Медикаментозная аллергия как осложнение фармакотерапии

2. По изменению Т- активного розеткообразования;

3. По усилению пролиферации Т-клеток под влиянием аллергенов- реакция бласттрансформации [36,37,43].

Новые возможности в плане оценки стимуляции лимфоцитов причинными аллергенами дает тест усиления экспрессии на них ИЛ-2 рецепторов.

После добавления аллергена, в том числе лекарственного препарата, в случае сенсибилизации к нему лимфоцитов на них стимулируются рецепторы к ИЛ-2 уже через 6-18 часов [36,37,43].

Конные пробы (КП) - это диагностический метод выявления специфической сенсибилизации организма путем введения через кожу аллергена и оценки величины и характера развития отека или воспалительной реакции (рис. 1. 1) [52,55,58,61].

Противопоказаны:

1) При поражениях кожи и в острый период аллергического и любого другого средней тяжести или тяжелого заболевания, при легком течении заболевания вопрос решается индивидуально, с учетом возможных осложнений;

2) Во время беременности, кормления ребенка и первых 2-3 дней менструального цикла;

3) При отсутствии убедительного анамнеза и предварительного обследования, свидетельствующих об аллергическом характере заболевания.

Необходимо соблюдать последовательность постановки проб: от менее чувствительных, но и менее опасных (аппликационные, прик-тест, скарификационные) к более чувствительным, но и более опасным (внутрикожные). Всегда обязательна параллельная постановка контрольных проб с растворителем препарата (физиологический раствор) или плацебо, с которым сравнивают реакцию [23,36,38].



Рис.1. 1. Кожные пробы

Аппликационные КП используют при кожных аллергических заболеваниях на участках кожи, которые не повреждены. Аллергенами в большинстве случаев являются различные химические вещества, в т.ч. лекарственные средства. Используют в чистом виде или в растворе с определенной концентрацией, которая не вызывает раздражение кожи у здоровых людей. Обычно берут кусок марли размером в 1 см и смачивают его раствором аллергена, который накладывают на кожу предплечья, живота или спины. Потом покрывают целлофаном и фиксируют лейкопластырем. Результаты оценивают через 20 мин и 1-2 сутки. Аппликационные пробы позволяю выявить сенсибилизацию к ЛС для местного применения. В диагностики аллергии к препаратам для системного применения аппликационные пробы не используют.

Прик-тест (метод укола) используют одноразовые иглы, ими наносят легкие уколы (на один миллиметр в глубину). В этом случае кровеносные сосуды не задеваются, т.е. метод является бескровным. Через некоторое время возможно развитие небольшого отека и покраснения кожи, что предполагает аллергию на соответствующее вещество.

Скарификационные КП (метод царапины) используют для определения аллергической реакции реагинового типа (при поллинозах, аллергическом рините, отеку Квинке, крапивнице).

Внутрикожные пробы являются более чувствительными, чем скарификационные. Их используют для выявления сенсибилизации к аллергенам бактериального и грибкового происхождения, а так же для определения степени чувствительности к аллергенам неинфекционной природы.

Реакция Прауснитца-Кюстнера - реакция пассивной сенсибилизации кожи. Ее используют для диагностики реагинового типа аллергических реакций, а так же для определения свойств реагинов и определения их типа. Принцип реакции состоит в том, что здоровому реципиенту вводят внутрикожно сыворотку крови от больного с последующим введением в эти места исследуемых аллергенов. При наличие в сыворотки крови соответствующих антител у реципиента развивается кожная реакция немедленного типа [52,55,58,61].

Провокационные пробы позволяют установить связь между использованием препарата и возникновением аллергической реакции. Их используют в случае расхождения данных анамнеза и результатов кожного тестирования. В зависимости от вида аллергена и способа его введения в организм различают следующие провокационные тесты (ПТ): конъюнктивальный, назальный, ингаляционный, подъязычный, холодовой, лейкопенический, тромбоцитопенический, элиминационный [51,58]. Но через высокий риск тяжелых аллергических реакций эти пробы используют очень редко. Пробы проводят постепенно увеличивая дозу аллергена [36,58].

Полоскательный тест по А.Д. Адо (тест торможения миграции лейкоцитов) заключается в том, что при сенсибилизации к аллергену ополаскивание рта слабым раствором этого аллергена вызывает торможение естественной миграции нейтрофилов на поверхность слизистой оболочки рта.

Сублингвальная проба используется для диагностики ЛА, особенно в случаях, когда невозможно поставить кожные пробы. Под язык больного кладут 1/4 или 1/8 таблетки препарата или терапевтической дозы растворенного препарата, нанесенного на кусочек сахара. При положительной пробе через 5-25 мин могут возникнуть отек губ, языка, зуд кожи, жжение, саливация и другие симптомы аллергии. Необходимо удалить остатки аллергена, промыть полость рта водой, принять антигистаминные препараты.

Лейкопенический тест- снижение количества лейкоцитов через 30 мин после орального приема минимальной дозы препарата. Исходный уровень лейкоцитов определяют до пробы [36].

Элиминационный тест - способ этиологической диагностики аллергической реакции, который базируется на исчезновении или ослаблении этой реакции после прекращения контакта больного с аллергеном. Элиминационный тест используется в диагностики пищевой и (реже) ЛА [58].

1.2.6 Подходы к лечению и профилактики ЛА

Устранение возникших аллергических реакций требует индивидуального подхода. Наиболее эффективным способом лечения МА является отмена препарата, который вызвал аллергическую реакцию. Как правило, необходимо отменить все ранее применявшиеся препараты, так как и в случаях кажущейся очевидности причины - реакция на непосредственно введенный препарат - возможно, что она являлась следствием ранее принятого внутрь препарата или введенного несколько дней назад. Поэтому оставляют только препараты, необходимые по жизненным показаниям (инсулин - больному диабетом и т.д.) [9,19,20,36,50,58].

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 1-го типа (анафилактический шок, явления аллергического ринита, крапивницы) проводят согласно протоколам оказания медицинской помощи при этих заболевания (приказ МЗУ №432 от 03.07.2006 года).

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 2-го типа, что имеет течение, преимущественно, в виде гемопатий (гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения), проводят после консультации врача-гематолога, согласно протоколам лечения этих заболеваний.

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 3-го типа (сывороточная болезнь, экзема, поражения ЦИК внутренних органов, артюсоподобные реакции, васкулиты) проводят согласно протоколам лечения этих заболеваний, с введением системных ГКС, ингибиторов протеаз, по необходимости - плазмофереза и др.

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 4-го типа (контактный дерматит, фотоаллергический дерматит и др.) требует рекомендации дерматолога и лечение преимущественно с помощью ГКС в виде мазей и гелей.

Лечение ОТАР также осуществляются согласно протоколу №432 от 03.07.2006 года [50].

Неотложная терапия острых и тяжелых проявлений (анафилактический шок) МА включает следующие мероприятия:

· Прекращение дальнейшего поступления в организм больного аллергена:

1) наложение жгута выше места инъекции на 25 мин (каждые 10 мин. необходимо ослаблять жгут на 1-2 мин);

2) приложить к месту инъекции лед или грелку с холодной водой на 15 мин;

3) обколоть место раствором адреналина 0,1% - 0,3-0,5 мл с 4-5 мл физиологического раствора;

4) при пероральном поступлении аллергена в организм необходимо попробовать его удалить или связать (промывание желудка, введение сорбента), в дальнейшем назначить слабительные и очистительные клизмы.

