Безопасность и эффективность воспроизведенных лекарственных средств в социально-ориентированной системе лекарственного обеспечения Российской Федерации

Установлено, что значения основных фармакокинетических параметров препаратов Каптоприл и Капотен статистически достоверно не различаются. При этом наблюдался равнозначный разброс индивидуальных значений параметров для двух изученных препаратов. Индивидуальные значения относительной биодоступности препарата Каптоприл у всех добровольцев находились в интервале 85-116%, а среднее значение относительной биодоступности составляет 0,970,08. Индивидуальные значения отношений максимальных концентраций препаратов Каптоприл и Капотен варьировали от 79 до 118%, а среднее значение составило 0,970,11.

Эритромицин

Анализ проводили на жидкостном хроматографе "Shimadzu". Для детектирования использовали электрохимический амперометрический детектор с графитовым рабочим электродом TL-5. Потенциал электрохимического детектора составил +0,7V относительно контрольного электрода, так как в этом случае обеспечивалась стабильность и высокая чувствительность метода, и меньшее количество помех от веществ плазмы. Эритромицин разделяли на колонке Nucleosil С 18 250*4,6 мм, 5 мкм. Элюент состоял из смеси 0,1М КН₂РО₄ (рН 5,0) и ацетонитрила 70/30 по объему. Скорость элюирования равнялась 1 мл/мин при комнатной температуре. Объем вводимой в хроматограф пробы - 100 мкл. Изолирование эритромицина из плазмы крови проводили диэтиловым эфиром в среде карбоната натрия при интенсивном встряхивании. Предел обнаружения составлял 0,2 мкг/мл.

Гидрохлоротиазид

Условия ВЭЖХ-анализа. Анализ препарата проводили на жидкостном хроматографе "Shimadzu", для детектирования использовали электрохимический детектор. Потенциал электрохимического детектора составил +1,3V относительно контрольного электрода. Гидрохлортиазид разделяли на колонке Диасфер 500-П (Россия) длиной 150*4 мм, 5 мкм. В качестве подвижной фазы использовали смесь 0,02 М КН₂РО₄ (рН=3,3) с ацетонитрилом в соотношении 83/17. Скорость потока - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы - 50 мкл. Время удерживания гидрохлортиазида 7,5±0,2 мин.

Подготовка проб. К 1 мл плазмы добавляли 0,5 мл карбоната натрия и интенсивно встряхивали на Vortex, затем добавляли 5 мл этилацетата, пробы помещали на горизонтальный встряхиватель на 15 мин. После этого образцы центрифугировали при 4500 об/мин в течение 10 мин. Органический слой переносили в колбы и упаривали на роторном испарителе при 37^ОС. Сухой остаток растворяли в 100 мкл подвижной фазы.

Основой для количественного определения (метод абсолютной калибровки) гидрохлортиазида в плазме крови служили калибровочные зависимости, для построения которых были проанализированы образцы проб с различной концентрацией определяемого вещества. При регрессионном анализе выявлена линейная зависимость между концентрацией гидрохлортиазида в интервале 50-1000 нг/мл. Коэффициент корреляции составил r²=0,98.

Вышеописанная методика была применена для изучения фармакокинетики гидрохлортиазида. Исследования показали, что гидрохлортиазид сравнительно быстро всасывается из ЖКТ, достигая максимального значения через 3 часа. Прослеживая изменения фармакокинетических показателей Тmax и Сmax, которые являются одними из основных интегральных показателей скорости поступления в кровеносное русло, можно судить об интенсивности и быстроте наступления фармакологического эффекта. Гидрохлортиазид достаточно долго удерживается в организме (MRT=16,1 часа), а период полувыведения составил 11,3 часа.

Иммуноферментный анализ. Эналаприл

Для количественного определения эналаприлата, являющегося активным метаболитом эналаприла, использовали твердофазный непрямой вариант конкурентного иммуноферментного анализа (ИФА). Антитела, специфичные к эналаприлату, получали в ответ на иммунизацию кроликов конъюгатом лизиноприла с пероксидазой хрена.

