Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии

В то же время опасность лихорадочной реакции (повышение интенсивности обменных процессов и потерь жидкости) во многом преувеличена, при большинстве инфекций максимум температуры устанавливается в пределах 39,5-40,0°С, что не грозит стойкими расстройствами здоровья.

Эти данные заставляют с осторожностью относиться к подавлению лихорадки при инфекционных болезнях и делают вероятным предположение о том, что рост аллергических заболеваний и ОРВИ у детей связан с широким применением жаропонижающих.

Изучение частоты применения жаропонижающих при ОРВИ в одной из поликлиник Москвы, проведенное нами в конце 80-х годов, показало, что их назначают практически каждому больному ребенку (Табл. 1), даже при субфебрильной температуре. Ознакомление врачей с современными подходами к этой проблеме позволило существенно сократить применение жаропонижающих препаратов.

Рациональные показания к назначению жаропонижающих представлены в Табл. 2. Они соответствуют рекомендациям ВОЗ: исходно здоровым детям жаропонижающие вводят при температуре не ниже 39,0-39,5°С. Детям групп риска - с хроническими заболеваниями сердца, расстройствами обмена, неврологической патологией, с фебрильными судорогами в анамнезе, а также детям первых 2 месяцев жизни назначать антипиретики следует при температуре 38,0-38,5°С. Конечно, назначение антипиретиков оправдано при лихорадке, сопровождающейся дискомфортом, мышечными и головными болями.

Ситуация, при которой температура угрожает здоровью ребенка (помимо столбняка и перегревания, когда приток тепла превышает его отдачу) - злокачественная гипертермия. При ней теплоотдачу затрудняют спазм кожных сосудов и нарушение микроциркуляции, так что помимо антипиретиков обязательны растирание кожи и внутривенное введение дезагрегантов.

Жаропонижающие не должны назначаться для регулярного “курсового” приема несколько раз в день вне зависимости от уровня температуры. При такой “курсовой” тактике резко изменяется температурная кривая, что может создать чувство ложного благополучия, а это чревато гиподиагностикой пневмонии или другой бактериальной инфекции, основным признаком которых часто бывает лишь упорная лихорадка.

Жаропонижающие не следует назначать детям, получающим антибактериальные средства, поскольку они затрудняют оценку эффективности последних (могут замаскировать отсутствие снижения температуры при неэффективности лечения).

При выборе жаропонижающего препарата для ребенка следует в первую очередь учитывать его безопасность, а также удобство применения, т.е. наличие детских лекарственных форм и дробных дозировок для разных возрастных групп. Немаловажную роль играет и стоимость препарата.

Из списка жаропонижающих ввиду их токсичности исключены амидопирин, антипирин, фенацетин. Но и из остающихся в списках жаропонижающих для клинического применения у детей настоятельно не рекомендуются ацетилсалициловая кислота и метамизол (анальгин).

Несмотря на это, в России продолжалось применение свечей Цефекон с фенацетином и Цефекон-М с амидопирином и салициламидом; очевидно, что применять эти свечи у детей опасно.

Ацетилсалициловая кислота у детей с гриппом, ОРВИ и ветряной оспой способна вызывать синдром Рея- тяжелейшую энцефалопатию с печеночной недостаточностью и летальностью выше 50%. Это послужило основанием для запрета применения ацетилсалициловой кислоты у детей до 15 лет с острыми заболеваниями в большинстве стран мира с начала 80-х годов, а также для обязательной маркировки содержащих ацетилсалициловую кислоту препаратов. К сожалению, это не делается в России. Даже в русском издании Справочника Видаль 1999 г. связь этого препарата с синдромом Рея упоминается только в некоторых статьях, а в других статьях, в т.ч. в разделе “Описание активных веществ”, об опасности его применения у детей не упоминается вовсе.

Метамизол (анальгин) способен вызывать анафилактический шок и агранулоцитоз (его частота 1:500 000) со смертельным исходом. Еще одна серьезная реакция на этот препарат - длительное коллаптоидное состояние с гипотермией (34,5-35,0°), которую мы наблюдали неоднократно. Это послужило причиной его запрета (в Австрии с 1965 г., в Норвегии с 1976 г., в США - с 1977 г. и т.д.) или резкого ограничения применения во многих странах мира. Широкое применение метамизола в качестве жаропонижающего не рекомендовано ВОЗ в специальном письме от 18.10 1991 г.

К сожалению, педиатры и родители еще недостаточно осведомлены об опасностях, связанных с применением “наиболее ходовых” жаропонижающих. Как показало изучение фактического применения жаропонижающих у детей, проведенное агентством GfK MR, Russia, 55% родителей в качестве жаропонижающих у детей применяли свечи Цефекон, 20% - анальгин, 20% - ацетилсалициловую кислоту.