· Мероприятия, что направлены на восстановление острых нарушений функции кровообращения и дыхания:

1) подкожно вводить 0,1% раствор адреналина в дозе 0,1-0,5 мл (при необходимости повторить введение через 20-40 мин. под контролем уровня АД);

2) при нестабильной гемодинамики, с непосредственной угрозой для жизни, возможно внутривенное введение адреналина. При этом 1 мл 0,1% раствора адреналина растворяется в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводится с начальной скоростью 1 мкг/мин. (1мл в мин.) При необходимости, скорость введения может быть увеличена до 2-10 мкг/мин. Внутривенное введение адреналина проводится под контролем АД [49,50].

· Симптоматическая терапия:

1) коррекция артериальной гипотонии и пополнения объема циркулирующей крови (ОЦК) проводят с помощью переливания солевых и коллоидных растворов;

2) использование вазопрессорных аминов (допамин 400 мг на 500 мл 5% глюкозы, норадреналина 0,2-2 мл на 500 мл 5% раствора глюкозы, доза титруется до достижения уровня АД 90 мм рт.ст.) возможно только после пополнения ОЦК;

3) при развитии бронхоспазма для его устранения показаны ингаляции в2-агонистами короткого действия;

4) при брадикардии возможно введение атропина в дозе 0,3-0,5 мг подкожно (при необходимости введение повторяют каждые 10 мин.);

5) при наличии цианоза, диспноэ, сухих хрипов показана также терапия кислородом [15,33,58].

· Противоаллергическая терапия:

При легких острых проявлениях аллергии (например, локализованная крапивница, дерматит) проводиться мототерапия антигистаминными препаратам I поколения (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил и др.), которые следует вводить с учетом их переносимости в прошлом и предпочтительнее парентерально (например, внутримышечно), с тем, чтобы быстрее получить и оценить эффект. При их предыдущем применении лучше использовать антигистаминные препараты второго и третьего покаления: цетиризин, лоратадин (кларитин), кестин, телфаст, эриус и др.

Если после этих мероприятий симптомы аллергии не исчезают, а даже имеют тенденцию к распространению, показано парентеральное введение ГКС в средних дозах (60 мг преднизолона, 4-6 мг дексаметазона, дексазона), а при необходимости и в больших дозах (90-150 мг преднизолона, 8 мг дексаметазона внутримышечно или внутривенно капельно на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы). Следует помнить, что единственным средством, позволяющим остановить аллергическую реакцию, на сегодняшний день являются ГКС. Поэтому применять их следует как можно раньше, чтобы предупредить генерализацию аллергии [23,36,37,58].

Основой терапии тяжелых проявлениях аллергии (синдром Лайелла и др.) являются высокие дозы ГКС (100-200 мг преднизолона, суточная доза до 2000 мг). Инъекции их не реже, чем через 4-6 ч. Лечение дополнительно включает дезинтоксикацию (инфузионную терапию, плазмоферез, гемосорбцию), воспалнение гемодинамики, кислотно-щелочного равновесия, баланса электролитов. Кроме того, показано применение ингибиторов протеаз, кининов и комплемента. Используют аминокапроновую кислоту (ингибирует плазминоген, комплемент), контрикал (ингибирует калликреин и др.), по показанием гемостаза - гепарин (антикоагулянт, ингибитор комплемента).

Специфическая гипосенсибилизация или специфическая иммунотерапия (СИТ) заключается во введении в организм больного возрастающих доз аллергенов с целью снизить к ним чувствительность. СИТ обеспечивает появление блокирующих IgG-антител, связывающих аллергены, а также снижение уровня специфических IgE-антител. Применять СИТ лекарственными аллергенами обычно не рекомендуется [63].

У больных с ЛА нередко бывает пищевая аллергия. Поэтому им необходима основная гипоаллергическая диета, в которой ограничиваются углеводороды и исключаются все продукты крайних вкусовых ощущений (соленое, кислое, горькое, сладкое), а так же копчености и специи и др. Показано обильное питье воды и чая, но не сложных окрашенных напитков (аллергия к красителям) [23,36,37].

Профилактика МА заключается в мероприятиях общего и индивидуального порядка.

Мероприятия общего порядка включают борьбу с полипрагмазией, изменение порядка работы аптечных учреждений, повышение качества ЛС, что выпускаются или продается, настройка в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики МА, тщательный учет таких случаев, запрет использования ЛС в качестве консервантов, проведения разъяснительной работы среди населения. К ним также можно отнести улучшение подготовки врачей по вопросу МА, изменение порядка назначения ЛС в амбулаторных и стационарных учреждениях, тщательное обследование больных перед проведением фармакотерапии и др.

Индивидуальные мероприятия профилактики ЛА должны осуществляться непосредственно лицами, которые принимают ЛС. Больные должны понимать все опасность ЛС и придерживаться определенных мероприятий предотвращения осложнений фармакотерапии. В этом им должны помогать медработники [49,50].

· Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что побочное действие лекарств, на сегодняшний день, по отрицательному эффекту сопоставима с лечебными возможностями ЛС [50].

· ЛА - это «болезнь в болезни», подчас более опасная, нежели основная патология. Опасность заключается в том, что она способствует непереносимости других препаратов, развитию пищевой аллергии, затрудняет течение основного заболевания, усиливает интенсивность повреждений больного органа [63].

· ЛА на нынешнем научном уровне невозможно вылечить, но можно предвидеть значительную часть ее случаев, предупредить или своевременно выявить эти осложнения [50].

· Медицинские учреждения любого уровня должны иметь адекватные возможности для предупреждения и раннего выявления МА, а медицинские работники сурово придерживаться протоколов оказания медицинской помощи больным с различными заболеваниями и выполнять алгоритм раннего выявления МА [50].

· Следует улучшить регистрацию, статистику и отчетность касающуюся возникновения ПД ЛС. В каждом отдельном случае необходимо не скрывать подобные случаи, а анализировать и устранять их причины [50].

медикаментозная аллергия заболевание лекарственный

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первичный анализ сообщений о случаях ПД лекарственных препаратов различных фармакологических групп (форма № 137/0 (первичная учетная документация, утвержденная приказом МЗ Украины № 898 от 27.12.2006 г.) статистической медицинской отчетности МЗ Украины), которые поступили от врачей лечебно-профилактических учреждений города Луганска и Луганской области за 2004-2008 года, проводился в соответствии с Законом Украины «О лекарственных средствах» от 04.04.1996 г.; согласно приказа МЗ Украины № 898 «Об утверждении Порядка осуществления надзора за побочными реакциями лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению» от 27.12.2006 г., № 347 «Об утверждении инструкции об осуществлении надзора за побочными реакциями (побочными действиями) лекарственных средств» от 19.12.2000 г., № 51 «Об организации представления информации о побочном действии лекарственных средств» от 08.02.2001 г. и др.