ИФА проводили в полистироловых планшетах Dynatech. В качестве твердофазного антигена использовали лизиноприл, конъюгированный с желатиной. В лунки планшета вносили по 200 мкл раствора конъюгата в концентрации 0,15 мкг/мл в карбонат-бикарбонатном буфере рН 9,5 и инкубировали в течение ночи при 4°С. Затем лунки планшета трижды отмывали ФСБ, содержащим 0,05% твин 20. Растворы лизиноприла или эналаприлата с концентрациями 0,1-10 нг/мл готовили в ФСБ-т, содержащем 10% нормальной человеческой плазмы, и вносили по 100 мкл в лунки вместе со 100 мкл раствора антител в разведении 1/100. Образцы плазмы пациентов, принимавших эналаприл, разводили в 10 раз в ФСБ-т и вносили по 100 мкл вместе со 100 мкл раствора антител. Инкубацию проводили в течение часа при комнатной температуре. После отмывки лунки заполняли 200 мкл раствора конъюгата антивидовых антител с пероксидазой хрена. Спустя час планшеты отмывали и вносили субстратную смесь (0,4 мг/мл о-фенилендиамина в фосфат-цитратном буфере, рН 5.0, содержащем 0,005% Н₂0₂). Через 45 минут реакцию останавливали путем внесения 50 мкл 4М H2SO4 с 0,1М Na2S0₃. Показатели оптической плотности регистрировали на фотометре Dynatech MR 5000 при 492 нм.

Уровень связывания антител с твердой фазой в лунках, в которые не вносили лизиноприл и/или эналаприлат, считали 100%-ным. Для каждой концентрации каждого из препаратов вычисляли процент связывания антител и строили кривые зависимости этих показателей.

По полученным калибровочным кривым вычисляли концентрации, вызывающие 50% подавление связывания антител с твердой фазой (ИК50). Степень перекрестного взаимодействия, рассчитанная как отношение ИК50 для лизиноприла к соответствующей концентрации эналаприлата и выраженная в процентах, составила 90%.

Для характеристики анализа определялись такие показатели как сходимость (воспроизводимость внутри анализа). Сходимость определялась по результатам измерений (n=12-24), выполненных повторно в одном анализе. Воспроизводимость определения устанавливали по стандартному отклонению (s) с последующим вычислением коэффициента вариации (CV).

Детектирование по радиометке

Сравнительная фармакокинетика препаратов на основе золедроновой кислоты, меченной ^99мТс

Было проведено исследование сравнительной фармакокинетики препаратов золедроновой кислоты «Резорба», производства ЗАО «Фарм-Синтез» и препарата «Зомета», производства фирмы «Новартис», меченных ^99мТс.

Методики приготовления препаратов

Расчетное количество двухлористого олова растворяли в определенном объеме 1М НС1, затем аликвоту полученного раствора вводили при перемешивании в токе инертного газа в водный раствор золедроновой кислоты с последующим добавлением расчетных количеств маннита и натрия цитрата и корректировкой рН полученного раствора реагента разбавленными (~0,1 М) растворами NaOH и НС1.

В предварительной серии экспериментов работали с «жидким» реагентом, то есть непосредственно после приготовления к 1 мл реагента добавляли 4 мл раствора натрия пертехнетата, "^тТс, из генератора.

Количества ингредиентов соответствовали двум уровням:

- доза золедроновой кислоты, вводимая животному, рассчитана пропорционально предельной дозе при однократном введении - 4 мг/70 кг для человека (в препарате C_l = 4,6-10^-4 моль/л);

- молярная концентрация золедроновой кислоты в препарате сравнима по величине с молярной концентрацией других остеотропных радиофармпрепаратов (C_l ⁼ 2-10^-3 -10^" моль/л).