Для применения в детском возрасте в качестве жаропонижающих рекомендуются парацетамол и ибупрофен, выпускаемые в детских лекарственных формах и дозировках. Однако парацетамол, при сопоставимой эффективности, дает меньше побочных явлений (диспептических, желудочных кровотечений, снижения почечного кровотока и др.): 6% против 20% в большой серии наблюдений. Это связано с тем, что парацетамол, в отличие от ибупрофена и других НПВС, обладает в основном центральным действием и не подавляет синтез простагландинов за пределами ЦНС, с чем связаны основные нежелательные эффекты НПВС - эрозии желудка, желудочные кровотечения, аспириновая астма.

Парацетамол, таким образом, фактически остался наиболее безопасным жаропонижающим средством для детей. В упомянутом выше исследовании 86% матерей указали, что знают о парацетамоле в детских формах, но не применяли их, так как не имели их под рукой, а доктор не возражал против применения других препаратов.

В разовой дозе 10-15 мг/кг веса тела в растворе внутрь парацетамол дает достаточное снижение температуры тела (на 1-1,5°С). При этом в крови его уровень (пик через 30-60 минут) лишь незначительно превышает нижнюю границу оптимального “жаропонижающего” диапазона (10-20 мкг/мл). Эта разовая доза парацетамола рекомендована Фармкомитетом МЗ РФ, а также ВОЗ, она во много раз ниже токсической (токсичность проявляется лишь при концентрации препарата в крови 150 мкг/мл и выше).

В отношении суточных доз существует больше расхождений. В основном рекомендуются дозы от 30 мг/кг/сут (фармакопея Франции) до 65 мг/кг/сут (США и ряд других стран). Суточная доза парацетамола в России - 60 мг/кг, так что 2-4 разовые дозы в день не вызывают риска гепатотоксического эффекта.

В литературе имеются лишь единичные описания токсичности разовых доз парацетамола у детей, при этом большинство описаний касаются передозировок препарата при “курсовом” методе его применения. Речь идет обычно о дозах, намного превышающих суточную дозу в 60 мг/кг; описываются дозы до 420 мг/кг/сутки, причем более половины детей получали препараты, дозированные для взрослых. Факторами риска отравления являются болезни печени, прием активаторов печеночных оксидаз, а у взрослых - алкоголя. При длительном применении описаны случаи нефротоксичности. Парацетамол, принимаемый беременными женщинами, не влияет на развитие ребенка, тогда как для ацетилсалициловой кислоты отмечено влияние на уровень внимания и IQ детей в возрасте 4 лет.

Из лекарственных форм парацетамола у детей предпочтительны растворы - сиропы, шипучие порошки и таблетки для приготовления растворов, действие которых наступает в течение 30-60 минут и продолжается 2-4 часа. Растворы можно добавлять в молоко или соки, что удобно для маленьких детей.

Если требуется более продолжительное действие, предпочтительно использовать парацетамол в свечах. Разовая доза парацетамола в свечах может составлять до 20 мг/кг, поскольку пиковая концентрация препарата в крови при этом достигает лишь нижней границы терапевтического диапазона. Его действие наступает примерно через 3 часа, что делает эту форму особенно удобной для введения перед сном.

Наличие оральных форм и свечей с парацетамолом позволяет использовать их в комбинации. Для быстрого снижения температуры можно применить препарат в растворе, а следующую дозу назначить в свечах через 2-3 часа, что обеспечит более длительное жаропонижающее действие.

С учетом сказанного выше очень важно информировать родителей о рациональном применении жаропонижающих; их можно кратко суммировать следующим образом:

* снижать температуру только по показаниям, указанным выше;

* строго придерживаться рекомендованных разовой и суточной дозировок парацетамола (и жаропонижающих вообще);

* не ждать от свечей с парацетамолом быстрого эффекта, для быстрого снижения температуры использовать парацетамол в растворе;

* парацетамол не должен назначаться “курсом” с целью предотвращения подъема температуры, его следует дать лишь после того, как температура тела ребенка вновь подошла к прежнему уровню. Регулярный прием 3-4 раза в день жаропонижающего недопустим из-за опасности просмотреть развитие бактериальной инфекции;

* по этой же причине не следует вводить парацетамол без консультации с врачом дольше 3 дней;

* не следует давать жаропонижающие ребенку, получающему антибиотик. так как это затрудняет оценку эффективности последнего;

* при развитии злокачественной гипертермии со спазмом кожных сосудов после введения жаропонижающего следует энергично растереть кожу ребенка до ее покраснения и срочно вызвать врача.

Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии

Повышение температуры тела является одним из важных симптомов заболеваний в детском возрасте. Лихорадочные состояния у детей - наиболее частый повод обращений к врачу, хотя довольно часто многие родители пытаются снизить повышенную температуру тела у детей самостоятельно, применяя жаропонижающие лекарственные средства, отпускаемые без рецепта врача [6,7]. Также распространенными в настоящее время являются аллергические проявления у детей, определяющие нередко особенности течения заболеваний протекающих с лихорадкой, и повышающие риск возникновения аллергических реакций на применяемые медикаменты. Вопросы этиопатогенеза гипертермии и современные подходы к терапии лихорадочных состояний до сих пор являются актуальными проблемами педиатрии.