Всего было проанализировано 1728 сообщений о случаях ПД ЛС, зарегистрированных в лечебно-профилактических учреждениях, г. Луганска и Луганской области из которых было отобрано для дальнейшего изучения 973 сообщений о случаях ЛА.

Исследование и анализ 973 сообщений о случаях ЛА производилось с учетом основных разделов, представленных в карте-сообщении (форма №137/0):

· Информация о пациенте (возраст, пол, клинический диагноз);

· Информация о ПР ( вид ПР, начало ПР, исход ПР, длительность терапии до начала ПР);

· Информация о подозреваемом ЛС (действующее вещество, фармакологическая группа, лекарственная форма, производитель);

· Способы коррекции ПР и др.

Результаты анализа данных, полученных из первичной учетной документации (форма 137/0), были обобщены и проанализированы. На основании полученных данных для большей наглядности и показательности были построены диаграммы.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялось с помощью пакета компьютерных программ Microsoft Excel.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ СЛУЧАЕВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ АЛЛЕРГИИ ПО ДАННЫМ МОНИТОРИНГА ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС В ЛУГАНСКОЙ ОБЛАСТИ ЗА 2004-2008 гг.

Как уже было отмечено в обзоре литературы, наряду с ростом числа ЛС, используемых для лечения различных заболеваний, увеличивается вероятность возникновения, в том числе и нежелательных реакций. Среди таких нежелательных реакций значительный удельный вес занимает ЛА, как проявление побочного действия фармакотерапии. Из всех нежелательных эффектов фармакотерапии около 56% составляют аллергические реакции. Именно поэтому необходим постоянный контроль за безопасностью, эффективностью, а также обоснованностью назначения ЛС. В мире создана и постоянно работает система фармакологического надзора, деятельность которой закрепляется соответствующими документами ВОЗ, ЕС и Национальными законодательными актами.

В Украине отдел Фармакологического надзора Государственного фармакологического Центра Министерства Здравоохранения Украины проводит организационно-методическую и просветительскую работу в становлении системы фармакологического надзора в Украине, руководствуясь соответствующими приказами МЗ Украины, требованиями Директивы ЕС 2001/83/ЕС и Постановлением Совета Европейского Экономического сообщества 2309/93 по вопросам фармакологического надзора, а также рекомендациями Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации ЛС для человека.

Таким образом, сбор информации о ПР ЛС является каждодневной обязанностью системы фармакологического надзора, что дает возможность своевременно зафиксировать возникновение ПР, отрегулировать сложившуюся неблагоприятную ситуацию в связи с возникновением ПД, а так же защитить потребителя от тяжелых последствий применения лекарственных препаратов.

Именно поэтому данный фрагмент работы был посвящен анализу сообщений о ПР ЛС, особенно случаях ЛА, зарегистрированной в лечебно-профилактических учреждениях г. Луганска и Луганской области за 2004-2008 годы.

3.1 Анализ частоты возникновения ЛА по Луганску и Луганской области

В процессе проведения исследования были проанализированы сообщения о ПР на ЛС (форма 137/0), поступивших от врачей лечебно-профилактических учреждений г. Луганска и Луганской области в региональное отделение ГФЦ Украины по Луганской области на протяжении 2004-2008 годов. Полученные данные представлены в таблице 3.1.

Таблица 3.1

Удельный вес ЛА среди побочных реакций ЛС, зарегистрированных в лечебно-профилактических учреждениях г. Луганска и Луганской области за 2004-2008 гг.

№ п/п	Тип побочной реакции	Годы	Всего случаев ПД
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	Абс	%
1	Аллергические реакции	181	59	97	48	226	55	226	53	243	65	973	56
2	Другие побочные реакции	125	41	107	52	187	45	203	47	133	35	755	44

Согласно полученным данным, за последние 5 лет зафиксировано 1728 случаев ПР на ЛС. Как видно из диаграммы 3.1, в среднем 56% из них (973 случая) приходится на случаи ЛА. Немаловажно отметить, что в среднем такой удельный вес МА сохраняется уже на протяжении последних пяти лет, колеблясь в пределах 48-65 %. Из таблицы 3.1 видно, что наибольшее количество аллергических реакций, как ответной реакции организма на введения ЛС зарегистрировано в 2008 году (65%) и наименьшее (48%) в 2005 году.

Диаграмма 3.1. Доля ЛА среди всех случаев медикаментозно обусловленных заболеваний

В дальнейшем представилось интересным проследить зависимость частоты возникновения МА в различных возрастных группах. Анализ полученных данных (таблица 3.2), показал, что, у новорожденных и детей до 3-х лет частота возникновения МА в среднем составила 3,3 % (диаграмма 3.2). Это, по-видимому, связано с ограниченным использованием лекарственных препаратов в данной возрастной группе. При этом видна четкая тенденция к увеличению случаев аллергических реакций в данной возрастной группе с 2005 по 2008 гг. почти вдвое (с 2,7% до 5,3%), что не может не насторожить и врачей, и родителей. В возрастных группах от 4 до 6, от 7 до 10 и от 11 до 14 лет было зафиксировано 18 (1,9%), 12 (1,2%), 8 (0,8%) случаев ЛА, соответственно, т.е. имеет место снижение частоты случаев ЛА, это может быть обусловлено, в том числе относительно низкой заболеваемостью, как следствие достаточно хорошо сформированного иммунитета, опекой родителей, рациональным питанием и другими факторами. В следующей возрастной группе от 15 до 18 лет наблюдается небольшое увеличение числа случаев ЛА, что составило в среднем 2,7%. В данной возрастной категории случаи ЛА колеблются в пределах с 2% до 3,3%.

Таблица 3.2

Распределение случаев МА по возрастным группам пациентов

№ п/п	Воз- раст, лет	Годы	Всего человек
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
1	н/р-3	1	0,6	4	4,1	6	2,7	8	3,6	13	5,3	32	3,3
2	4-6	3	1,7	4	4,1	3	1,3	5	2,2	3	1,2	18	1,9
3	7-10	7	3,9	-	-	-	-	1	0,4	4	1,6	12	1,2
4	11-14	2	1,1	1	1	4	1,8	1	0,4	-	-	8	0,8
5	15-18	5	2,8	2	2	5	2,2	6	2,7	8	3,3	26	2,7
6	19-40	57	31,5	27	27,8	65	29	62	27,7	56	23	267	27,6
7	41-60	67	37	35	36,1	100	44,6	87	38,8	110	45,3	399	41,2
8	61-75	36	19,9	21	21,6	31	13,8	39	17,4	38	15,6	165	17
9	76-90	3	1,7	3	3,1	10	4,5	15	6,7	11	4,5	42	4,3

Диаграмма 3.2. Распределение случаев МА в различных возрастных группах

Как показал анализ, чаще всего ЛА встречается у пациентов от 19 до 40 и от 41 до 60 лет, и составляет 267 (27,6%) и 399 (41,2%) случаев ЛА, соответственно (диаграмма 3.2). Такое распределение вполне закономерно, т.к. среди работающих людей молодого и среднего возраста, чаще встречаются простудные, вирусные и др. заболевания различной этиологии. Часто наблюдается хроническое течение заболеваний, частые рецидивы и фармакологическая нагрузка изначально выше. Причем важно отметить широкое, порой бесконтрольное, применение антибиотиков, витаминов, адаптогенов, пищевых добавок в качестве самолечения. У лиц пожилого (от 61 до 75) и старческого (от 75 до 90) возраста наблюдается 165 (17%) и 42 (4,3%) случаев ЛА, соответственно. Возможно, уменьшение числа случаев ЛА по сравнению с предыдущими возрастными группами, возможно связано с выходом на пенсию, и отсутствие необходимого обращения к врачам, а значит и имеющие место ПР не всегда регистрируются, уменьшением численности данной группы.