Для приготовления препаратов из лиофилизатов на основе золедроновой кислоты - «Резорба» и «Зомета», лиофилизат растворяли в 7 мл воды для инъекций и добавляли при перемешивании в токе инертного газа 70 мкл раствора двухлористого олова в 1М НС1, а затем 1 мл полученного раствора смешивали с 4 мл раствора натрия пертехнетата, ^99тТс, из генератора.

Определение радиохимической чистоты препаратов

Для определения РХЧ препаратов были выбраны две системы:

- тонкослойная хроматография (ТСХ) в системе ацетон - силикагель -ф определение содержания свободных пертехнетат-ионов (в отдельных случаях параллельно выполняли бумажную хроматографию в системе ацетонитрил/вода (4:1) - Ватман 1;

- бумажная хроматография в системе 0,9 % NaCl - Ватман 3 ММ -определение содержания гидролизованных форм восстановленного технеция (ГВТ).

Методика определения РХЧ препарата заключается в следующем:

Определение содержания свободных пертехнетат-ионов: На полоске хроматографической пластины с тонким слоем силикагеля (Art. 5553, Merck) размером 15x100 мм отмечают линию старта на расстоянии 15 мм от одного из краев, и линию фронта, находящуюся на расстоянии 80 мм от линии старта. На линию старта полоски наносят препарат в таком количестве (0,001-0,005 мл), чтобы можно было статистически достоверно зарегистрировать нa радиометрической установке, по крайней мере, 0,5% активности от нанесенной. После высушивания пятна на воздухе проводят хроматографирование восходящим методом до достижения растворителем отмеченной линии фронта (ориентировочно 20 мин). В качестве растворителя используют ацетон.

В указанном режиме хроматографирования Rf пертехнетат-ионов составляет 0,95 ±0,05.

Полученную хроматограмму вынимают из камеры, высушивают на воздухе, обклеивают с двух сторон лентой полиэтиленовой с липким слоем и измеряют скорость счёта от участка, содержащего пертехнетат-ионы, и от всей хроматограммы радиометрическим методом.

Определение содержания ГВТ: На полоске хроматографической бумаге Ватман 3 ММ размером 15x200 мм отмечают линию старта, на расстоянии 15 мм от одного из краев, и линию фронта, находящуюся на расстоянии 100 мм от линии старта. На линию старта полоски наносят препарат в таком количестве (0,001 - 0,005 мл), чтобы можно было статистически достоверно зарегистрировать на радиометрической установке, по крайней мере, 0,5 % активности от нанесенной. После высушивания пятна на воздухе проводят хроматографирование восходящим методом до достижения растворителем отмеченной линии фронта (ориентировочно 40 мин), используя в качестве растворителя 0,9 % раствор натрия хлорида. В указанном режиме хроматографирования R_f гидролизованного восстановленного технеция (ГВТ) составляет 0,0 ± 0,05. Полученную хроматограмму вынимают из камеры, высушивают на воздухе, обклеивают с двух сторон лентой полиэтиленовой с липким слоем и измеряют скорость счёта от участка, содержащего ГВТ, и от всей хроматограммы радиометрическим методом.

Определение РХЧ препарата проводят по формуле

РХЧ, % = 100 % - (содержание ГВТ, % + содержание Тс0₄^-, %)

Методика биологических экспериментов

Исследование фармакокинетики препаратов проводили на 300 интактных беспородных белых крысах и крысах с моделью костной патологии массой 170 - 240 г. Костная патология имитировалась переломом правого бедра. Манипуляции с животными проводились под эфирным наркозом. В течение последующих 14 дней формировалась костная мозоль, которая и служила моделью костной патологии.

Исследуемый препарат вводили в хвостовую вену в объеме 0,1 - 0,2 мл. Через 0,5,1,3, 5 и 24 часа после инъекции животных забивали декапитацией. Содержание радионуклида в органах и тканях определяли методом прямой радиометрии на автоматическом спектрометре NK-350 (Венгрия). Полученные результаты рассчитывали в процентах от введенного количества. В крови рассчитывали концентрацию в процентах от введенного количества на 1 г и всю массу, принимая объем циркулирующей крови за 7% от веса тела животного.