Известно, что способность поддерживать температуру тела на постоянном уровне, вне зависимости от температурных колебаний внешней среды (гомойотермность), позволяет организму сохранять высокую интенсивность метаболизма и биологическую активность независимо от колебаний температуры окружающей среды. Гомойотермность у человека обусловлена прежде всего наличием физиологических механизмов терморегуляции, т.е. регуляции теплопродукции и теплоотдачи. Контроль за уравновешиванием процессов теплопродукции и теплоотдачи осуществляется центром терморегуляции, расположенным в преоптической области передней части гипоталамуса. Информация о температурном балансе организма поступает в центр терморегуляции, вопервых, через нейроны центра терморегуляции, реагирующие на изменение температуры крови и, вовторых, от периферических терморецепторов. Кроме того, в осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют и железы внутренней секреции, главным образом, щитовидная железа и надпочечники. Благодаря координированным изменениям теплопродукции и теплоотдачи поддерживается постоянство теплового гомеостаза в организме (рис.1).

Этиопатогенез лихорадки

В ответ на воздействие различных патогенных раздражителей происходит перестройка температурного гомеостаза, направленная на повышение температуры тела с целью повышения естественной реактивности организма. Такое повышение температуры называют лихорадкой. Лихорадка рассматривается, как защитноприспособительная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, приводящих к повышению температуры тела и стимулирующих естественную реактивность организма. Биологическое значение лихорадки заключается в повышении иммунологической защиты. Повышение температуры тела приводит к усилению фагоцитоза, увеличению синтеза интерферонов, активации и дифференцировке лимфоцитов и стимуляции антителогенеза. Повышенная температура тела препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов.

Лихорадка принципиально отличается от повышения температуры тела при перегревании организма, возникающего от различных причин: при значительном повышении температуры окружающей среды, активной мышечной работе и др. При перегреве сохраняется установка центра терморегуляции на нормализацию температуры, в то время как при лихорадке центр терморегуляции целенаправленно перестраивает "установочную точку" на более высокий уровень температуры тела.

Поскольку лихорадка является неспецифической защитноприспособительной реакцией организма, то причины, ее вызывающие, весьма разнообразны. Наиболее часто лихорадка встречается при инфекционных болезнях, среди которых доминируют острые респираторные заболевания верхних и нижних дыхательных путей. Лихорадка инфекционного генеза развивается в ответ на воздействие вирусов, бактерий и продуктов их распада. Повышение температуры тела неинфекционного характера может быть различного генеза: центрального (кровоизлияние, опухоль, травма, отек мозга), психогенного (невроз, психические расстройства, эмоциональное напряжение), рефлекторного (болевой синдром при мочекаменной болезни), эндокринного (гипертиреоз, феохромоцитома), резорбтивного (ушиб, некроз, асептическое воспаление, гемолиз), а также на введение некоторых лекарственных препаратов (эфедрина, ксантиновых производных, антибиотиков и др.).

Каждый из вариантов лихорадки имеет как общие механизмы развития, так и специфические черты [3,4]. Установлено, что интегральным компонентом патогенеза лихорадки является реакция фагоцитов периферической крови и/или тканевых макрофагов на инфекционную инвазию или неинфекционный воспалительный процесс. Первичные пирогены, как инфекционные, так и неинфекционные, только инициируют развитие лихорадки, стимулируя клетки организма к синтезу вторичных медиаторовпирогенов. Источником вторичных пирогенов становятся преимущественно клетки фагоцитирующих мононуклеаров. Вторичные пирогены неоднородная группа провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1, 6, фактор некроза опухоли альфа и др.), однако основную инициирующую роль в патогенезе лихорадки играет интерлейкин1 (ИЛ1).

ИЛ1 основной медиатор межклеточного взаимодействия острой фазы воспаления. Биологические эффекты его чрезвычайно разнообразны. Под действием ИЛ1 инициируется активация и пролиферация Тлимфоцитов, усиливается продукция ИЛ2, повышается экспрессия клеточных рецепторов. ИЛ1 способствует пролиферации Вклеток и синтезу иммуноглобулинов, стимулирует синтез белков острой фазы воспаления (СРБ, комплемента и др.), простагландинов и предшественников гемопоэза в костном мозге. ИЛ1 обладает прямым токсическим действием на клетки, инфицированные вирусом.

Установлено, что ИЛ1 является основным медиатором в механизме развития лихорадки и благодаря этому в литературе часто обозначается, как эндогенный или лейкоцитарный пироген. В нормальных условиях ИЛ1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления (инфекционного или неинфекционного) ИЛ1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландина Е1 и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин3,5монофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов кальция, изменению соотношений Na/Ca и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Устанавливается новый уровень температурного гомеостаза на более высокой точке, повышается теплопродукция, снижается теплоотдача (рис. 2). Повышение температуры тела достигается за счет изменения активности метаболических процессов, сосудистого тонуса, периферического кровотока, потоотделения, синтеза гормонов поджелудочной железы и надпочечников, сократительного термогенеза (мышечное дрожание) и других механизмов [1,3].