В дальнейшем интересным было проследить частоту встречаемости ПР у лиц разного пола. Проанализировав таблицу 3.3 можно сделать вывод, что у женщин ЛА встречается значительно чаще, чем у мужчин. На диаграмме 3.3 приведено суммарное (за 5 лет) соотношение сообщений о случаях ЛА у мужчин (366 сообщения - 38%) и женщин (71 сообщение - 62%). Обращает на себя внимание, что у женщин аллергические реакции встречаются практически в 2 раза чаще, чем у мужчин. Этот факт можно объяснить в том числе тем, что женщины чаще принимают лекарственные препараты в виде самолечения, более ответственным отношением женщин к своему здоровью (более высокая комплаентность), так и с большим числом возможных показаний к их применению.

Таблица3.3

Распределение случаев ЛА в зависимости от пола

№ п/п	Пол	Годы	Всего
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
1	Женский	111	61	57	60	143	64	145	64	146	60	602	62
2	Мужской	70	39	38	40	80	36	81	36	97	40	366	38

Диаграмма 3.3. Распределение случаев ЛА у лиц различного пола

Как известно, для того, чтобы предупредить любую ПР, в том числе ЛА, не обходимо знать на какие ЛС чаще всего развивается МА. Однако любое ЛС являясь ксенобиотиком может вызвать развитие сенсибилизации, поэтому исчерпывающий перечень таких ЛС, в принципе невозможен. Мы остановимся на основных, наиболее часто вызывающих развитие лекарственной аллергии, препаратах.

Как видно из таблицы 3.4, наиболее значимыми и требующими пристального внимания являются препараты таких фармакологических групп, как антибиотики, НПВС, витамины и др.

Таблица 3.4

Топ-20 лидеров групп лекарственных препаратов вызывающие ЛА за 2004-2008 гг.

№ п/п	Группа ЛС	Всего случаев МА (2004-2008 гг.)
		абс	%
1	Антибиотики	357	33,7
2	НПВС	114	11,7
3	Витамины	61	6,3
4	ЛС влияющие на метаболизм (кроме вит.)	39	4
5	ИАПФ	28	2,9
6	Спазмолитики	28	2,9
7	Ноотропы	25	2,6
8	Плазмозаменители, инфузионные р-ры, дезинтоксикационные р-ры	23	2,4
9	Ферменты и гормоны	23	2,4
10	Местные анестетики и рентгенконтрастные в-ва	20	2
11	Препараты железа	17	1,7
12	Сульфаниламиды	16	1,6
13	Блокаторы кальциевых каналов	14	1,4
14	Противовирусные	14	1,4
15	Психотропные	13	1,3
16	Местные антисептики	13	1,3
17	Вакцины и сыворотки	10	1
18	Дезинфицирующие средства	9	0,9
19	Противоопухолевые средства	8	0,8
20	в- адреноблокаторы	6	0,6

Наибольшее число случаев ЛА было зафиксировано на антибактериальные ЛС-357 случаев, что составило 33,7%. Второе место по количеству случаев ЛА занимает НПВС-114 сообщений (11,7%). Это, по-видимому, в первую очередь связано с частотой применения ЛС данных групп. Такой ситуации с антипиретиками-анальгетиками способствовало отнесение этой группы ЛС к группе безрецептурных препаратов, что дает больному уверенность в их полной безопасности. Назойливая реклама подталкивает пациентов принимать аспирин, анальгин или парацетамол без объективных показаний к применению. Между тем, организм сенсибилизируется, пока не произойдет сбой. Кроме того, в эту группу входит большое количество комбинированных препаратов, которые в большей степени индуцируют развитие ЛА, чем монопрепараты. Третье место в анализируемом списке занимают витамины, на которые зафиксировано 61 случай ЛА (6,3%). ЛС влияющие на метаболизм занимают четвертое место-39 случаев (4%). Наиболее вероятная причина, такого положения дел обширность данной группы, в которую входят большое количество препаратов различных фармакологических групп и широкий спектр показаний к их назначению. Частота ПР на ИАПФ и спазмолитики по 2,9 %. ИАПФ способны вызывать как аллергические, так и псевдоаллергические реакции как результат нарушения метаболизма кининов. Спазмолитики популярны среди населения и отпускаются без рецепта, часто используются в качестве самолечения. Плазмозаменители, ферменты и гормоны вызывают аллергические реакции в 2,4% случаев. Ферменты и гормоны являясь белками способны вызывать широкий спектр аллергических реакций. 2% аллергических реакций вызывают местные анестетики и рентгенконтрастные вещества. Особенностью данных препаратов является способность вызывать псевдоаллергические реакции. Препараты железа, сульфаниламиды, блокаторы кальциевых каналов, противовирусные препараты, психотропные ЛС и в-адреноблокаторы вызвали аллергические реакции в пределах 1-1,7% случав.

Тем не менее полученные данные отнюдь не позволяют говорить о степени безопасности той или иной группы лекарственных средств.

Подобное распределение частоты ЛА в значительной степени зависит от частоты назначения и применения данных групп ЛС в медицинской практике.



Диаграмма 3.5. Доля антибиотиков в структуре ПД ЛС

Как уже было отмечено, среди ЛС, которые являются причиной аллергической реакции, уверенно лидируют антибиотики 33.7%. Диаграмме 3.5 наглядно демонстрируется это соотношение.

Развитию повышенной чувствительности к антибиотикам способствует широкое, порой бесконтрольное, «на всякий случай» назначение этих ЛС. Если сравнить количество случаев ЛА на антибактериальные препараты, зафиксированных в 2004 году с количеством случаев в 2008 году, то можно сделать вывод, что частота применения и аллергизация населения к антибиотикам увеличилась в среднем на 30% по сравнению с 2004 годом (диаграмма 3.6).

Диаграмма 3.6. Динамика изменения частоты случаев ЛА на антибактериальные препараты в 2004-2008 гг.