Кроме того, были рассчитаны коэффициенты дифференциального накопления (КДН), как частное от деления величин концентрации препарата в бедренной кости с переломом и в здоровой бедренной кости и соотношение скелет/кровь как частное от деления накопления препарата в скелете к содержанию его в крови. На каждую точку использовали параллельно 3-5 животных.

Ниже представлены сравнительные результаты распределения препаратов, приготовленных с использованием различных образцов золедроновой кислоты, в организме крыс в норме (эксп. №№ 8 - 10 - с моделью костной патологии) через 1 ч после внутривенного введения. Исследуемые препараты уже через 1 ч после инъекции накапливаются в скелете в количестве ~30 - 50% от введенной дозы по активности ^99мТс. При этом выведение с мочой составляет 35 - 60%, а соотношения скелет/кровь -от 6 до ~30.

Изменение концентрации золедроновой кислоты в изученных пределах (от 4,2-10^-4 до 2-10^-3 моль/л) при постоянном соотношении [L]/[Sn²⁺], а также присутствие в составе препарата маннита и цитрата, не оказывает значительного влияния на распределение препарата между скелетом и мочевым пузырем.

После внутривенного введения здоровым животным препараты быстро, в течение первых 30 минут, выводятся из кровяного русла и уже к 1 часу в норме 40 - 50% активности выводится через почки в мочевой пузырь, накопление в котором составляет до 60% через 3 часа, а через 24 часа после введения до 80 % активности выводится из организма.

Накопление в скелете в норме составляет 30-40%, достигая максимума к 1 часу после введения, после чего наблюдается выведение препарата из здоровой кости и в течение суток содержание препарата в скелете снижается до уровня ~15% от введенного количества.

У животных с моделью костной патологии препарат накапливается в здоровой кости и в скелете в целом в относительно меньших количествах. При этом наблюдается снижение его выведения из организма.

Коэффициент дифференциального накопления в поврежденной кости по отношению к здоровой достигает максимума к 5 часам после инъекции и незначительно снижается через 1 сутки.

Различий в фармакокинетике препаратов, приготовленных на основе золедроновой кислоты (ЗАО «Фарм-Синтез») и лиофилизата «Зомета» (Novartis) не выявлено, как у интактных животных, так и у животных при моделированной костной патологии.

Лиофилизаты для приготовления препаратов золедроновой кислоты производства ЗАО «Фарм-Синтез» и «Зомета» (Novartis) являются аналогами по характеру биологического поведения в организме лабораторных животных.

ВЫВОДЫ

1. На основании анализа более 700 актов федерального и регионального уровней, затрагивающих вопросы в сфере обращения лекарственных средств, внесены изменения и дополнения в Федеральный закон «О лекарственных средствах» в части государственного регулирования цен на лекарственные средства и определения понятия «фальсифицированное лекарственное средство». Разработана нормативно правовая база, позволяющая перейти от контроля готового продукта к обеспечению качества лекарственных средств на всех стадиях технологического процесса.

2. Введение фармакопейной статьи предприятия (ФСП), содержащей перечень показателей и методов контроля качества лекарственных средств, позволило отечественным производителям и зарубежным фирмам выпускать лекарственные средства по собственной нормативной документации, включая производство отечественных субстанций.

3. В целях совершенствования процедуры экспертизы материалов по лекарственным средствам, представляемых на регистрацию, оценки данных доклинических и клинических исследований реорганизованы существовавшие до 1990 г. инспекция по качеству лекарственных средств, ГНИИСКЛС. Созданы федеральное государственное учреждение Научный центр экспертизы средств медицинского применения и региональный научный совет по экспертизе лекарственных средств при ГУ Российской Академии Медицинских Наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН.

4. На основании выполненного исследования разработана нормативно-правовая база, регламентирующая государственную регистрацию лекарственных средств в условиях рыночных отношений, которая позволила реорганизовать существовавшие маломощные структуры научных организаций и внедрить схему государственной регистрации лекарственных средств, отвечающую международным стандартам.