Лихорадочный процесс обычно протекает в три стадии. В первой стадии температура повышается за счет значительного преобладания теплопродукции над теплоотдачей. Во второй увеличивается теплоотдача, дальнейшего изменения температуры в течение некоторого времени (дни, часы) не происходит. В третьей, после прекращения действия пирогенов, "установочная точка" центра терморегуляции опускается до нормального уровня. Теплоотдача увеличивается за счет расширения кожных сосудов, обильного потоотделения, частого дыхания. Снижение температуры может быть постепенным (литическим) или быстрым (критическим). Если критическое снижение температуры, сопровождающееся резким расширением сосудов, сочетается с интоксикацией, то может возникнуть опасный для жизни ребенка коллапс. Надо отметить, что в настоящее время изза широкого применения на ранних стадиях инфекционного заболевания эффективных этиотропных (антибактериальных) и жаропонижающих лекарственных средств типичные, диагностически значимые температурные кривые на практике приходится видеть редко.

Особо следует отметить, что при одинаковом уровне гипертермии лихорадка у детей может протекать поразному. Так, если теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки и клинически проявляется относительно нормальным самочувствием ребенка, розовой или умеренно гиперемированной окраской кожи, влажной и теплой на ощупь ("розовая лихорадка). Этот тип лихорадки часто не требует применения жаропонижающих средств.

В случае, когда при повышенной теплопродукции теплоотдача неадекватна изза нарушения периферического кровообращения, течение лихорадки прогностически неблагоприятно. Клинически при этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони ("бледная лихорадка). Эти дети, как правило, нуждаются в назначении жаропонижающих препаратов в сочетании с сосудорасширяющими и антигистаминными средствами (или нейролептиками).

Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки является гипертермическое состояние у детей раннего возраста, в большинстве случаев обусловленное инфекционным воспалением, сопровождающимся токсикозом. При этом отмечается стойкое (6 и более часов) и значительное (выше 40?С) повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем [3,6]. Развитие лихорадки на фоне острых микроциркуляторных обменных нарушений, лежащих в основе токсикоза, приводит к декомпенсации терморегуляции с резким нарастанием теплопродукции, неадекватно сниженной теплоотдачей. Все это связано с высоким риском развития метаболических нарушений и отека мозга, что требует срочного применения комплексной неотложной терапии. Парентерально вводится жаропонижающий препарат, проводится лечение токсикоза, при необходимости противосудорожная терапия (диазепам, оксибутират натрия).

Принципы лечения

В соответствии с Рекомендациями ВОЗ "Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей" (WHO, 1993) [18] и отечественными рекомендациями [6] жаропонижающие препараты следует назначать, когда температура у ребенка, измеренная ректально, превышает 39?С. Исключение составляют дети с риском развития фебрильных судорог, дети с тяжелым заболеванием легочной или сердечнососудистой системы и дети первых 2 месяцев жизни. В национальной научнопрактической программе "Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика" (2002) жаропонижающие средства рекомендуется давать в следующих случаях:

1. Ранее здоровым детям при температуре тела выше 39?С и/или при мышечной ломоте и головной боли.

2. Детям с фебрильными судорогами в анамнезе при температуре тела выше 3838,5?С.

3. Детям с тяжелыми заболеваниями сердца и легких при температуре тела выше 38,5?С.

4. Детям первых 3 месяцев жизни при температуре тела выше 38?С.

У ребенка с неотягощенным преморбидным фоном температурная реакция, как правило, имеет благоприятный характер ("розовая лихорадка"), не превышает 39?С, и от применения лекарственных средств можно воздержаться. В этих случаях показаны обильное питье, могут быть использованы физические методы охлаждения (ребенка следует раскрыть и обтереть водой комнатной температуры, одежда должна быть свободной, легкой, температура в комнате не более 20?С, возможна лечебная ванна с температурой на 2?С ниже температуры тела).

Основу терапии составляет этиологическое лечение основного заболевания, жаропонижающая терапия носит симптоматический характер, а у детей с аллергическими заболеваниями (атопический дерматит, аллергический ринит) может сочетаться с антигистаминными средствами.

