мозга -- гистиоциты, многие из которых поглощены ядерными эритроидными клетками или гранулоцитами, что похоже на вирус-ассоциированный фагоцитарный синдром, описанный у больных с дисфункцией иммунной системы. Характерные изменения наблюдаются в лимфатических узлах: интенсивная фолликулярная гиперплазия, вариабельность размеров и формы фолликулов, нарушения клеточного состава, сходные с имеющимися в крови, преобладание Т-супрессоров, обнаруживаемых не только в тимусзависимых, но и в тимуснезависимых зонах. Значительные изменения отмечены в тимусе, где наблюдается исчезновение различий между корковым и мозговым слоем, резкое уменьшение количества тимоцитов, инфильтрация плазматическими клетками, фиброз, исчезновение телец Гассаля.

Лечение и профилактика. Некоторый эффект может быть достигнут антибактериальной терапией. Но наступающее улучшение всегда временно. Предпринимаются попытки лечить СПИД иммуно-корригирующими средствами, из которых применяются рекомбинантный г-интерферон, тимусные гормоны -- тимозин фракции 5, тимостимулин и тимулин, так называемые «тимомиметические средства» -- синтетические препараты, влияющие на созревание, пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов (в их числе левамизол), а главным образом интерлейкин-2. In vitro интерлейкин-2 в культуре тканей от больных СПИДом восстанавливает сниженный пролиферативный ответ на ФГА и другие митогены. Под влиянием ИЛ-2 увеличивается количество лимфоцитов. Лимфоциты больных обрабатывают in vitro интерлейкином-2 и возвращают их больным или же применяют ИЛ-2 многократно внутривенно. Для лечения используют также ингибиторы обратной транскриптазы (сурамин натрия, дидезоксиазидотиамин).

Пока лечение СПИДа -- задача настоятельная, но нерешенная и потому чрезвычайно важны профилактические мероприятия. Они включают в себя учет и контроль за гомосексуалистами, выявление наркоманов, пользующихся внутривенным введением наркотиков, тщательное обследование доноров во избежание получения крови и плазмы от людей с факторами риска СПИД. Медицинским и особенно лабораторным работникам рекомендуется избегать прямых контактов с кровью и ее продуктами, экскретами, секретами и тканями больных.

Для раннего выявления СПИДа рекомендуется проводить серологическое обследование больных с необъяснимой температурной реакцией в течение трех и более недель, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, хроническими инфекциями и саркомой Капоши. Антитела в сыворотке крови появляются через несколько дней после заражения и обнаруживаются у 70--80 % лиц, инфицированных вирусом СПИДа и больных. Проводятся также исследования для выявления HIV. Для лечения применяется интерферон и ряд препаратов, блокирующих синтез частиц вируса. В ряде стран, ведутся исследования по изготовлению вакцины против СПИДа. В 1985 г. в Институте иммунологии Минздрава СССР под руководством Р. В. Петрова синтезированы основные антигены вируса СПИДа -- пептиды, реагирующие перекрестно с противовирусными антителами. Они применяются при диагностике СПИДа в виде тест-наборов для иммунофлуоресцеиции (пепто-скрин).

Размещено на Allbest.ru