Диаграмма 3.7. Антибактериальные средства вызвавшие МА

Таблица 3.7

Антибактериальные средства топ-лидеры по частоте регистрации ЛА

№ п/п	Группа	Годы	Вего случав
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
1	Цефалоспори-ны	12	21	12	32	30	33	28	32	33	40	115	32,2
2	Пенициллины	18	31	8	22	25	27	24	28	18	22	93	26,1
3	Фторхинолоны	6	10	7	19	14	15	14	16	15	18	56	15,7
4	Макролиды	3	5	4	11	2	2	6	7	5	6	20	5,6
5	Аминогликози-ды	4	7	1	3	7	8	4	4	1	1	17	4,8
6	Антипротозой-ные	2	3	-	-	4	4	4	4	2	2	12	3,4
7	Комбинирован-ные (пилобакт-нео, клатинол)	-	-	-	-	3	3	2	2	5	6	10	2,8
8	Противогриб-ковые	-	-	1	3	3	3	2	2	3	4	9	2,5
9	Тетрациклины	4	7	1	3	1	1	1	1	-	-	7	1,9
10	Левомицетин	1	2	-	-	2	2	1	1	1	1	5	1,4
11	Нитрофураны	1	2	2	5	1	1	1	1	-	-	5	1,4
12	Линкозамиды	4	7	1	3	-	-	-	-	-	-	5	1,4
13	Гликопептиды	2	3	-	-	-	-	-	-	-	-	2	0,6
14	Рифампицины	1	2	-	-	-	-	-	-	-	-	1	0,3
-	Всего	58	16	37	10	92	26	87	24	83	23	357	100

Из таблицы 3.7 и диаграммы 3.7 следует, что наибольшее число случаев ЛА связано с приемом цефалоспоринов - 115 случаев (32,2%), второе место занимают пенициллины - 93 сообщения (26,1%). Это обусловлено в первую очередь широким применением этих антибактериальных средств. Препараты обладают широким спектром действия, высокой бактерицидностью, малотоксичны и экономически доступны, поэтому пользуются большой популярностью среди врачей. В настоящее время чаще назначаются цефалоспорины из-за относительно большой по сравнению с пенициллинами резистентность по отношению к бета-лактамазам. Фторхинолоны вызвали 15,7% случаев ЛА. Они не так часто назначаются пациентам по сравнению с цефалоспоринами и пенициллинами. Являясь более токсичными, относясь к препаратам второго ряда (активны в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов). Макролиды, аминогликозиды, антипротозойные, пртивогрибковые , тетрациклины вызывают в среднем 5,6-1,9% случаев ЛА. Левомицетин ввиду ограничения использования в медицинской практике, из-за большого числа побочных эффектов и высокой токсичности является причиной аллергических реакций в 1,4% случаев. Здесь важно еще раз подчеркнуть необходимость анализа полученных цифр в отношении объектов их продаж, т.к. абсолютные цифры могут искажать имеющую место «картину».

Из данных, представленных в таблице 3.8 и диаграмме 3.8, следует, что наибольшее число сообщений о возникновении ЛА на антибактериальные препараты связано с приемом цефтриаксона - 59 случаев (16,5%), аугментин (амоксициллин+ клавулановая кислота) - 19 случаев (5,3%), цефазолин - 14 случаев (4%), ампициллин и бисептол (сульфаметоксазол + триметоприм)- 12 случаев (3,4%).

Таблица 3.8

Топ-5 наиболее потенциально опасных антибактериальных препаратов в плане возникновения ЛА

№ п/п	Препарат	Годы	Всего случаев ЛА
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
1	Цефтриак-сон	3	5,2	6	16,2	17	18,5	16	18	17	20	59	16,5
2	Аугмен-тин	-	-	-	-	3	3,3	7	8	9	11	19	5,3
3	Цефазолин	3	5,2	3	8,1	4	4,3	4	5	-	-	14	4
4	Ампицил-лин	5	8,6	-	-	2	2,2	5	6	-	-	12	3,4
5	Бисептол	3	5,2	3	8,1	3	3,3	-	-	3	4	12	3,4

Диаграмма 3.8. Наиболее потенциально опасные антибактериальные препараты в плане возникновения ЛА

Это можно объяснить широкой популярностью, достаточно высокой эффективностью (все препараты широкого спектра, действуют бактерицидно), относительно приемлемой стоимостью, и, как следствием, большими объемами продаж. Однако не только антибактериальные ЛС вызывают ЛА. Было установлено, что из других групп ЛС наиболее часто ЛА вызвали реополиглюкин, пиридоксин и аскорбиновую кислоту было зарегистрировано по 13 случаев ЛА, комплексные витамины - 12 случаев, но-шпа, спазмолгон и пирацетам - по 11 случаев, амброксол и цианокобаламин - по 10 случаев, трентал - 9 случаев. Скорей всего, это связано с широкими показаниями к применению данных ЛС и частым назначениях врачами различных специальностей.

Таблица 3.9

Препараты-лидеры, при приеме которых была

зарегистрирована ЛА

№ п/п	Препараты	Годы	Всего Случаев (абс.)
		2004	2005	2006	2007	2008
1	Реополиглюкин	4	-	-	1	8	13
2	Пиридоксин (В6)	2	1	3	6	1	13
3	Аскорбиновая кислота (С)	5	-	1	2	5	13
4	Комплексные витамины	1	-	5	2	4	12
5	Но-Шпа	2	1	5	2	1	11
6	Спазмолгон	3	3	-	1	4	11
7	Пирацетам	-	1	-	7	3	11
8	Амброксол	-	2	2	4	2	10
9	Цианокобаламин (В12)	-	2	2	6	-	10
10	Трентал	3	-	2	3	1	9



Диаграмма 3.9. Препараты-лидеры, при приеме которых была

зарегистрирована ЛА

Для врача любой специальности весьма важно знать какие ПР встречаются чаще в клинической практике. Именно поэтому в дальнейшем нами представилось интересным проанализировать клинические проявления аллергических реакций на ЛС. Из таблицы 3.10 и диаграммы 3.10 видно, что наиболее часто имели место аллергозы проявляющиеся кожными симптомами, что составляет 781 случай (79%), явлениями отека Квинке - 68 случая (7%), анафилактическим шоком и респираторными (бронхоспазм, удушье, аллергический ринит, насморк, конъюнктивит) проявлениями - по 44 случая (5%), явления гипертермии были отмечены в 36 случаях (4%) из 973 выявленных.

Поражения кожи проявлялись выраженным полиморфизмом (уртикальными и пустулезными высыпаниями, экземой и дерматитом, эритематозными и геморрагическими элементами, подкожными узелками, узловатой эритемой и др.).

Таблица 3.10

Клинические проявления ЛА

Проявления	Годы	Всего
	2004	2005	2006	2007	2008
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
Кожные	146	80,6	81	83	185	81,8	196	87	173	71	781	79
Анафилакти-ческий шок	7	3,7	3	3,1	7	3,1	5	2,2	22	9	44	5
Отек Квинке	14	7,7	2	2,1	12	5,3	13	5,8	27	11	68	7
Респираторные	9	5	5	5,2	12	5,3	7	3	11	5	44	5
Гипертермия	5	3	6	6,2	10	4,5	5	2	10	4	36	4

Диаграмма 3.10. Клинические проявления ЛА

Следует отметить, что данное деление весьма условно, т.к. отек Квинке часто сочетается с крапивницей; проявления анафилактического шока с кожными высыпаниями и нарушениями дыхания (бронхоспазм, отдышка, удушье); респираторные явления в 50% случаях возникают наряду с кожными проявлениями; симптомы гипертермии никогда не возникают без каких-либо других проявлений аллергии.