Жаропонижающие лекарственные средства (анальгетикиантипиретики) используются в медицине более 200 лет. Так, в 1763 году было сделано первое научное сообщение о жаропонижающем действии препарата, полученного из ивовой коры (Stone R.E.). Позже было установлено, что активным началом этого препарата является салицин. Постепенно синтетические аналоги салицина (салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота) полностью заменили в терапевтической практике природные соединения. В настоящее время создано несколько фармакологических групп анальгетиковантипиретиков, большинство из которых относятся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

В основе жаропонижающего эффекта анальгетиковантипиретиков лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ). Установлено, что существует 2 изофермента ЦОГ. ЦОГ1 направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций: образование простагландинов, оказывающих цитопротективное действие на слизистую желудка, на регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. ЦОГ2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм арахидоновой кислоты значительно активизируется, повышается синтез простагландинов, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, NO и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления. Блокада анальгетикамиантипиретиками ЦОГ в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания простагландинов в месте воспаления к противовоспалительному действию и за счет уменьшения болевой рецепции к обезболиванию (периферическое действие) [1,2,3].

При выборе жаропонижающих средств для детей особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения побочных эффектов. В настоящее время только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности. Они официально рекомендуются Всемирной Организацией Здравоохранения и национальными программами в качестве жаропонижающих средств в педиатрической практике [1,3,6,18]. Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3хмесячного возраста). Рекомендованные разовые дозы: парацетамола 10-15 мг/кг, ибупрофена 5-10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее, чем через 4-5 часов, но не более 4 раз в сутки [2,9].

Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько различен. Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, т.к. блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка, которые определяются зрелостью системы цитохрома Р450. Кроме того, задержка выведения препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функций печени и почек. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. Описан случай фульминантной печеночной недостаточности с гипогликемией, коагулопатией при хроническом превышении родителями дозы парацетамола (150 мг/кг) в течение нескольких дней [14]. При наличии у ребенка недостаточности глюкозо6фосфатдегидрогеназы и редуктазы глютатиона назначение парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую анемию.

Ибупрофен обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. В большинстве исследований показано, что ибупрофен так же эффективен при лихорадке, как и парацетамол [9,13,15]. В других исследованиях показано, что жаропонижающий эффект ибупрофена в дозе 7,5 мг/кг выше, чем у парацетамола в дозе 10 мг/кг и ацетилсалициловой кислоты (10 мг/кг) [10]. Это проявлялось большим снижением температуры через 4 часа и у большего числа детей. Такие же данные были получены в двойном слепом исследовании в параллельных группах при повторном приеме ибупрофена 7 и 10 мг/кг и парацетамола 10 мг/кг у детей от 5 мес. до 13 лет [20]. Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), чем обусловлен его не только антипиретический, но и противовоспалительный эффект. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в том числе и ИЛ1 (эндогенного пирогена). Снижение концентрации ИЛ1 также способствует нормализации температуры. Ибупрофен проявляет двойное болеутоляющее действие периферическое и центральное. Болеутоляющее действие проявляется уже в дозе 5 мг/кг и более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли [11].

Известной реакцией у детей является гипертермия после иммунизации. На месте введения вакцины может появляться гиперемия, припухлость, боль в месте инъекции, что иногда сопровождается повышением температуры, недомоганием и головной болью. Гипертермия после иммунизации рассматривается, как показание для назначения ибупрофена [22].

Несмотря на высокую эффективность анальгетиковантипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Так, в 70е годы прошлого столетия появились убедительные данные, что применение ацетилсалициловой кислоты при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея (Reye), характеризующимся токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничения, введенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты у детей, привели к значительному снижению частоты синдрома Рея (с 555 случаев в 1980 г. до 36 в 1987 и 2 в 1997 г.) [12]. Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочнокишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего средства у детей до 12 лет, что нашло отражение в национальном Формуляре (2002) [8]. Приказом Фармкомитета РФ от 25.03.99 назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях разрешено с 15-летнего возраста. Вместе с тем под контролем врача ацетилсалициловая кислота может применяться при ревматических заболеваниях.

Одновременно накапливались данные о побочных эффектах и других антипиретиков. Так, амидопирин изза своей высокой токсичности был исключен из номенклатуры лекарственных препаратов [5]. Метамизол (анальгин, дипирон) может угнетать кроветворение впоть до развития фатального агранулоцитоза, что способствовало резкому ограничению его использования во многих странах мира (International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study Group, 1986). Однако в ургентных ситуациях, таких как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде и других, не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное использование метамизолсодержащих препаратов.

Сравнение в двойных слепых рандомизированных исследованиях при многократном использовании дозы жаропонижающих средств показало, что частота неблагоприятных явлений сходна при применении ибупрофена и парацетамола (89%) [17]. В этом крупном рандомизированном исследовании более чем у 80 тысяч детей показано, что у ибупрофена по сравнению с парацетамолом не повышается риск госпитализации, связанной с желудочнокишечными кровотечениями, почечной недостаточностью или анафилаксией. Ни у одного из больных, получавших ибупрофен, не развился синдром Рея.