5. Разработка и внедрение правил клинической практики (GСP), увеличение клинических баз, имеющих право проводить клинические исследования новых лекарственных средств позволили расширить географию городов, где проводятся клинические испытания лекарственных средств, количество Российских пациентов, участвующих в международных клинических исследованиях.

6. Показано, что развитие Российского фармацевтического рынка характеризуется такими тенденциями как бурное развитие сети аптечных учреждений розничного звена и аптечных сетей, сокращение числа оптовых посредников; увеличение доли парафармацевтической продукции; широкая компьютеризация и активное внедрение передовых информационных технологий; обострение конкуренции.

7. Показано, что основными видами влияния государства на фармацевтический рынок в условиях рыночной экономики являются: лицензирование, установление стандартов качества лекарственных средств, регулирование цен на лекарственные средства, установление правил и порядка регистрации лекарственных средств, выделение финансовых ресурсов для обеспечения населения ЛС в соответствии с законодательством о государственной социальной помощи.

8. Показано, что исследования биоэквивалентности являются основным методом подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств, составляющих основную долю лекарственного рынка. Совершенствование процедуры исследований по биоэквивалентности является важным этапом на пути повышения контроля качества лекарственных средств.

9. Показано, что современная методическая сторона изучения биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов в Российской Федерации приведена в соответствии с международными требованиями.

10. На примере идентификации и количественного определения ряда лекарственных препаратов (доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиазида, каптоприла, эритромицина, эналаприла) показаны возможности современной системы хроматографического разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющие с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рейхарт Д.В., Шиленко Ю.В. Сертификация как механизм управления качеством фармацевтических препаратов. // Фарматека-1995.-№1.-С.10-14.

2. Рейхарт Д.В. Перспективы фьючерской торговли лекарственными средствами. // Фарматека-1995.-№2.-С.17.

3. Рейхарт Д.В., Шиленко Ю.В. Формирование цен на лекарства. // Фарматека-1995.-№3.-С.12-16.

4. Рейхарт Д.В., Шиленко Ю.В., Сухинина В.А. Фармацевтический рынок: его особенности, проблемы и перспективы. // М. Славянский диалог-1995.-297 с.

5. Рейхарт Д.В., Шиленко Ю.В., Голухов Г.Н. Маркетинговое исследование рынка платных медицинских услуг. // Экономика здравоохранения-1996.-№4.-С.42-44.

6. Рейхарт Д.В., Шиленко Ю.В., Голухов Г.Н. Интеграционный подход к развитию медико-производственного комплекса в Российской Федерации. // Бюллетень НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранением им. Н.А.Семашко.-1997.-№3.-С.156-164.

7. Рейхарт Д.В., Шиленко Ю.В., Голухов Г.Н. Сущность и основные особенности маркетинга на рынке услуг и товаров медико-производственного комплекса. // Журн. проблем социальной гигиены и истории медицины.-1998.-№2.-С.45-49.

8. Маркетинг на рынке услуг и товаров медико-производственного комплекса. /Рейхарт Д.В., Голухов Г.Н., Шиленко Ю.В., Корышев В.И. // Экономика здравоохранения.-1998.-№7.-С.11-20.

9. Рейхарт Д.В., Голухов Г.Н., Шиленко Ю.В. Финансово-экономическая безопасность организаций медико-производственного комплекса. // Экономика здравоохранения.-1999.-№4.-С.19-20.

10. Рейхарт Д.В., Голухов Г.Н., Шиленко Ю.В. Маркетинговые ориентиры импортеров лекарственных средств. // Бюлл. НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранением им. Н.А.Семашко.-1999.-№4.-С.80-89.

11. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. /Рейхарт Д.В., Ляпунов Н.А., Загорий В.А., и др. // Киев. Морион.-1999.-896 с.

12. Метаболизм лекарственных препаратов. /Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Раменская Г.В. и др.// М.-Палея.-2000.-131 с.

13. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. /Рейхарт Д.В., Фисенко В.П., Хабриев Р.У. и др.// М.-2000.-389 с.

14. Методические рекомендации по проведению экспертизы эффективности и безопасности новых гомеопатических лекарственных средств. /Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Фисенко В.П., и др. // М.-2001.-22 с.

15. Рейхарт Д.В. Актуальные вопросы проведения клинических исследований лекарственных средств в России. // Клинич. Исследования лекарств. средств в России.-2001.-№2.-С.2-4.

16. Рейхарт Д.В., Амосова Е.Н., Крылова С.Г. Противоязвенная активность серпухи венценосной, экстрактов из шлемника байкальского и облепихи крушиновидной. // Сб. Актуальные проблемы экспериментальной и клинич. фармакологии.-Изд. Томского университета.-2001.-С.7-11.

17. Перспективы создания новых противоязвенных препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока. /Рейхарт Д.В., Крылова С.Г., Разина Т.Г., Амосова Е.Н. // Сб. Актуальные проблемы экспериментальной и клинич. фармакологии.-Изд. Томского университета.-2001.-С.82-86.

18. Рейхарт Д.В., Шилова Н.В., Самура Б.А. Семейство березовых. Перспективы использования в онкологии. // Сб. Актуальные проблемы экспериментальной и клинич. фармакологии.-Изд. Томского университета.-2001.-С.180-182.

19. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. /Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Раменская Г.В., и др. // М.-2001.-24 с.

20. Экспериментальное изучение противоязвенной активности экстракта корня цикория. // Рейхарт Д.В., Зуева Е.П., Крылова С.Г., и др.// Бюлл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№3.-С.27-30.

21. Рейхарт Д.В. Фальсификация лекарственных средств: проблемы и направления противодействия. // Материалы междунар. конф. «Мошенничество и контрафактная деятельность в России: предотвращение и борьба».-М.-2001.-С.106-112.

22. Препараты шлемника байкальского в экспериментальной терапии язвенной болезни. /Рейхарт Д.В., Зуева Е.П., Крылова С.Г., и др. //Бюлл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№3.-С.31-33.

23. Рейхарт Д.В., Багирова В.Л., Ковалева Е.Л. Проблемы экспертизы и утверждения фармакопейных статей предприятий на лекарственные средства. // Хим.-Фарм. Журн.-2002.-№1.-С.42-43.

24. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств. /Рейхарт Д.В., Барам Г.И., Гольдберг Е.Д., и др. // Фарматека.-2002.-№11.-С.71-74.

25. Экстракт из корней цикория как средство симптоматической терапии язвенной болезни желудка. /Рейхарт Д.В., Крылова С.Г., Зуева Е.П., и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.-2002.-прилож.4.-С.92-94.

26. Рейхарт Д.В. Государтсвенное регулирование клинических исследований лекарственных средств в Российской Федерации: современные тенденции и перспективы. // Клинич. исследования лекарств. средств в России.-2003.-№1.-С.8-11.

27. Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. /Рейхарт Д.В., Зуева Е.П., Крылова С.Г., и др.// Томск. Изд-во Томского университета.-2003.- 212 с.

28. Клинические исследования рекомбинантной бивакцины против оспы и гепатита В у добровольцев в условиях отдаленной ревакцинации. /Рейхарт Д.В., Сергеев А.А., Сергеев А.Н., и др. // Фарматека.-2003.-№7.-с.24-28.

29. Методическое пособие для врачей «Клиническая фармакология препарата Карведилол». /Рейхарт Д.В., Журавлева М.В., Раменская Г.В., и др. // М.-2003.- 28 с.

30. Рейхарт Д.В., Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. Учебное пособие «Управление качеством лекарственных средств». // М.-2003.- 108 с.

31. Рейхарт Д.В., Пашинский В.Г. Особенности создания фитопрепаратов. // Российские аптеки.-2003.-№2.-С.48-49.

32. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. /Рейхарт Д.В., Пальцев М.А., Кукес В.Г., Раменская Г.В. и др.// М.:АстраФармСервис-2004.- 224 с.