Как известно медикаментозный анафилактический шок является едва ли не самой грозной фopмой аллергии у человека т.к. высока вероятность смертельного исхода. В таблице 3.11 представленны препараты-лидеры по частоте возникновения анафилактического шока.

Таблица 3.11

Препараты-лидеры по частоте возникновения анафилактического шока

№ п/п	Препарат	Годы	Всего случаев
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
1	Цефтриаксон	1	14,3	1	33	2	29	3	60	3	14	10	23
2	Лидокаин	1	14,3	1	33	-	-	1	20	3	14	6	14
3	Реополиглю-кин	1	14,3	-	-	-	-	1	20	3	14	5	11

На диаграмме 3.11 наглядно продемонстрировано, что наибольшее количество случаев анафилактического шока было зафиксировано на цефтриаксон 23%, это еще раз подтверждает факт, что цефтриаксон является препаратом-лидером по частоте возникновения ЛА (59 случаев из 973). На лидокаин зарегистрировано 6 случаев медикаментозного анафилактического шока, что в среднем составляет 14% и подтверждает мнение о необходимости проведения проб на чувствительность к ЛС данной группы. На реополиглюкин приходится 5 случаев (11%) анафилактического шока. Возможной одной из причин такого положения дел являются широкие показания к применению реополигюкина (для улучшения капиллярного кровотока, при шоковых состояниях, для улучшения артериального и венозного кровообращения, дезинтоксикации при ожогах, перитоните и др).



Диаграмма 3.11. Наиболее потенциально опасные препараты в плане возникновения анафилактического шока

Интересные данные получены при изучении соотношения количества случаев ЛА на препараты, применяемых в качестве монофармакотерапии и комбинированной терапии ЛС.

Как видно из таблицы 3.12 и диаграммы 3.12, в подавляющем большинстве случаев ЛА возникала при комбинированной фармакотерапии, что вполне вероятно и приводит к аллергизации населения в целом.

Таблица 3.12

Соотношение случаев ЛА на препараты при комбинированной и монофармокотерапии

№ п/п	Тип терапии	Годы	Всего случаев
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
1	Монофармако-терапия	33	18	9	9	56	25	43	19	41	17	182	19
2	Комбинирован-ная терапия	148	82	88	91	170	75	183	81	202	83	791	81



Диаграмма 3.12. Соотношение случаев ЛА на препараты при комбинированной и монофармокотерапии

Важным аспектом, характеризующим безопасность препарата, является быстрота появления ЛА от момента начала лечения. В таблице 3.13 и диаграмме 3.13 представлено распределение случаев ЛА в зависимости от длительности терапии ЛС до начала появления признаков ЛА.

Таблица № 3.13

Длительность терапии ЛС до начала ЛА

№ п/п	Длительно-сть терапии ЛС до начала ЛА, сутки	Годы	Всего случаев
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
1	0-1	2	1	9	9	63	28	12	6	29	12	115	12
2	1	102	56	51	52	81	36	104	51	153	63	491	52
3	2	25	14	15	15	35	15	40	20	25	10	140	15
4	3	17	9	6	6	13	6	19	9	7	3	62	7
5	4	5	3	4	4	7	3	9	4	7	3	32	3
6	5	9	5	2	2	9	4	5	2	3	1	28	3
7	6	5	3	3	3	3	1	1	0,5	3	1	15	2
8	7	2	1	3	3	5	2	4	2	3	1	17	2
9	8	1	0,5	-	-	1	0,4	3	1	4	2	9	1
10	9	1	0,5	1	1	-	-	-	-	2	0,8	4	0,4
11	>10	12	7	3	3	9	4	7	3	5	2	36	4

Согласно полученным данным, наиболее часто ЛА развивается при первом введении ЛС и в первые сутки лечения. Из этого можно констатировать высокую сенсибилизацию населения к большому числу лекарственных препаратов (в большинстве случаев лекарственная аллергия развивается через 7-10 дней после начала лечения), с другой стороны указывает на необходимость пристального и внимательного отношения к больным, особенно в первые сутки лечения.

Диаграмма 3.13. Длительность терапии ЛС до начала ЛА

Одним из важнейших разделов формы 137/0, который позволяет оценить подходы к фармакотерапии возникшего патологического состояния является раздел о способах коррекции возникших ПР. Согласно полученным данным, представленным в таблице 3.14 и диаграмме 3.14, отмена подозреваемого ЛС была зафиксирована в 956 случаях (98%) приводила к устранению ПР. Лишь в 17 случаях (2%) отмена препарата не устраняла ПР ЛС.

Таблица № 3.14

Отмена ЛС, являющихся причиной ЛА

№ п/п	Отмена ПЛС	Годы	Всего случаев
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
1	Да	173	95,6	97	100	223	98,7	224	99	239	98	956	98
2	Нет	8	4,4	-	-	3	1,3	2	1	4	2	17	2

Диаграмма 3.14. Соотношение случаев отмены ПЛС

При этом медикаментозная коррекция ЛА проводилась, как видно из таблицы 3.15 в 737 случаях (76%) и только 24% случаев ЛА купировались простой отменой препарата.

Таблица № 3.15

Назначение дополнительной фармакотерапии

№ п/п	Медикамен-тозная терапия ЛА	Годы	Всего случаев
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	Абс	%
1	Проводилась	137	76	67	69	164	73	180	80	189	78	737	76
2	Не проводилась	44	24	30	31	62	27	46	20	54	22	236	24

На диаграмме 3.15 представлено суммарное (за 5 лет) соотношение случаев ЛА, которые купировались с помощью медикаментозной терапии и только путем отмены препарата. Необходимо подчеркнуть, что 76% случаев пациенты, у которых возникла ЛА, нуждались в лекарственной терапии. При этом важно помнить, что вовремя не предоставленная помощь может стоить жизни человеку.

Диаграмма 3.15. Соотношение методов коррекции ЛА

Важной информацией, отражающей степень тяжести возникшей ЛА, являются сведения об исходе ЛА, которые представлены в таблице 3.16 и диаграмме 3.16. Установлено, что выздоровление без последствий было отмечено в среднем в 97,5% случаев. ЛА вызвавшая серьезные последствия составила в среднем 2% и стала причиной летальности - 1% случаев. Полученные результаты позволили установить, что в большинстве случаев ЛА заканчивалась благополучно для больных, т.е. выздоровлением без последствий.

Таблица № 3.16

Исходы ЛА

№ п/ п	Исход ЛА	Годы	Всего случаев
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	Абс	%
1	Выздоров-ление с пос-ледствиями	2	1	-	-	-	-	3	1	10	4	16	2
2	Выздоров-ление без последствий	179	99	96	99	226	100	222	98	228	94	950	97
3	Смертель- ный исход	-	-	1	1	-	-	1	0,4	5	2	7	1

Диаграмма 3.16. Соотношение исходов аллергических реакций на введение ЛС

Как уже говорилось выше, 3% аллергических реакций имеют неблагоприятный исход, при этом 1% - со смертельным исходом. Однако эту цифру необходимо оценить с другой точки зрения. Все эти случаи летального исхода являются последствиями анафилактического шока. Если же анализировать исходы анафилактического шока (диаграмма 3.17), то выздоровление без последствий наблюдалось в 48% случаев, выздоровление с последствиями - в 36% случаев и 16% последствиями анафилактического шока был летальный исход.