У детей, особенно раннего возраста, острые респираторные заболевания нередко протекают с бронхиальной обструкцией, что ставит вопрос об особенностях применения жаропонижающих препаратов у таких детей и возможном риске провокации бронхоспазма. Известно, что ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства могут провоцировать бронхоспазм у лиц с непереносимостью аспирина. Этот механизм связывают с инактивацией ЦОГ, что приводит к нарушению баланса между липидными медиаторами в респираторном тракте с угнетением синтеза ПГЕ2, простациклина и тромбоксанов и увеличением синтеза лейкотриенов [21]. При приеме ацетаминофена бронхоконстрикцию связывают с истощением глютатиона в респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты. Однако даже у больных с непереносимостью аспирина и атопическим или аутоиммунным заболеванием не выявлено специфических антител к аспирину. В диагностике аспириновой непереносимости важную роль играет правильно собранный анамнез и оценка клинических проявлений, с настороженностью у больных с так называемой "аспириновой триадой" бронхиальная астма (как правило, тяжелая), назальные полипы и непереносимость аспирина.

При использовании ибупрофена и парацетамола у детей с бронхиальной астмой [17] показано, что из 1879 детей в связи осложненным течением астмы были госпитализированы только 18, причем примерно одинаковое число детей получало парацетамол и ибупрофен. Таким образом, ибупрофен по сравнению с ацетаминофеном не увеличивает риск бронхоспазма у детей с бронхиальной астмой, не имеющих указания на непереносимость аспирина, что подтверждает его относительную безопасность для детей с бронхиальной астмой. У детей первых 6 мес. при бронхиолите ибупрофен также не оказывал бронхоспастического действия. У детей непереносимость аспирина встречается довольно редко, и в этих случаях применение ибупрофена противопоказано.

Мы использовали ибупрофен (суспензия "Нурофен для детей") в дозе 710 мг/кг у 52 детей с ОРВИ в возрасте от 6 мес. до 10 лет. Из них у 20 ОРВИ протекала на фоне бронхиальной астмы легкой и средней тяжести без указаний на аспириновую непереносимость; у 17 детей ОРВИ с бронхообструктивным синдромом и у 15 детей ОРЗ верхних дыхательных путей. Нурофен для детей это белая, не содержащая сахара суспензия для перорального приема, со вкусом апельсина, которая в качестве активного ингредиента содержит ибупрофен в дозе 100 мг/5 мл. У 48 детей получен хороший жаропонижающий эффект после приема первой дозы препарата при лихорадке, превышающей 38,5?С в аксиллярной области. Большинству детей препарат назначали не более 2 дней. Побочных нежелательных явлений, в т.ч. усиления или провокации бронхоспазма, не отмечали. У 4 детей эффект от приема ибупрофена был минимальным и кратковременным. У 2 детей был назначен диклофенак, у 2 других использовалась литическая смесь парентерально. Из побочных проявлений у ребенка с атопическим дерматитом зарегистрировано появление аллергической сыпи.

В литературе описаны случаи нарушения почечной функции у отдельных больных, принимавших ибупрофен [19]. Lesko and Mitchell в 1995 году провели исследование для определения степени риска побочных явлений в большом рандомизированном двойном слепом исследовании ибупрофена и ацетаминофена [16]. Дети с фебрильными заболеваниями получали или 12 мг/кг ацетаминофена, или ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг. Ни у одного из больных не отмечено развитие почечной острой недостаточности. В 1997 г. те же авторы у 84 000 больных проверили гипотезу, что кратковременное использование антипиретиков увеличивает риск нарушений почечной функции у детей [17]. Основываясь на этих исследованиях, авторы считают, что при кратковременном использовании ибупрофена и парацетамола не повышается риск развития токсических изменений со стороны почек. Повышение уровня азота мочевины и креатинина встречалось у детей, исходно имевших риск развития осложнений со стороны почек в связи с соответствующими заболеваниями (почечная недостаточность, врожденная сердечная недостаточность, печеночная дисфункция), а также принимаемыми медикаментами (нефротоксическими препаратами, такими как циклоспорин, аминогликозиды; изменяющими сывороточную концентрацию калия дигоксин, препараты калия) или выраженной клинической картиной дегидратации.

Таким образом, жаропонижающая терапия у детей должна назначаться строго индивидуально с учетом клинических и анамнестических данных. При назначении любого антипиретика необходимо внимательно определять дозу, избегать использования комбинированных препаратов, содержащих более чем одно жаропонижающее средство, понимать роль дегидратации при рвоте, снижении потребления жидкости, диарее. Препаратами выбора при лихорадке инфекционновоспалительного генеза у детей являются парацетамол и ибупрофен. Недопустимо курсовое применение антипиретиков без уточнения причин лихорадки.

Ребенок с лихорадкой

1. Лихорадка + сыпь в ранние сроки: скарлатина, краснуха, менингококцемия, аллергическая сыпь на жаропонижающее средство.

2. Лихорадка + катаральный синдром со стороны органов дыхания: ОРВИ -- ринит, фарингит, бронхит, возможно также бактериальное воспаление среднего уха, синусит, пневмония.

3. Лихорадка + острый тонзиллит (ангина): вирусный тонзиллит, инфекционный мононуклеоз (инфекция вирусом Эпштейна -- Барра), стрептококковый тонзиллит или скарлатина.