33. Рейхарт Д.В., Белоножко В.А., Раменская Г.В. Сравнительное фармакокинетическое изучение атенолола после введения в различных дозах. // Тез. докл. Науч.-практич. Конф. «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 30 лет (1974-2004).-2004.-С.25-27.

34. Методические указания по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. /Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Фисенко В.П., Раменская Г.В., и др. // М.-2004.-43 с.

35. Изучение относительной биодоступности Карведилола. /Рейхарт Д.В., Нечаева Е.Б., Белоножко В.А., Файнштейн С.А. // Тез. докл. IV Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». М.-2004.-С.24-25.

36. Рейхарт Д.В., Сакаев М.Р., Гайдеров А.А. Государственное регулирование клинических исследований лекарственных средств в Российской Федерации. // Тез. докл. IV Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». М.-2004.-С.190-191.

37. Методические рекомендации» Применение MEGX-теста для оценки активности изофермента цитохрома Р-450 3А4. /Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Раменская Г.В., и др. // М.-2004.- 22 с.

38. Государственный реестр лекарственных средств. /Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Фисенко В.П., и др.// М.-2004.-т.1.- 1404 с.

39. Reihart D., Platonov P. Clinical trial approval in Russia. // The Regulatory Affairs Journal-Pharma.-2004.-Vol.15.-№12.-Р.871-872.

40. Рейхарт Д.В., Сакаев М.Р., Гайдеров А.А. Вопросы правового регулирования правоприменительной практики в сфере проведения клинических исследований лекарственных средств.// Клинич. исследования лекарств. средств в России.-2005.-№1-2.-С.5-8.

41. Справочник лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи. /Рейхарт Д.В., Хабриев Р.У., Чучалин А.Г., и др.// М.:ГЭОТАР-Медиа.-2005.- 592 с.

42. Сборник информационно-методических материалов «Организация дополнительного лекарственного обеспечения граждан Российской Федерации». /Рейхарт Д.В., Ягудина Р.И., Юргель Н.В., и др. // М.:ГОУ ВУНМЦ.-2005.- 136 с.

43. Учебный план и программа цикла тематического усовершенствования «Организация дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан». /Рейхарт Д.В., Герасимов В.Б., Ягудина Р.И., и др.// М.:-2005.- 14 с.

44. Количественное определение пропранолола в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. /Рейхарт Д.В., Белоножко В.А., Раменская Г.В., и др. // Тез. докл. XII Российского конгресса «Человек и лекарство».-2005.- 64 с.

45. Методические рекомендации «Организация контрольных мероприятий и оценка эффективности реализации дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан». /Рейхарт Д.В., Юргель Н.В., Сакаев М.Р., и др. // М.:-2005.- 16 с.

46. Рейхарт Д.В., Белоусов Ю.Б., Гольдберг Е.Д., Зиганшина Л.Е. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных.// М.:ГЭОТАР-Медиа.-2005.- 928 с.

47. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств. /Рейхарт Д.В., Барам Г.И., Гольдберг Е.Д. и др., Фарматека, 2005, № 2 (98), с.77-78.

48. Система дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан. /Институт главных терапевтов Российской Федерации Выпуск 1 ред. Чучалин А.Г. Электронная версия. 2006 г.

49. Руководство по Экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. /Рейхарт Д.В., Фисенко В.П., Хабриев Р.У., и др. // М.2005.- 398 с.

50. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. /Под ред. Д.В.Рейхарта - М.:Литтерра, 2007.-256 с. (Серия руководств "Осложнения фармакотерапии". Том I).

51. Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств.- М.: 2008 г.-32 с.

52. Высокочувствительные аналитические методы в оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов (обзор)./ Д.В.Рейхарт, В.В.Чистяков Химико-фармацевтический журнал, 2009, том.43, №12, с.60-67.

53. Рейхарт Д.В. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов в России. // Фармация, 2010, №3, с.5-8.