Диаграмма 3.17. Соотношение исходов анафилактического шока на ЛС

Еще одним следствием, отражающим степень тяжести ЛА, является продление госпитализации пациента. Вследствие ЛА, как видно из таблицы 3.18 и диаграммы 3.17 продление госпитализации отмечено в 143 случаях (15%).

Таблица № 3.18

Соотношение случаев продления госпитализации при ЛА

№ п/п	Продление госпита-лизации	Годы	Всего случаев
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	Абс	%
1	Да	44	25	24	25	28	12	16	7	31	13	143	15
2	Нет	131	75	73	75	197	88	210	93	212	87	823	85

Диаграмма 3.18. Соотношение случаев продления госпитализации при ЛА

Интересным было проследить, на ЛС каких производителей чаще всего возникают ПР. Как видно из таблицы 3.19 и диаграммы 3.19, количество случаев аллергических реакций на лекарственные препараты украинского производства составило 509 сообщений (52%), а иностранного - 464 случая (48%).Известно, что, как правило, ЛС иностранного производства стоят на порядок выше отечественных и следовательно, препараты отечественного производства более доступны с экономической точки зрения.

Таблица № 3.19

Соотношение случаев ЛА на препараты в зависимости от страны производителя

№ п/п	Страна произво-дитель	Годы	Всего Случаев
		2004	2005	2006	2007	2008
		абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	Абс	%	абс	%
1	Украина	117	65	54	56	128	57	107	47	103	42	509	52
2	Импортного произво- дства	64	35	43	44	98	43	119	53	140	58	464	48

Диаграмма 3.19. Соотношение случаев ЛА на препараты в зависимости от страны производителя

Таким образом, определяя стратегию медикаментозного лечения необходимо в каждом конкретном случае оценить возможное соотношение пользы и риска от приема того или иного препарата, учитывая все критерии эффективности и безопасности их применения, сокращать до рационального минимума число медикаментов применяемых больным. Можно предвидеть значительную часть случаев ЛА и предотвратить ее. В каждом конкретном случае необходимо не скрывать подобные случаи, а анализировать и предотвращать их причины. Мы надеемся, что все полученные в процессе данной работы результаты и выводы будут полезны как практикующим врачам, так и провизорам и позволят им более обдуманно, рационально, и ответственно подходить к каждому конкретному случаю назначения ЛС пациентам.

Выводы

1. В ходе мониторинга ПР на ЛС по Луганской области за период с 2004 по 2008 гг. было выявлено 973 случая ЛА, в лечебно-профилактических учреждениях г. Луганска и Луганской области, что составило 56% от общего количества случаев медикаментозно обусловленных заболеваний.

2. Зафиксированные аллергозы проявлялись в виде кожных симптомов (79%), явлениями отека Квинке (7%), анафилактическим шоком (5%), респираторными (бронхоспазм, удушье, аллергический ринит, насморк, конъюнктивит) проявлениями (5%) и явлениями гипертермии (4%).

3. Наибольшее количество случаев ЛА встречается у пациентов от 40 до 60 лет (41,2%), у лиц женского пола (62%) после первого введения препарата (12 %), либо в первые сутки лечения (52 %).

4. Наиболее потенциально опасными в плане возникновения медикаментозной аллергии являются антибактериальные средства (33,7 %), особенно пенициллинового и цефалоспоринового ряда - 26,1% и 32,2%, соответственно.

5. Препаратами-лидерами по возникновению анафилактических реакций являются: цефтриаксон (23%), лидокаин (14%) и реополиглюкин (11%). В 97% случаев отмена препарата приводила к выздоровлению без последствий, в 2% - это выздоровление с последствиями и 1% - смертельный исход.

6. Согласно существующей нормативной документации (приказ №432 МЗ Украины) предусматривается проведение проб на чувствительность к ЛС. А именно, определение чувствительности к антибиотикам, вводимым парентерально и местным анестетикам должно проводиться при каждом назначении ЛС этих групп. Для всех остальных ЛС, пробы на чувствительность проводятся если пациент относится к группе риска по медикаментозной аллергии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Адо А.Д. О механизмах лекарственной аллергии. - М.: Медицина, 1970. - 240 с.

2. Адо В.А., Горячкина Л.А., Владимиров В.В. Лекарственная аллергия.- БМЭ, изд. 3-е.- Т. 12.- С. 501-505.

3. Антоньев А.А., Шеварова В.Н. К вопросу о взаимоотношении многоформной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза //Вестн. дерматол. - 1981. - №7.- с. 29-30.

4. Баиловский А.Я. О статье Каламкаряна А.А. за1980 год № 3 о мультиформной экссудативной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона синдроме Лайелла. // Вестн. дерматол. - 1980. - № 11.- с. 29-31.

5. Балаболкин И.И., Джураев М.Н., Павловская Л.В. и др. Лекарственная аллергия у детей.- Душанбе, 1993, 160с.

6. Белорезов Е.С. Побочные эффекты лекарственной терапии.- Алма-Ата: Наука, 1989.-92с.

7. Беляев А.В.// Основные механизмы возникновения, клиника и терапия лекарственных анафилактических и анафилактоидных реакций// Провизор - 1999 - №15.

8. Васильев Н.В., Волянский Ю.Л., Адо В.А. и др. Многоликая аллергия // Провизор.-- 1998 -- № 8.-- С. 53-55.

9. Веркин А.Л., Дазыкина А.В., Турлубеков К.К.// Леч. врач.- 2005, -№3. -С. 61-64.

10. Викторов А.П.// Контроль за безопасностью лекарств при их медицинском применении //Провизор - 2007,-№24.

11. Герасимова М.М. Лекарственная аллергия и поражение нервной системы // Оригінальні дослідження. - 1998. - с. 48-51.

12. Герасимова М.М. Патология нервной системы при аллергических васкулитах. - Н. Новгород: Лениздат. Новгор. Отд-ние, 1992. - 174 с.

13. Герасимова М.М. Церебральные васкулиты и аллергия // 7-й Всерос. Съезд неврологов. - М., 1995. - 197 с.

14. Горячкина Л.А., Барышникова Г.А., Тихомирова С.В. и др. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергические свойства препаратов, справочник. М.1998,74 с.

15. Догоспитальная помощь при острых аллергических заболеваниях: Метод. рекоменд. для врачей скорой мед. помощи, терапевтов, педиатров и аллергологов.// Неотложная терапия. - 2001.- №2.- с. 17-33.

16. Драник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология.- М.: ООО «Медицинское информ. агентство», 2003.- 392 с.

17. Зупанец И.А.,Бездетко Н.В., Семенов А.Н. Национальный фармацевтический университет // Фармацевтическая опека: лечение симптомов аллергии // Провизор - 2002 - № 23.

18. Кочергин Н.Г., Швецов О.Л.// Тер. архив.- 2005.- Т. 77, №1.- С. 80-81.