4. Лихорадка + затруднение дыхания: ларингит, круп (инспираторная одышка), бронхиолит, обструктивный бронхит, приступ астмы на фоне ОРВИ (экспираторная одышка), тяжелая, осложненная пневмония (кряхтящее, стонущее дыхание, боли при дыхании).

5. Лихорадка + мозговая симптоматика: фебрильные судороги (судорожный синдром), менингит (головная боль, рвота, ригидность затылочных мышц), энцефалит (расстройства сознания, очаговые симптомы).

6. Лихорадка + понос: острая кишечная инфекция (чаще ротавирусная).

7. Лихорадка на фоне болей в животе и рвоты: аппендицит, инфекция мочевых путей.

8. Лихорадка + дизурические явления: инфекция мочевых путей (чаще цистит).

9. Лихорадка + поражение суставов: ревматизм, артрит, крапивница.

10. Лихорадка + симптомы очень тяжелого заболевания («токсические» или «септические»); состояние требует немедленной госпитализации и неотложной интенсивной терапии, наряду с расшифровкой диагноза. К указанным симптомам относятся:

· резкое нарушение общего состояния;

· сонливость (сон длительнее обычного или в необычное время);

· раздражительность (крик даже при прикосновении);

· нарушение сознания;

· нежелание принимать жидкость;

· гипо- или гипервентиляция;

· периферический цианоз.

При синдромах 1-9 могут, конечно, встретиться диагностические затруднения, но важнее всего сделать предположение о наиболее вероятной этиологии процесса. Лихорадка у ребенка 0-3 мес жизни может быть проявлением тяжелой инфекции, в этих случаях, как правило, показано наблюдение в стационаре. Длительная (более 2 нед) лихорадка неясной причины требует обследования по поводу длительно текущей инфекции (сепсис, йерсиниоз), болезни соединительной ткани, иммунодефицит, злокачественной патологии.

При подозрении на бактериальное заболевание необходимо назначить антибиотик, по возможности без жаропонижающих, поскольку они могут замаскировать отсутствие эффекта от антибактериального лечения.

Лихорадка без видимого очага инфекции (ЛБОИ). Практически каждый ребенок в первые 3 года жизни проходит обследование по поводу лихорадочного заболевания. Из их числа у каждого пятого при осмотре не выявляются признаки конкретного заболевания. В настоящее время такая лихорадка рассматривается в качестве отдельной диагностической категории. При этом имеется в виду острое заболевание, проявляющееся только фебрильной температурой при отсутствии симптомов, которые указывали бы на конкретное заболевание или очаг инфекции. Критерии ЛБОИ -- температура выше 39° у ребенка в возрасте от 3 мес до 3 лет и выше 38° у ребенка 0-2 мес жизни при отсутствии в момент первого осмотра указанных выше «токсических» или «септических» симптомов очень тяжелого заболевания.

Таким образом, к группе ЛБОИ относят детей, у которых фебрильная лихорадка выявляется на фоне несильно нарушенного общего состояния. Смысл выделения группы ЛБОИ заключается в том, что в нее, наряду с неопасными для жизни инфекциями (энтеровирусные, герпетическая 6-го и 7-го типа и др.), входят многие случаи гриппа, а также скрытой (оккультной) бактериемии, т. е. начальной фазы тяжелой бактериальной инфекции (ТБИ) -- пневмонии, менингита, пиелонефрита, остеомиелита, сепсиса, при которых может не возникать на ранней стадии клиническая симптоматика, дающая реальную возможность назначить антибиотик, предотвратив ее прогрессирование.

Возбудителем оккультной бактериемии в 80% случаев является пневмококк, реже -- H. influenzae типа b, менингококки, сальмонеллы. У детей 0-2 мес преобладает кишечная палочка, клебсиеллы, стрептококки группы В, энтеробактерии, энтерококки. Частота оккультной бактериемии у детей 3-36 мес с ЛБОИ составляет 3-8%, при температуре выше 40° -- 11,6%. У детей 0-3 мес с ЛБОИ вероятность бактериемии или ТБИ составляет 5,4- 22%.

ТБИ развивается не во всех случаях оккультной бактериемии, ее частота варьирует в зависимости от возбудителя. Менингит встречается в 3-6% случаев при пневмококковой бактериемии, но в 12 раз чаще при гемофилюсной. Инфекция мочевых путей выявляется у 6-8% детей, у девочек -- до 16%.

Ни тяжесть клинической симптоматики, ни высокие значения температуры (выше 40,0°), ни отсутствие реакции на антипиретики не позволяют надежно диагностировать бактериемию, хотя и могут указывать на ее повышенную вероятность. Напротив, при наличии лейкоцитоза выше 15х10⁹/л, как и абсолютного числа нейтрофилов выше 10х10⁹/л возрастает риск бактериемии до 10-16%; менее значимо повышение доли нейтрофилов выше 60%. Но отсутствие этих признаков не исключает наличия бактериемии, поскольку каждый пятый ребенок с бактериемией имеет лейкоцитоз ниже 15х10⁹/л [19].