19. Клиническая аллергология: Руковод. для практ. врачей // Под ред. Р.М. Хаитова. - М.: Медпресс-информ, 2002.- 623 с.

20. Клинические рекомендации + фармакологический справочник / Под ред. И.Н.Денисов, Ю.Л.Шевченко. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.-1184 с.

21. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г. Лагора, Т. Фишера, Д. Адельмана М, 2000.

22. Каламкарян А.А., Самсонов В.А. О многоформной экссудативной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе и их взаимоотношениях // Вестн. дерматол. - 1980. - № 3. - с. 36-42.

23. Клиническая аллергология и иммунология. Под ред. Йегера Л., Т.1- 3., 1990.

24. Клиническая иммунология и аллергология./Под ред. Л. Йегера: в 3-х томах.-- М.: Мед., 1990.

25. Королев Ю.Ф. К вопросу о многоформной экссудативной эритеме, синдромах Стивенса-Джонсона и Лайелла и их взаимосвязь // Вестн. дерматол. - 1981. - № 8. - с. 44-46.

26. Кочергин Н.Г., Иванов О.Л. Кожный синдром лекарственной болезни// Терапевтический архив. - 2005 - №1 - с. 80-81.

27. Куцык Р.В., Зузук Б. М., Куровец Л.М. Лекарственные растения и перспективы антиаллергической терапии // Провизор.-- 1998 -- № 8.-- С. 37-43.

28. Латышева Т.В., Гущин И.С., Порошина Ю.А.// Современные представления об острых токсико-аллергических реакциях на медикаменты и некоторые аспекты их лечения// Терапевтический архив. -1991- №10 - с. 25

29. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Аллергические реакции на местные анестетики и методы их диагностики.// Стоматолог.- 2005.-№12.- с. 43-48.

30. Лебензон С.С., Князева Г.П. Показатели клеточного иммунитета у больных синдромом Лайелла // Вестн. Дерматол. - 1981. - №6. - с. 55-57.

31. Леви Дж.Х. Анафилактические реакции при анестезии и интенсивной терапии: Пер. с англ.-- М.: Медицина, 1990.-- 176 с.

32. Лопатин А.С. Лекарственный анафилактический шок.-- М.: Медицина, 1983.-- 160 с.

33. Лусс Л.В.// Псевдоаллергия в клинике. В кн.: Аллергия и иммунология. Под ред. Т.В. Порядина, М. 1999, с. 152-166.

34. Моисеев В.С. // Провизор. - 1996. - №12. - с. 13-14.

35. Мурзич А.В., Голубев М.А., Кручинин А.Д. Лекарственная аллергия //Южно-Рос. мед. журн. -- 1999. -- № 2-3. -- С. 18-22.

36. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д., Сергеев П.Д.// Иммунология, аллергология, инфектология.- 2003,- №3.-с.45-57.

37. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. Лекарственная аллергия. - М.: Национальная академия микологии, 2001, 330с.

38. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Мн.- 1991,- с.507.

39. Новиков П.Д., Новиков Д.К. Механизмы аллергии на лекарства-гаптены. Иммунопатология, аллергол., инфектол., 2000, 4: 48-64.

40. Новиков П.Д. Диагностика аллергии к пенициллинам иммуноферментным методом.//Иммунология, аллергология, инфектология. - 2004. - №3 - с. 42-43.

41. Новиков П.Д., Сергеев Ю.В., Новикова Н.Д. Аллергия к латексу// Иммунопатология, аллергол., инфектол., 2001, 1:51-64.

42. Новиков П.Д., Новиков Д.К., Сергеев Ю.В. Диагностика лекарственной аллергии. Иммунология, аллергол., инфектол. 2001, 1:51-64.

43. Новиков Д.К., Новиков В.И. // Оценка иммунного статуса. - Москва-Витебск - 1996 - 281 с.

44. Новиков П.Д., Новиков Н.Д. Диагностика аллергии в реакции выброса миелопероксидазы под влиянием аллергена. Иммунопатология, аллергол., инфектол. 2002, 1:63-68.

45. Новиков В.И., Новиков Д.К. Применение реакции подавления миграции лейкоцитов для изучения лекарственной аллергии. Сов. Медицина, 1975,- 8 - с. 31-35.

46. Патофизиология / Под ред. В.Ю. Шанина.- С.Пб.: Элби-С. Пб., 2005.- 639с.

47. Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. Аллергические болезни (диагностика и лечение).- М.: Геотар, 2000.- 734 с.

48. Паттерсон Р. и др. // Аллергические болезни. Диагностика и лечение. 2000г. 733 с.

49. Приказ МЗУ №432 от 03.07.2006 года «Об утверждении протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Аллергология»».

50. Пухлик Б. // ВІСНИК фармакології та фармації.- 2007,-№7.- с. 13-18.

51. Пухлик Б.М. Алергічні захворювання: Навч. посіб.- Вінниця: Нова книга, 2004.- 240 с.

52. Пухлик Б.М., Заболотный Д.И.// Діагностика та лікування.- 2002.-№3.-с. 29-34.

53. Пухлик Б.М., Бондарчук О.Б., Корицька І.В., Міхей Л.В., Єкімова І. І. Розповсюдженість алергічних захворювань: Аналіз літературних та власних даних.//Укр. пульмонологічн. журн.-- 1993.-- № 1.-- С. 11-15.

54. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания.-- М.: Медицина, 1991.-- 377 с.

55. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомосова А.В. Аллергические заболевания. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во «Триада-Х», 1999. - 470 с.

56. Реакции немедленного типа при анестезии: Пер. с англ./Под ред. Дж. Уоткинса, С.Дж. Леви.-- М.: Медицина, 1991.-- 152 с.

57. Регеда М.С., Щепанський Ф.Й., Поліянц І.В., Ковалишин О.А. Загальна алергологія: Довідник.- Львів: Сполом, 2006.- 70 с.

58. Свінціцький А.С.// КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ.-2007.-Т.11,№3.- С12-21.

59. Семенкова Е.И. Системные васкулиты. - М.: Медицина, 1988. - 237 с.

60. Федорович С.В. Лекарственная аллергия у медицинских работников и рабочих завода медпрепаратов. Минск,- 1994,-с. 134.

61. Федоскова Т.Г., Ильина Н.И. // Русс. мед. журн. - 2005. - Т. 13, №15. - С. 1022-1029.

62. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г. П. Бронхиальная астма.-- Л.: Мед., 1983.-- 272 с.

63. Чернушенко Е. // A posteriori на основании опыта.-2003,-№6.- с. 9-12.

64. Чернушенко Е.Ф. //Doctor.-2003.- №6.- с. 9-12.

65. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI). The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis & Treatment of Allergic Disorders, 1996-2001.

66. Alenius H., Kurup V., Kelly K. et al. Latex allergy: frequent occurrence of IgE antibodies to a cluster of 11 latex proteins in patients with spina bifida and histories of anaphylaxis // J. Lab. Clin. Med. - 1994 - 123 - 712 - 720.

67. Allergy: Principles and Practice./Ed. By E.Middleton Jr.: 2 Volumes.-- St.Louis etc.: The C.V.Mosby Company, 1988.-- P. 891-929.