Более информативен уровень С-реактивного белка (СРБ) -- 79% детей с бактериемией имеют цифры выше 70 мг/л, тогда как при вирусных инфекциях только 9%, однако в 1-2-й день инфекции СРБ может еще оставаться низким. Посев крови для выявления бактериемии доступен лишь в стационаре, для получения его результатов требуется около суток, так что влияние этого метода на выбор лечебной тактики невелико. Напротив, с учетом высокой частоты инфекции мочевых путей посевы мочи крайне желательны, тем более что результаты клинического анализа мочи часто бывают отрицательными.

У детей без респираторных симптомов бактериальная пневмония диагностируется редко, однако при лейкоцитозе выше 15х10⁹/л, наличии одышки (>60 в 1 мин у детей 0-2 мес, >50 у детей 3-12 мес и >40 у детей старше 1 года) и лихорадки свыше 3 дней рентгенограмма грудной клетки часто выявляет пневмонию.

Фебрильные судороги -- наблюдаются у 2-4% детей, чаще всего между 12 и 18 мес, обычно при быстром подъеме температуры до 38° и выше, но могут возникать и при ее снижении. Их критериями являются:

· возраст до 6 лет;

· отсутствие заболевания ЦНС, острого метаболического расстройства, способных вызвать судороги;

· отсутствие в анамнезе афебрильных судорог.

Простые (доброкачественные) фебрильные судороги по длительности не превышают 15 мин (если они серийные -- то 30 мин), не имеют очаговости. Сложные судороги длятся более 15 мин (серийные -- более 30 мин -- фебрильный эпилептический статус), либо характеризуются очаговостью, или заканчиваются парезом.

Судороги развиваются чаще при вирусной, чем при бактериальной инфекции, наиболее распространенной причиной их развития является герпесвирус 6-го типа, на долю которого приходится 13-33% первых эпизодов. Риск развития фебрильных судорог после введения АКДС (в 1-й день) и вирусных вакцин (корь-краснуха-паротит -- на 8-15-й день) повышен, однако прогноз у детей с этими судорогами не отличался от такового для детей с фебрильными судорогами во время инфекции.

Склонность к фебрильным судорогам связывают с несколькими локусами (8q13-21, 19p, 2q23-24, 5q14-15), характер наследственности -- аутосомно-доминантный. Чаще всего наблюдаются простые -- генерализованные тонические и клонико-тонические судороги длительностью 2 -- 5 мин, но могут быть и атонические, и тонические приступы. Обычно вовлекаются лицевая и дыхательная мускулатура. Длительные судороги наблюдаются у 10% детей, фокальные -- менее чем у 5%; хотя сложные судороги могут следовать за простыми, но у большинства детей со сложными судорогами они появляются при первом эпизоде. Чаще всего судороги появляются в самом начале болезни при температуре 38-39°, однако повторные судороги могут развиться и при других значениях температуры.

У ребенка с фебрильными судорогами в первую очередь следует исключить менингит, люмбальная пункция показана при наличии соответствующих признаков. Исследование кальция показано у грудных детей с признаками рахита для исключения спазмофилии. Электроэнцефалография показана после первого эпизода только при длительных (>15 мин), повторных или фокальных судорогах, при которых иногда выявляются характерные для эпилепсии признаки.

Правила снижения температуры

Лихорадка сама по себе не является абсолютным показанием для снижения температуры, при большинстве инфекций максимальные значения температуры редко превышают 39,5°, что не таит в себе какой-либо угрозы для ребенка старше 2-3 мес. В тех случаях, когда снижение температуры необходимо, не обязательно добиваться нормальных ее показателей, обычно бывает достаточно понизить ее на 1-1,5°, что сопровождается улучшением самочувствия ребенка. Ребенку с высокой температурой следует давать достаточно жидкости, его необходимо раскрыть, обтереть водой комнатной температуры, что часто бывает достаточным для снижения температуры.

· У ранее здоровых детей в возрасте старше 3 мес: -- температура >39,0°, и/или -- мышечная ломота, головная боль, -- шок.

· У детей с фебрильными судорогами в анамнезе -- >38-38,5°.

· У детей с тяжелыми заболеваниями сердца, легких, ЦНС -- >38,5°.

· У детей первых 3 мес жизни -- >38°.

Жаропонижающие обязательны, наряду с другими мерами (растирание кожи, введение дезагрегантов в вену), при развитии злокачественной гипертермии, связанной с нарушением микроциркуляции.

Жаропонижающие не должны назначаться для регулярного «курсового» приема несколько раз в день вне зависимости от уровня температуры, поскольку это резко изменяет температурную кривую, что может затруднить диагностику бактериальной инфекции. Очередную дозу жаропонижающего следует дать лишь после того, как температура тела ребенка вновь подошла к прежнему уровню.